泊马度胺治疗难治复发性多发性骨髓瘤的研究进

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1、泊马度胺治疗难治复发性多发性骨髓瘤的研究进展白血病.淋巴瘤 2014-04-25 发表评论 分享文章作者：楚松林张连生多发性骨髓瘤（MM)是一种常常伴随贫血、免疫缺陷、溶骨性改变、高钙血症和肾功能损伤的浆细胞单克隆恶性增生性疾病。其治疗措施在不断地更新，使得MM患者的预后得到很大改善。但对于一部分难治复发性以及不能耐受沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物的患者，临床医师的选择却很有限。泊马度胺是第三代免疫调节剂（IMiD)，其显示出独特的抗感染、免疫调节、抗肿瘤增生、抗血管生成等作用，并在针对难治复发性MM(RRMM)的临床试验中显示出充满

2、希望的疗效和相对沙利度胺、来那度胺更少的毒副作用。其于2013年2月8曰被美国食品药品监督管理局（FDA)批准用于至少经过两种治疗无效（包括来那度胺和硼替佐米）和最后一次治疗后60d内病情恶化的患者。1泊马度胺的作用机制研究证明泊马度胺可通过减少如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素（IL-6、IL-8)和血管内皮生长因子(VEGF)等支持肿瘤细胞增生、抑制肿瘤细胞凋亡和诱导肿瘤细胞耐药的相关细胞因子的产生来发挥其抗骨髓瘤效应，同时，泊马度胺等IMiD还可以通过减弱MM患者的免疫细胞(CD4T、CD8T、NK、NKT)用来调节IL-

3、2、r-干扰素(INF-s)、IL-6分泌的细胞信号转导抑制因子1(SC0S1)的表达]以及正常化MM患者骨髓微环境中失调的RANKL/0PA比例，还有抑制MM细胞中黏附分子ITGA8和ICAM2的表达来发挥其抗骨髓瘤作用，有研究证明，泊马度胺可介导p21(WAF-2)基因表达的上调，阻止骨髓瘤细胞的周期循环同时还可以抑制蛋白激酶（Akt)磷酸化作用，从而干扰磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt)信号通路，进而抑制骨髓瘤细胞增生。泊马度胺等IMiD还具有下调NF-kB转录活性，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂的活性和通过增强半胱

4、氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)的活性诱导骨髓瘤细胞凋亡。另外，研究显示来那度胺通过抑制肿瘤和间质细胞的VEGF及成纤维细胞生成因子（bFGF)分泌以及更强的抑制低氧诱导因子(HIF-1)的表达来发挥其抗血管生成作用，但泊马度胺是否有着相似作用还是有其独特机制仍有待于进一步研究探讨。泊马度胺也可增强树突状细胞（DC)对肿瘤抗原呈递的效力，强化DC对肿瘤抗原的摄取，活化T和NK细胞，同时抑制调节性T细胞（Treg细胞）的增生来发挥其抗肿瘤的免疫调节作用，另外一些研究还阐释了CRBN的缺失以及C/EBPf的过度表达可导致MM细胞对I

5、MiD产生耐药性。但关于泊马度胺是如何克服骨髓瘤细胞对来那度胺等药物耐药的因素仍需要进一步研究。2泊马度胺治疗RRMM泊马度胺在RRMM治疗中的安全性和有效性已被众多临床试验所证实，泊马度胺I期临床试验主要围绕其应用于RRMM中的最大耐受量，GuySHospital进行的I期临床试验证明了泊马度胺2mg/d可安全有效地应用于RRMM患者，而且在其随后的研究中证明了泊马度胺隔天给药不但不会影响其抗骨髓瘤效果，而且还降低了患者的血栓发生率同时GuysHospital的研究小组还发现接受泊马度胺治疗的患者血清中IL-4受体及IL-12的水平明显

6、增高，同时他们还发现NK细胞数目、CD8+细胞的比例在这些患者中也明显增高。Dana-FarberCancerInstitute关于泊马度胺治疗RRMM最大耐受量的I期临床试验显示:泊马度胺（4mg/d，第1天至第21天）28d为1个疗程，联合或不联合地塞米松（40mg/周)，治疗对来那度胺和硼替佐米耐药的RRMM患者有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。目前有一些研究机构正在进行泊马度胺联用硼替佐米和地塞米松的最大耐受量及最佳用药方案的研究，还有一些泊马度胺和环磷酰胺或多柔比星联合应用的I期临床试验，相信都会给RRMM患者的治疗带来新的希

7、望和选择。泊马度胺的Ⅱ期临床试验主要围绕其联用地塞米松的有效性和安全性，MayoClinicCollegeofMedicine关于泊马度胺的Ⅱ期临床试验显示：泊马度胺2mg/d(第1天至第28天/28d)，地塞米松40mg(第1、8、15、22天/28d)，总共60例患者，38例（63%)得到不同程度的缓解，包括3例（5%)达完全缓解(CR)，17例（28%)为非常好的部分缓解（VGPR);18例（30%)为部分缓解（PR)，其中来那度胺耐药的患者40%得到缓解，沙利度胺耐药的患者37%得到缓解，硼替佐米耐药的患者60%得到缓解;缓解的患

8、者中74%为高危。不良反应主要为骨髓抑制、中性粒细胞减少（32%)、贫血（5%)和血小板减少（3%)，1例（1.6%)发生了血栓栓塞。中位无进展生存期（PFS)为11.6个月（高危患者和标危患