浆液性卵巢癌预后相关因素分析

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分类号：R737.31单位代码：10159密级：公开学号：201521028硕士学位论文（临床医学硕士专业学位）中文题目：浆液性卵巢癌预后相关因素分析英文题目：Correlationanalysisofprognosisofserousovariancancer.论文作者：滕晓凤指导教师：周欣教授学科专业：妇产科学完成时间：2018年2月 中国医科大学硕士学位论文浆液性卵巢癌预后相关因素分析Correlationanalysisofprognosisofserousovariancancer.论文作者滕晓凤指导教师周欣教授申请学位医学硕士培养单位第二临床学院一级学科临床医学二级学科妇产科学研究方向卵巢恶性肿瘤论文起止时间2017年2月—2018年2月论文完成时间2018年2月中国医科大学（辽宁）2018年2月 中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日 中国医科大学硕士学位论文摘要研究目的：通过回归性分析179例浆液性卵巢癌患者的临床病历资料以及随访资料，探讨影响卵巢癌浆液性预后的相关因素，力争为其进一步的合理治疗提供依据。研究方法：收集2010年1月1日至2012年12月31日就诊并初治于中国医科大学附属盛京医院的病理明确诊断为浆液性卵巢癌患者179例，查询并整理这些患者的相关临床资料，采用回顾性分析法，对患者的发病年龄、术前CA125水平、腹水量、腹腔转移灶及残余病灶大小、淋巴结清扫及转移情况、组织分化程度及FIGO分期与浆液性卵巢癌患者预后的关系进行研究。采用SPSS21.0统计软件进行数据分析，2检验分析计数资料。生存率的计算及生存曲线的描绘应用Kaplan-Meier法，单因素及各相关因素之间患者生存率差异分析应用Log-rank检验进行，多因素分析应用Cox回归模型进行，以P<0.05为有统计学意义。结果：1.截止2018年1月1日，179例浆液性卵巢癌患者中失访15例，失访率为8.4%。随访的患者中共死亡77例，2年生存率75%，3年生存率65%，5年生存率52%。2.浆液性卵巢癌患者的发病年龄对预后无影响。3.术前CA125水平对浆液性卵巢癌的预后有影响，而且不同的手术-病理分期中CA125的表达是有差异的，晚期患者CA125的表达水平要比早期患者高。4.腹水量是浆液性卵巢癌患者预后的影响因素，但不是独立预后因素。5.腹腔转移灶大小是浆液性卵巢癌患者预后的影响因素，但不是独立预后因素。6.残余病灶大小是浆液性卵巢癌患者预后的影响因素，但不是独立预后因素。7.手术-病理分期是影响浆液性卵巢癌患者预后的因素，并且是独立预后因素。晚期患者的2年、5年生存率较早期患者低，提示浆液性卵巢癌患者手术-病理分期越晚预后越差。8.患者的组织学分级对预后无影响。9.淋巴结清扫对浆液性卵巢癌患者的预后有影响，但并不是影响预后的独立因素，且对晚期患者的总生存时间并无影响。淋巴结转移对患者总生存时间无影响。10多因素分析发现FIGO分期是影响浆液性卵巢癌总生存期的独立危险因素。结论：1.本研究单因素分析显示术前CA125水平、腹水量、盆腹腔转移灶直径大小、残余病灶大小、淋巴结清扫情况及手术-病理分期与患者的总生存期有关（P<0.05）。I 2.本研究显示多因素分析显示FIGO分期是影响浆液性卵巢癌患者总生存期的独立危险因素。关键词：浆液性卵巢癌；总生存期；预后；危险因素II 中国医科大学硕士学位论文AbstractObjective：Basedon179casesofserousovariancancerclinicalmedicalrecordsandfollow-updatawereretrospectivelyanalyzed,discussesfactorsaffectingtheprognosisofserousovariancancer,strivetoprovidethebasisforthefurtherreasonabletreatment.Methods:Theclinicaldataof179patientswithserousovariancancerwhoweretreatedattheshengjinghospitalaffiliatedtoChinamedicaluniversityonDecember31,2010werecollectedfromsolstice,retrospectiveanalysiswasperformed,tostudytherelationshipbetweentheonsetage,preoperativeCA125levelsinpatients,ascites,abdominalmetastasesandresiduallesionsize,lymphnodecleaningandtransfer,extentoftissuedifferentiationandFIGOstagingwiththeprognosisofpatientswithserousovariancancer.SPSS21.0statisticalsoftwarewasusedfordataanalysis.Enumerationdatawerecomparedwithχ2test.Kaplan-meiermethodisappliedtothecalculationofsurvivalrateandthedescriptionofsurvivalcurve.Thedifferenceofsurvivalratebetweensinglefactorandrelatedfactorswasanalyzedbylog-ranktest,andCoxregressionmodelwasappliedtomultivariateanalysis.StatisticalsignificancewasconsideredforP<0.05.Results:1.AsofJanuary1,2018,15casesofpatientswithserousovariancancerwerelost,andthelossratewas8.4%.Amongthepatientswhowerefollowed,77patientsdied,witha2-yearsurvivalrateof75%anda5-yearsurvivalrateof52%.2.Theageofonsethasnoeffectontheprognosisofserousovariancancerpatients.3.PreoperativeCA125levelsaffecttheprognosisofserousovariancancer,anditsexpressionindifferentsurgical-pathologicstagingisdifference,theexpressionlevelofCA125inpatientswithlateishigherthaninpatientswithearly.4.Abdominalwatervolumeisaprognosticfactorinpatientswithserousovariancancer,butitisnotanindependentprognosticfactor.III 5.Thesizeofperitonealmetastasisisaprognosticfactorinpatientswithserousovariancancer,butitisnotanindependentprognosticfactor.6.Residuallesionsizeisaprognosticfactorinpatientswithserousovariancancer,butitisnotanindependentprognosticfactor.7.Surgical-pathologicalstagingisaprognosticfactorforpatientswithserousovariancancerandisanindependentprognosticfactor.Thesurvivalrateofpatientswithadvancedstage2,3and5yearswaslowerthanthoseintheearlystage,suggestingthattheprognosisofpatientswithserousovariancancerwasworse.8.Thehistologicalgradeofpatientshadnoeffectonprognosis.9.Lymphnodedissectionhasaneffectontheprognosisofpatientswithserousovariancancer,butitisnotanindependentfactoraffectingtheprognosisandhasnoeffectonthetotalsurvivaltimeofpatientswithadvancedstage.Lymphnodemetastasishadnoeffectonthetotalsurvivaltimeofpatients.Conclusion:1.SinglefactoranalysisofthisresearchshowspreoperativeCA125level,abdomenhowmuchwater,basinceliacthelymphnodemetastasesresiduallesionsize,size,andsurgical-pathologicstagingassociatedwithpatients'overallsurvival(P<0.05).2.MultivariateanalysisshowedthatFIGOstagingwasanindependentriskfactoraffectingthetotalsurvivalofserousovariancancer.KeyWords:Totallifetime,Serousovariancancer,theprognosis,RiskfactorIV 中国医科大学硕士学位论文英文缩略词英文缩写英文全称中文全称SOCSerousovarian浆液性卵巢癌cancerRDResidualdisease残余病灶theInternationalFIG国际妇产科联合会FederationofOGynecologyandObstetricsPDSPrimaryDebulkingSurgery初始减瘤术NACNeoadjuvantChemotherapy新辅助化疗OSOveralSurvival总生存期FDAFoodandDrugAdministration食品药品监督管理局WHOWordHealthOrganization世界卫生组织PARPPolyADP-ribosePolymerase聚腺苷二磷酸核糖聚合酶III 中国医科大学硕士学位论文目录摘要IAbstractII英文缩略词III浆液性卵巢癌预后相关因素分析1一、前言1二、资料与方法2-52.1一般资料22.2相关标准2-32.3临床资料32.4病理资料42.5研究方法42.6随访方法与评价标准42.7统计学方法4-5三、结果6-83.1总体生存情况63.2影响浆液性卵巢癌预后的单因素分析6-83.3影响浆液性卵巢癌预后的多因素分析8附图9-15附表15-16四、讨论17-19五、结论20本研究创新性的自我评价21IV 中国医科大学硕士学位论文参考文献22-24综述25-28参考文献28-31攻读学位期间取得的研究成果32致谢33个人简历34V 浆液性卵巢癌预后的相关因素分析1前言[1]卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，但因为卵巢位于盆腔的深部，早期病变不容易被发现，一旦出现症状大多属于晚期。卵巢恶性肿瘤中上皮性卵巢癌最为常见，占卵巢原发恶性肿瘤的85%-90%，卵巢癌如果早期治疗，其[3]5年生存率可达92%，然而晚期的卵巢癌5年生存率不足50%，统计资料显示70-[4]80%的卵巢癌患者就诊时已属晚期，且晚期病例也缺乏有效的治疗方法，治疗后[5]70%的患者有复发可能，难以治愈，且其致死率仍居妇科恶性肿瘤首位，因此卵巢上皮性癌已经成为严重威胁女性健康和生命的罪魁祸首。卵巢浆液性癌是卵巢上皮性癌中最常见且恶性程度极高的组织学类型，约占[6]75%，因此，浆液性卵巢癌的针对性研究可增加对该病的认识，对指导临床诊治具有重要的意义，有利于临床医生更加规范化治疗浆液性卵巢癌，进一步提高浆液性卵巢患者的生存率。本文通过对179例浆液性卵巢癌患者的临床病历资料与随访资料的回顾性分析，探讨影响浆液性卵巢癌预后的相关因素，以期对临床治疗卵巢浆液性癌及指导其预后起到一定的指导作用。1 2资料与方法2.1一般资料选取2010年01月01日至2012月12月31日初治于中国医科大学附属盛京医院的浆液性卵巢癌患者179例。2.2相关标准2.2.1选取标准：全部病例都在中国医科大学附属盛京医院妇科病房行首次手术治疗；术后病理均证实为浆液性卵巢癌；临床资料、病理资料、随访资料均完整。2.2.2排除标准：术前接受过放疗或新辅助化疗者；转移的癌、非原发性的卵巢癌、混合性的卵巢癌及其他肿瘤病史。2.2.3分期标准：根据FIGO手术病理分期标准，本研究中将I-II期定义为早期；将III-IV期定义为晚期。2.2.4组织学分级标准：WHO根据卵巢癌组织的结构及细胞分化程度分为3级：G1为高分化，G2为中分化，G3为低分化，本研究中将高分化、高-中分化及中分化合并（G1/G2），将中-低分化与低分化合并（G3）。2.2.5理想的肿瘤细胞减灭术：理想的肿瘤细胞减灭术：定义为术后无肉眼残存病灶或者残存病灶≤1cm。2.2.6腹水定量标准：本研究中以腹水量200ml及3000ml为界，将腹水量≤200ml定义为低容量组、将腹水量在200-3000ml定义为中容量组，将腹水量≥3000ml定义为高容量组。2 2.2.7转移灶大小定义：3 本研究中将转移灶直径大小用D表示，以2cm及5cm为界，将D≤2cm定义为小转移灶组，用字母S表示，将2＜D≤5cm定义为中转移灶组，用字母M表示，将D>5cm定义为大转移灶组，用字母L表示。2.2.8总生存时间：总生存时间（OveralSurvival,OS）:从初次治疗日期到死亡或随访截止日期的时间间隔（以月为单位计算）。随访截止日期为2018年1月1日。2.3临床资料2.3.1年龄分布：本研究179例浆液性卵巢癌患者年龄分布为28-86岁，中位发病年龄为54岁。2.3.2术前血清CA125水平：本研究179例卵巢浆液性癌患者中，有16例患者的CA125资料缺失。术前CA125≤500U/ml者60例（33.5%）；5005cm）44例。2.3.5残余病灶情况：本研究中手术达到理想的肿瘤细胞减灭术的患者有105例（58.7%）；RD>1cm者51例（29.5%）；另外23例（12.8%）患者术后残余病灶未明确。2.3.6生存情况：随访截止到2018年1月1日，本研究中179例卵巢浆液性癌患者存活者共87例（48.6%），死亡者共77例（43.0%），失访者15例（8.4%）。4 2.4病理资料2.4.1手术病理分期：根据FIGO手术病理分期标准，本研究179例SOC患者中早期（I-II期）患者47例（26.3%）；晚期（III-IV期）患者132例（73.7%）。2.4.2组织学分级：本研究179例浆液性卵巢癌中明确组织学分化的患者共有167例，其中G1/G2：85例（47.5%）；G3:82例（45.8%）；2.4.3淋巴结清扫及转移情况：淋巴结清扫及转移情况：本研究179例浆液性卵巢癌患者中有136例（76.0%）行淋巴结清扫，其中淋巴结有转移的患者有44例（32.4%）。2.5研究方法通过中国医科大学附属盛京医院计算机系统查询、门诊及病案室查阅等方法复习病历资料，收集患者的临床病理资料及随访资料，采用回顾性分析的方法对179例浆液性卵巢癌患者的发病年龄、术前CA125水平、腹水量、腹腔转移灶大小、残余病灶大小、淋巴结清扫及转移情况、组织分化程度与FIGO分期等多因素对浆液性卵巢癌预后的影响进行研究。2.6随访方法与评价指标采用电话、门诊及住院复查等方式详细了解患者的生存状况、死亡时间及死亡原因等，以获得完整的随访数据，进而记录及评判预后情况。随访截止日期2018年1月1日，以月为记录单位，随访时间为3-96个月，中位随访时间为61个月。179例浆液性卵巢癌患者中实际随访者共有164例，失访15例，随访率可达91.6%。评价生存时间的指标为总生存期（Overallsurvival，OS），也就是从手术日期开始到死亡日期或者最后一次随访的时间。定义患者因为浆液性卵巢癌死亡为结局变量，到随访截止日期仍存活、失访或者死于其他疾病为删失。本研究179例浆液性卵巢癌患者中共死亡77例，删失者102例。2.7统计学方法5 采用SPSS21.0统计软件进行数据分析，2检验分析计数资料。生存率的计算及生存曲线的描绘应用Kaplan-Meier法，单因素及各相关因素之间患者生存率差异分析应用Log-rank检验进行，多因素分析应用Cox回归模型进行，以P<0.05为有统计学意义。6 3结果3.1总体生存情况：本研究179例浆液性卵巢癌患者从术后随访截止到2018年1月1日，实际随访164例，失访15例，随访率91.6%。随访的164例患者中共死亡77例（43.0%），2年生存率75%，5年生存率52%。（Fig.1）。3.2影响浆液性卵巢癌预后的单因素分析：3.2.1发病年龄对浆液性卵巢癌预后的影响：179例浆液性卵巢癌患者，发病年龄28-86岁，本研究按中位发病年龄将其分为两组，其中年龄<54岁组患者共89例，共死亡患者38例（42.7%），中位生存时间为61个月，2年生存率为：75%，5年生存率为54%。年龄≥54岁组患者共90例，共死亡39例（43.3%），中位生存时间为61个月，2年生存率为：75%，5年生存率为51%。两组患者的生存率比较差异无统计学意义（P=0.633>0.05）。见Table1,Fig.2。3.2.2术前CA125水平对浆液性卵巢癌预后的影响：术前血清CA125≤500U/ml组共死亡19例，2年生存率为：79%，5年生存率为66%。术前CA125在500-1000U/ml之间组共死亡16例，2年生存率为：88%，5年生存率为50%。术前CA125≥1000U/ml组共死亡35例，2年生存率为：64%，5年生存率为41%。三组生存曲线比较有统计学意义（P=0.029<0.05）。见Table1,Fig.3。3.2.3腹水情况对浆液性卵巢癌预后的影响：腹水有无对预后的影响：本研究179例浆液性卵巢癌患者中无腹水者共死亡13例，2年生存率为80%，5年生存率为62%；有腹水者中共死亡61例，2年生存率为：72%，5年生存率为50%。两组比较差异无统计学意义（P=0.228>0.05）。见Table1,Fig.4。腹水量多少对预后的影响：本研究179例浆液性卵巢癌患者中低容量组死亡21例，2年生存率为：86%，5年生存率为66%；中容量组死亡35例，2年生存7 率为：65%，5年生存率为46%；高容量组死亡18例，2年生存率为：70%，5年8 生存率为38%。三组两两比较差异均有统计学意义（P=0.036）。见Table1,Fig.5。腹腔冲洗液或腹水中有无瘤细胞对预后的影响：本研究179例浆液性卵巢癌患者中腹腔冲洗液或腹水中找到瘤细胞者41例，共死亡23例，2年生存率为：76%，5年生存率为36%；腹水或腹腔冲洗液未找到瘤细胞者61例，共死亡19例，2年生存率为：82%，5年生存率为66%；两组比较差异有统计学意义（P=0.008）。Table1,Fig.6。3.2.4腹腔转移灶直径对SOC预后的影响：本研究179例浆液性卵巢癌患者中S者（D≤2cm）75例，共死亡21例，2年生存率为：85%，5年生存率为70%；M者（25cm）44例，共死亡26例，2年生存率为：58%，5年生存率为34%。三组生存曲线相比差异均有统计学意义（P=0.001）。见Table1,Fig.7。3.2.5残余病灶大小对SOC预后的影响：本研究179例浆液性卵巢癌患者中RD≤1cm者中共死亡37例，2年生存率为81%，5年生存率为60%；RD>1cm者中共死亡27例，2年生存率为68%，5年生存率为42%。两组生存曲线比较差异有统计学意义（P=0.024）。见Table1,Fig.8。3.2.6FIGO分期对浆液性卵巢癌预后的影响：早期（I-II）中共死亡9例，2年生存率为：96%，5年生存率为80%。晚期（III-IV）中共死亡68例，2年生存率为：69%，5年生存率为42%。两组生存曲线比较差异有统计学意义（P<0.001）。见Table1,Fig.9。3.2.7组织学分级对SOC预后的影响：本研究179例浆液性卵巢癌患者中G1/G2组共死亡39例，2年生存率为：75%，5年生存率为51%；G3组共死亡33例，2年生存率为：73%，5年生存率为53%。两组生存曲线比较无统计学意义（P>0.05）。见Table1,Fig.10。3.2.8淋巴结清扫及转移情况对SOC预后的影响：9 179例浆液性卵巢癌患者中清扫淋巴结者136例（76.0%），未清扫者43例10 （24.0%）。淋巴结未清扫组共死亡25例，2年生存率为72%，5年生存率为36%；淋巴结清扫组共死亡52例，2年生存率为79%，5年生存率为57%。两组生存曲线比较差异有统计学意义（P=0.004）。见Table1,Fig.11。本研究中晚期（III-IV期）患者132例，其中行淋巴结清扫者84例（失访10例），共死亡45例，2年生存率为73%，5年生存率为45%；未行清扫淋巴结者35例（失访2例），共死亡23例，2年生存率为60%，5年生存率为34%。两组生存曲线比较差异无统计学意义（P>0.05）。见Fig.12。本研究179例浆液性卵巢癌患者中有136例进行了淋巴结清扫，术后病理证实有淋巴结转移者44例（32.4%），无淋巴结转移者92例（67.6%）。有淋巴结转移组共死亡20例，2年生存率为：78%，5年生存率50%。无淋巴结转移组共死亡32例，2年生存率为：80%，5年生存率为61%。两组生存曲线比较差异无统计学意义（P=0.297>0.05）。见Table1,Fig.13。3.3影响浆液性卵巢癌预后的多因素分析：将本研究中影响浆液性卵巢癌预后的单因素分析中有统计学意义（P<0.05）的各个因素进行Cox比例风险回顾分析。结果表明FIGO手术病理分期是影响浆液性卵巢癌预后的独立危险因素。见Table2。11 附图：Fig.1179例浆液性卵巢癌患者的总生存期Fig.2发病年龄对患者总生存期的影响12 Fig.3术前CA125水平对患者总生存期的影响Fig.4腹水有无患者的总生存时间比较10 Fig.5不同腹水量患者的总生存时间比较Fig.6有无腹水量瘤细胞患者的总生存时间比较11 Fig.7腹腔转移灶不同大小总生存期的比较Fig.8残余病灶大小不同总生存期比较12 Fig.9不同手术病理分期总生存时间比较Fig.10不同组织学分级总生存时间比较13 Fig.11淋巴结是否清扫的总生存时间比较Fig.12晚期浆液性卵巢癌淋巴结是否清扫的总生存时间比较14 Fig.12淋巴结有无转移总生存期的比较附表：Table1影响浆液性卵巢癌总生存时间的单因素分析临床病理资料例数2年O%）5年O%）P值（S（S发病年龄0.633＜54岁897554≥54岁90术前CA125水平0.029≤500607966500-1000348850≥1000696441腹水量（ml）0.228有1387250无35862腹水量（ml）00.017低容量656686中容量71654615 高容量377038腹水瘤细胞0.008有417636无61826616 腹腔转移灶d0.001（cm）≤27585702544534残余病灶大小80.024（cm）≤11065810>151642手术病理分期80.001早期478906晚期1326942组织学分级0.866G1/G2857551G382735淋巴结切除30.004是1367957否43723淋巴结转移60.297有447850无928061Table2方程中的变量BSEWalddfSig.Exp(B)95.0CI用于Exp(B)下部上部期别晚期1早期21.193.4656.5821.0103.2981.3258.20617 4讨论4.1患者发病年龄对浆液性卵巢癌预后的影响：据流行病学统计，卵巢恶性肿瘤的高发年龄为50-60岁，而且随着年龄的[9]增长，卵巢癌的发病率呈逐渐递升状态，但发病年龄究竟是否会对浆液性卵巢癌的总生存期产生影响仍存在较大争议。本研究179例浆液性卵巢癌患者的中位发病年龄为54岁，小于54者89例，大于54岁者90例，统计分析结果显示：FIGO分期及组织学分级在这两个年龄组比较无明显差异（P>0.5）。另外，本研究中单因素及多因素分析结果显示：发病年龄对浆液性卵巢癌总生存期并无影响。4.2术前CA125水平对浆液性卵巢癌预后的影响：[10]血清CA125是目前临床上近20年妇科领域应用最广泛的肿瘤标志物，已成为卵巢癌早期诊断的常规的首选的一项检验，临床上往往用其预测患者初次肿瘤[11][12]减灭术的满意程度，它对于卵巢浆液性癌的诊断尤为敏感，刘若男等的研究结果表明浆液性卵巢癌血清CA125阳性率可达91.52%。本研究显示：术前血清CA125在浆液性卵巢癌不同FIGO分期中的表达差异有统计学意义（P<0.05），分期越晚，CA125值越高；与组织分化分级差异无统计学意义。术前CA125水平可影响浆液性卵巢癌患者总的生存期，但并不是独立预后因素。4.3浆液性卵巢癌患者腹水情况对预后的影响：晚期卵巢恶性肿瘤的患者很容易产生腹水，其相关因素有很多，比如FIGO[13]分期、术前CA125水平、组织学分级等。对于腹水是否影响浆液性卵巢癌患者的预后，目前尚无明确结论。本研究结果表明卵巢腹水量的多少与FIGO分期、术前CA125水平相关，与组织学分级无关。本研究中无腹水者共死亡13例，2年生存率为80%，5年生存率为62%；有腹水者中共死亡61例，2年生存率为：72%，5年生存率为50%。两组比较差异无统计学意义（P=0.228>0.05）。腹水的多少并非影响患者总生存期的独立危险因素；腹水或腹腔冲洗液中找到瘤细胞是影响浆液性卵巢癌预后的因素，但亦不是独立危险因素。4.4盆腹腔转移灶直径对浆液性卵巢癌预后的影响：18 本研究179例患者中盆腹腔转移灶d≤2cm者85例，共死亡26例，2年生存率为：84%，5年生存率为67%；d>2cm者中共死亡51例，2年生存率为：67%，5年生存率为39%。两组生存曲线相比差异有统计学意义（P=0.001）。4.5残余病灶大小对浆液性卵巢癌预后的影响：[14]初始肿瘤细胞减灭术仍然是晚期卵巢癌患者最常见的首次治疗方法,很多调查结果表明，术后残余病灶大小将直接影响浆液性卵巢癌患者的生存率，二者呈负[15]相关，且术后残余病灶越大，患者术后复发的风险越高。相对来说直径较大的肿瘤血供也差，容易对后续的化疗产生耐药，因此，初次的卵巢癌减灭术应尽可能减少残[16]余病灶的体积和数量。杨晗等的研究结果表明影响晚期高级别浆液性卵巢癌患者预后的因素也包括满意的肿瘤细胞减灭术，但该因素并非独立预后因素。Brun[17]等的临床观察显示，术后残留病灶直径越小，平均生存时间就越长。本研究显示：RD可影响患者的总生存期，但多因素分析显示：残余病灶大小并不是影响浆液性卵巢癌预后的独立因素。对于肉眼残余病灶可以达到满意者（≤1cm），手术治疗尤为重要，但晚期卵巢癌盆腹腔出现广泛种植、转移，想要达到满意的减瘤术是相当困难的，因而，对于术前评估残余病灶可能较大的患者可以先进行新辅助化疗，二次评估后再行间歇性减瘤术，力争达到满意减瘤。4.6手术-病理分期对浆液性卵巢癌预后的影响：卵巢浆液性癌是卵巢上皮性癌中最常见的组织学类型，如果能早期发现并进行[18]手术治疗，5年生存率可达95%，而晚期患者5年生存率往往不足50%，更有[19][20]甚者不足30%。Marleen等研究显示FIGO分期是影响患者总生存期的独立[21]预后因素，Wolfe等人的研究分析也表明手术病理分期是影响预后的独立因素。本研究回顾性分析了179例卵巢浆液性癌患者的临床资料，得出以下结论:179例患者的2年总生存率为75%，5年总生存率52%,患者的手术病理分期与生存率呈负相关。本研究进一步证实了FIGO分期确实可以显著影响着浆液性卵巢癌患者预后。多因素Cox分析表明,FIGO分期亦是影响预后的独立相关因素。4.7组织学分级对浆液性卵巢癌预后的影响：19 一般来说，组织学分级越高的肿瘤,分化程度越低,生物学行为越活跃,侵袭20 [22]力越强,肿瘤细胞的增殖及播散速度越快，病情进展也快。也有学者认为，组[23]织学分级并不影响预后。本研宄的两组中患者的术后总生存期无明显差异，与大多数报道的结果不相符，可能的原因是病例少而且组织学分级不够细致，有待进一步扩大样本后行更加细致的研究。4.8盆腔淋巴结切除及转移情况对浆液性卵巢癌患者预后的影响：[24，25,26]直接扩散、局部侵袭转移和淋巴结转移是卵巢癌的三种主要转移形式。腹膜[27]后淋巴结的切除在近年来被部分学者纳入卵巢癌根治术中，但淋巴结清扫的治疗[28]作用和预后价值仍存在争议。淋巴结清扫的目的在于：进行正确的肿瘤分期，预测和改[29]善患者的预后。本研宄中显示：行腹膜后淋巴结清扫对浆液性卵巢癌患者的总生存期有影响，但并不是影响预后的独立因素，且对晚期患者的总生存时间并无影响。虽然淋巴结清扫可以提高部分患者的生存率，但是清扫淋巴结也使手术时间延长、术后并发症增加，因此，在临床工作中仍需选择性行腹膜后淋巴结清扫术。目前，许多专家及学者认为如果出现腹膜后淋巴结转移，可能提示肿瘤的侵袭性[30]更大。本研究结果显示：淋巴结转移对患者总生存时间无影响。这与[31]Parazzini等的研究相吻合。21 5结论1.单因素分析显示患者的术前CA125水平、腹水量情况、盆腹腔转移灶大小、残余病灶大小、淋巴结清扫情况及手术-病理分期与患者的总生存期有关。2.多因素分析显示FIGO分期是影响浆液性卵巢癌患者总生存期的独立预后因素。20 本研究创新性的自我评价1.本研究通过回顾性分析，对就诊于盛京医院的浆液性卵巢癌患者的预后相关因素进行了相对较大样本的研究；2.本文针对浆液性卵巢癌这单一病理类型进行了预后相关因素研究，且回顾性分析了腹水情况、转移灶情况因素对该病预后的影响；3.本文对浆液性卵巢癌的针对性研究可增加对该病临床经过的认识，为该病的临床治疗及随访提供更多依据。21 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综述浆液性卵巢癌的研究进展[1]卵巢恶性肿瘤是严重威胁女性健康的生殖系统肿瘤之一，现代医疗条件尚无对此种疾病进行筛查的有效手段，因此，卵巢恶性肿瘤的早期诊断十分困难，其原因是，早期预警症状隐匿，确诊时约70%的患者已属晚期，晚期卵巢癌在大多[2]数情况下是无法治愈的，现代医疗采用慢性病治疗模式对待该病。其发病率位居[3]女性所有恶性肿瘤中发病顺位的第十位，致死率居妇科恶性肿瘤首位，但一直以[4]来卵巢恶性肿瘤的生存现状堪忧，晚期患者5年生存率更是不足30%。目前妇科医师仍需面临的严峻挑战是卵巢癌患者容易出现耐药，确诊患者中大约有1/4对一线的铂类制剂等药物并不敏感，这类患者的OS可能仅有18个月。卵巢恶性肿瘤中上皮性卵巢癌最为常见，占卵巢癌的85%-90%，其中75%[5]属于浆液性卵巢癌，大多数由卵巢癌症引起的死亡是由浆液性组织学类型的肿瘤引起的，这种肿瘤在癌症扩散之前很少被诊断出来,预后差。目前最先进的手术和[6]化疗导致高发病率的完全缓解，然而，复发率依旧很高。对大多数患者来说，浆液性卵巢癌最终会成为无症状期和复发期的连续体。目前正在开发的不同的靶向治疗方法和生物药物有望将卵巢癌转化为可控制的慢性疾病。在此综述中，我们讨论了目前治疗卵巢癌和新的治疗方法的标准，以及它们的现状。1.浆液性卵巢癌的两级分级系统浆液性卵巢癌的分子病理特点与输卵管上皮恶性肿瘤相近，大多数浆液性卵巢[7]癌的发病根源与输卵管密不可分，动物实验模型也显示卵巢浆液性癌有两种来[8]源，分别是卵巢本身和输卵管。由于生物学和遗传学已上升到分子领域层面，2004年由美国德州大学M.D.安德森癌症中心（TheUniversityofTmax［4］M.D.AdesonCancerCenter）首先提出的浆液性卵巢癌的两级分级系统，该系统阐明了浆液性卵巢癌的发生机制，指导制定临床治疗方案，评估患者预后，为妇科肿瘤医师对该病的认识奠定了基础，应用前景光明。两级分级系统依据细胞核的异型性及核分裂指数将浆液性卵巢癌分为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）和低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。2.浆液性卵巢癌的筛查与早期诊断统计资料显示晚期卵巢癌的5年生存率明显低于早期卵巢癌患者５年生存27 [10]率。因此，卵巢癌如果能得到及早的诊断，可大大延长患者的生存期，其临床意义重大。好的卵巢癌筛查方法应有较高的特异度和敏感度，操作起来简便易行，而且卫生又经济。近年来妇科肿瘤医生致力于寻找一种有效的早期筛查卵巢癌的方法，然而现有的一些筛查方法还均未能达到经济、简便、高敏感性和高特异性的要求。现在临床上应用最广泛的诊断浆液性卵巢癌的指标为血清CA125，但由于缺乏足够的敏感性和特异性，并不能成为有效的筛查方法。一些妇科良性疾病亦会出[11]现CA125水平的升高，造成假阳性，大大降低了其诊断疾病的特异性，因此，诊断早期浆液性卵巢癌尚不能单纯依赖CA125的水平，这就亟需一种敏感性高、特异性强的新型标志物来辅助CA125或替代其来提高浆液性卵巢癌的诊出率[12]，因此，人附睾蛋白4（humanepididymisprotein，HE4)成功的吸引了妇科肿瘤专家们的眼球。HE4在正常卵巢中不表达，在各种恶性疾病中，浆液性卵巢癌[13]的表达水平最高，Galgano等的研究发现HE4在浆液性卵巢癌中的阳性率为[14]93%。Chan等的研究发现，在鉴别盆腔肿物良恶性时，HE4较CA125的特异性及阳性预测值更高，由此可见，HE4在卵巢癌早期诊断方面比CA125更具有优势，［15］它的敏感的接近90%。国外多中心研究表明利用HE4和CA125建立了卵巢癌风险预测模型ROMA指数（riskforovarianmalignancyalgorithm，ROMA），为绝［16］经前后女性评估盆腔肿物罹患上皮性卵巢癌的风险提高了警惕。ROMA指数评价标准为：以罗氏Elecsys仪器检测特异性为75%为时，绝经前妇女ROMA值>11.4%患卵巢癌风险高；ROMA值>29.9%的绝经后妇女罹患卵巢癌的风险高[17]。总之，单一肿瘤标志物检测存在各自的优缺点；HE4和ROMA指数联合监测对有卵巢癌易感因素的人群进行筛查，有助于其早期诊断,尤其是在绝经期的卵巢[18]癌患者。另外，在平常的诊治过程中，病史的询问及妇科检查亦不可忽视，卵[19]巢癌“三联征”的提出对卵巢癌的筛选亦有很大帮助。3.肿瘤细胞减灭术的价值卵巢癌的标准治疗方法是最大的肿瘤细胞减灭术，其次是基于铂的化疗，手术[20]-病理程度的分期评估应根据目前的FIGO建议进行，确认诊断以及在手术期间进[20]行疾病分期。肿瘤细胞减灭术后效果如何主要归因于术前肿瘤大小及术后残余病灶情况是，对怀疑卵巢癌的患者应进行恰当的手术分期和细胞减灭术，对可耐受的病人也推荐扩大切除上腹部卵巢癌转移病灶，应尽最大的努力切除所有的病灶。根据妇科肿瘤组(GOG)，初始肿瘤细胞减灭术仍然是晚期卵巢癌患者最28 [21]常见的首次治疗方法。最优的减灭术以前定义为残余肿瘤结节，其最大直径为1cm或更小。满意的肿瘤细胞减灭术能够提高患者的生存率，是影响卵巢癌患者预后[22]的独立因素。根据2017年ESGO卵巢癌手术指南，一线手术的目的是实现完全切[22]除病变的宏观残差。手术后，每21天静脉注射铂/紫杉醇治疗6个周期[23](一线化疗)。在IA/IB期患者和G1/G2肿瘤患者中，化疗可以省略。事实上，浆液性卵巢癌一经发现多为晚期，单存手术治疗很难获得完全缓解和治愈。因此，对于难以切除的肿瘤患者，可以新辅助化疗后再行减瘤术，尽可能达到最满意的程度。4.晚期卵巢癌的新辅助化疗由于卵巢癌缺乏特异的临床表现及完善的早期筛查方法，70%的患者就诊时[26]已经处于晚期（III期或IV期），对于晚期（III-IV期）上皮性卵巢癌患者，由于肿瘤细胞广泛种植转移、病灶固定、周围组织浸润严重，手术的难度和创伤都大大增加，满意的肿瘤细胞减灭术不能适用于全部患者，剩下的估计很难通过手术将病灶基本切净的患者建议有计划的进行2-3个疗程的术前化疗，来尽可能的降低肿瘤负荷，创造手[27]术机会，这就是新辅助化疗，是晚期卵巢癌的一种新的治疗策略。选择PDS和NAC用于晚期卵巢癌的初始治疗是非常重要的。目前，没有随机试验证明接受NAC治疗的[28,29]患者人数有所增加。然而，接受NAC治疗的患者手术发病率降低，而且更多情况下达到最佳肿瘤细胞减灭，这表明NAC对许多患有癌症的患者来说是公平的或更可取的[30,31][32]。在美国，最先考虑的治疗卵巢癌方法依旧是PDS后再行化疗。虽然目前对新辅助化疗能否改善预后仍存在争议，但新辅助化疗对改善患者的一些症状，使肿瘤减小，[33]从而提高肿瘤细胞减瘤术的满意率是已经得到证实的。5.靶向治疗近年来，靶向药物的出现及临床应用为卵巢癌患者带来了福音。卵巢癌靶向药物有[34]PARP抑制剂、血管生成抑制剂、P13K/AKT/mTOR信号通路抑制剂等。其中，奥拉帕尼因安全、有效、耐受性良好深受临床医生的青睐，成为了应用最为广泛的[35]PARP抑制剂，可显著延长卵巢癌患者无进展生存期。奥拉帕尼于2014获得FDA加速[36]批准，用于治疗已知或可疑的种系BRCA突变患者的晚期卵巢癌。奥拉帕尼在伴随BRCA突变的铂敏感复发浆液性卵巢癌患者中的应用可能最大程度的改善患者预[37][38]后。而多激酶抑制药和它的类似物有望成为治疗卵巢癌的一种新药。然而，卵巢癌相关通路错综复杂，各个通路之间亦相互左右，因此，29 有针对性的进行肿瘤靶向治疗依旧任道重远。综上，浆液性卵巢癌由于未出现较好的筛查方法，症状隐匿，多数患者在确诊时已为晚期，预后不良。目前已发现多个浆液性卵巢癌患病的高危因素，对于有卵巢癌风险的患者，卵巢癌的标准治疗是手术，目的是完成肿瘤切除，并以铂类化合物和紫杉烷为基础进行化疗。“满意减瘤”的定义已经发生了多年的变化，现在很明显的是，生存优势依赖于完全的减瘤术，而留下任何残余的肿瘤，甚至小于1cm，都与预后差有关。目前，有许多可能的新治疗方案出现在最近的临床试验中，基于标准方法的修改和在标准治疗中添加新的生物药物。从新药物中，贝伐单抗和一些帕尼最近被批准用于卵巢癌治疗。他们仍在一些环境中进行测试，包括维护治疗，这本身就是一种新兴的方法，具有越来越强的适用性和潜力。到目前为止，描述的生物药物和新的治疗方法并没有被证明可以治愈卵巢癌，但是他们带来了期待已久的承诺，将其变成一种可控制的慢性疾病。为实现这一承诺，人们正在等待新药的降价。从新药物中，贝伐单抗和一些帕皮最近被批准用于卵巢癌治疗。他们仍在一些环境中进行测试，包括维护治疗，这本身就是一种新兴的方法，具有越来越强的适用性和潜力。参考文献[1]KurmanRJ,ShihIM(2011)Molecularpathogenesisandextrao-varianoriginofepithelialovariancancer-shiftingthepara-digm.HumPathol42(7):918–931.[2]SiegelR,WardE,BrawleyO,etal.Cancerstatistics,2011:theimpactofeliminatingsocioeconomicandracialdisparitiesonprematurecancerdeaths[J].CACancerJClin,2011,64(4):212-236.[3]郑全庆,王平,惠荣,等.卵巢癌患者预后因素的Cox回归分析[J].癌症,2009,(2):205-8.[4]LiJ,DoedyS,TiptonT,etal.HE4asabiomarkerforovarianandendometrialcancermanagement[J].ExpertRevMolDiagn,2009,9(6):555-566.[5]XieX,GouWL.ObstetricsandGynecology[M].Beijing:People’sMedicalPublishingHouse,2015.3226-328.[谢幸，苟文丽，妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2015.326-328.][6]KujawaKA,LisowskaKM(2015)Ovariancancer—frombiol-ogytoclinic.PostepHigMedDosw69:1275–1290.30 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攻读学位期间取得的研究成果一、发表论文、出版专著无二、科研项目无三、专利无四、获奖情况2015-2016学年度新生奖学金33 致谢三年的研究生求学生活即将结束，三年里我收获良多，在此，由衷感谢我的导师周欣教授。本研究是在周欣教授的指导和帮助下完成的，感谢我的导师在研究生学习生活中给予我的教导与无私的帮助，老师的每一次鼓励与帮助成就了今天的我，伴我走过了研究生三年的风雨历程。感谢师兄师姐、师弟师妹的一路同行。感谢中国医科大学附属盛京医院妇产科的各位老师在学习工作中给予的教导、支持、鼓励与帮助。谢谢！滕晓凤2018年2月34 个人简历姓名：滕晓凤性别：女民族：汉族学习经历：2010年9月-2015年7月中国医科大学临床医学专业本科2015年9月-2018年7月中国医科大学妇产科专业硕士研究生工作经历：无35