泊马度胺的工艺改进

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1、泊马度胺的工艺改进　　重庆泰濠制药有限公司　　【摘要】改进抗肿瘤药泊马度胺的合成工艺，以N，N'-羰基二咪唑（CDI）为缩合剂环合，再用溴化氢醋酸溶液脱去苄氧羰基（CBZ）并成盐制备得到3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐，3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐再与3-硝基邻苯二甲酸酐缩合，钯碳还原硝基制得泊马度胺。该工艺具有制备简便，生产周期短，无需高压加氢反应，产品纯度高等优点，解决了泊马度胺规模化生产中存在的问题。　　【关键词】泊马度胺；工艺改进；合成　　多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种由单克隆浆细胞异常增生引起的恶性肿瘤，其发病

2、率继淋巴瘤之后，位居流行性血液恶性肿瘤的第二位[1]。泊马度胺化学名称为3-氨基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺，泊马度胺（pomalidomide，Pomalyst）由美国Celgene制药公司研发，是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓纤维化疾病[2]。2013年美国食品和药品监督管理局（FDA）批准泊马度胺用于至少经过两种药物（包括来那度胺和硼替佐米）治疗无效和最后一次治疗后60d内病情恶化的患者[3]，为复发性及难治性多发性骨髓瘤的治疗提供了新的选择。　　1.合成路线设计　　泊马度胺的合成路线

3、主要有以下几种（见图1）。　　路线①：Muller等[5]报道的方法是用3-硝基邻苯二甲酸酐（2）与谷氨酰胺（3）缩合得5-氨基-2-（3-硝基邻苯二甲酰亚胺基）-5-氧代戊酸（5），还原得到5-氨基-2-（3-氨基邻苯二甲酰亚胺基）-5-氧代戊酸（7），环合得到目标产物泊马度胺（1）。此法反应第一步缩合得到产物为油状且纯度较低，，后处理繁琐，总收率低。　　路线②：吴修华等人[6]报道3-硝基邻苯二甲酸酐（4）与N-（叔丁氧羰基）-L-谷氨胺（8）真空加热，反应得到3-硝基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（6），最后还原得到泊马度胺（1）

4、，收率39%。该法反应条件苛刻，收率低。　　路线③：2009年，唐玫等[7]对已报道过的泊马度胺合成工艺进行改进，报道了一种新的合成工艺。本路线中，仍采用化合物8为起始原料，先用缩合剂分子内缩合成环，三氟乙酸脱Boc，得3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐（9），用化合物2制得的3-硝基邻苯二甲酸酐（4）与之反应，最后还原得到泊马度胺（1），总收率35%。该法与路线①类似，但反应收率低，步骤较长，且需用柱层析纯化，不适合工业化大生产。　　路线④：文献[8]合成化合物4，将化合物4与化合物3反应，氨解反应后通过加入乙酸酐分水，一锅法直接缩合得到化合物6，最后

5、采用钯碳催化氢化还原硝基，得到目标泊马度胺，但是反应需要加压，产品纯度低，纯化难度大，。　　本文参考专利WO2012149299路线（见图2），以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，四氢呋喃为溶剂，以N，N，-羰基二咪唑（CDI）为缩合剂环合，再用溴化氢醋酸溶液脱去苄氧羰基（CBZ）并成盐制备得到3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐，3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐再与3-硝基邻苯二甲酸酐缩合，再钯碳还原硝基制得泊马度胺。该方法存在反应周期长，需要加压氢化，最终产品纯度只有85%等缺点。　　有鉴于此，为了解决现有泊马度胺制备周期长，需要加压反应，产品纯度

6、低，纯化难度大等不易实现工业化的缺点，本文提供一种新的制备方法，该方法工艺简便，周期短，无需加压反应，产品纯度高，无需精制即可达到单杂均小于0.1%，适合工业生产。　　具体而言，与文献WO2012149299相比，化合物Ⅱ反应时间由反应18小时缩短到7小时左右，化合物Ⅳ反应时间由反应24小时缩短到4小时左右，制备泊马度胺由40psi的压力优化为常压，成品产物粗品纯度由85%提升到99%以上，且单杂小于0.1%。。　　2.合成??验　　2.1材料与仪器所用试剂及溶剂均为市售，纯度等级为化学纯或分析纯；核磁共振谱采用UnityInova400/54核磁共振仪（

7、DMSO-d6为溶剂，TMS为内标）测定；HPLC为Agilent1260。　　2.2S-（-）-（2-苯氧甲酰胺基）戊二酰亚胺（Ⅱ）的制备　　于反应瓶中加入56gN-苄氧羰基-L-谷氨酰胺，1000ml丙酮，搅拌10分钟后加入49gN，N'-羰基二咪唑，加毕，上置干燥管搅拌回流反应直至HPLC显示原料N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺反应完毕，约耗时7小时。反应完毕，冷却后于浴温40℃旋蒸至干，于残余物中加入800ml饱和食盐水搅拌2小时，抽滤，适量饱和食盐水洗涤，烘干，得到白色或类白色粉末47.2g，纯度，96.6%，收率94.2%　　1HNHR（CDCl3）

8、δ：8.2（sbroad，1H），7.4（saromatic，5H