抗氧化系统和fgf9在瓦勒氏变性中的作用

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1、授予单位代码10089学号或申请号20151048中国图书分类号R741HebeiMedicalUniversity博士学位论文学术学位抗氧化系统和FGF9在瓦勒氏变性中的作用研究生：吕文静导师：李春岩教授专业：神经病学二级学院：第二医院2018年4月目录中文摘要……………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………4英文缩写……………………………………………………………………7研究论文抗氧化系统和FGF9在瓦勒氏变性中的作用引言………………

2、……………………………………………………9第一部分瓦勒氏变性动物模型探索前言……………………………………………………………………13材料与方法……………………………………………………………14结果……………………………………………………………………16附图……………………………………………………………………19讨论……………………………………………………………………22小结……………………………………………………………………22参考文献………………………………………………………………22第二部分减弱的

3、内源性的抗氧化系统调节急性周围神经损伤中施旺细胞的可塑性前言……………………………………………………………………24材料与方法……………………………………………………………25结果……………………………………………………………………31附图……………………………………………………………………36附表……………………………………………………………………47讨论……………………………………………………………………49小结……………………………………………………………………50参考文献……………………………

4、…………………………………50第三部分FGF9通过抑制施旺细胞去分化和促进巨噬细胞招募改变了瓦勒氏变性和再生过程前言……………………………………………………………………54材料与方法……………………………………………………………54结果……………………………………………………………………59附图……………………………………………………………………64附表……………………………………………………………………78讨论……………………………………………………………………80小结………………………………………

5、……………………………81参考文献………………………………………………………………82结论.…….……………………………………………………………………85综述周围神经瓦勒氏变性的研究进展……………………………………86致谢……………………………………………………………………….105个人简历………………………………………………………………….108中文摘要抗氧化系统和FGF9在瓦勒氏变性中的作用摘要第一部分瓦勒氏变性动物模型探索目的：寻找研究瓦勒氏变性的稳定的实验动物模型。方法：对急性周围神经损伤和运

6、动神经元病(SOD1G93A小鼠)的周围神经进行形态学观察。结果：1.急性坐骨神经挤压伤后的形态学表现，前7天以变性为主，后期以再生为主。2.急性坐骨神经挤压伤模型可以复制瓦勒氏变性中巨噬细胞招募，血-神经屏障受损，髓鞘被吞噬等基本病理变化。3.运动神经元病周围神经的类瓦勒氏变性呈现区域性分布，具体表现为：轴突和施旺细胞变性，巨噬细胞招募，髓鞘结构分解，未见明显再生轴突萌芽。4.NF-E2相关因子2（Nrf2）和成纤维细胞生长因子9（FGF9）在急性挤压伤模型中表达量降低，第二部分和第三部分分别对其进

7、行调控、观察，进而加深对NRF2和FGF9在急性挤压伤模型中的生理病理作用的认知。结论：急性周围神经挤压伤可以更好的重复瓦勒氏变性的过程，是研究瓦勒氏变性的理想模型。第二部分减弱的内源性的抗氧化系统调节急性周围神经损伤中施旺细胞的可塑性目的：研究转录Nrf2在急性周围神经损伤中的生理作用。方法：在急性周围神经挤压伤模型下，以Nrf2基因敲除鼠和Nrf2激动剂体内实验为实验手段，研究Nrf2对瓦勒氏变性和再生的影响。结果：1.在急性周围神经损伤中，抗氧化系统被迅速的关闭，这一过程部分依赖于Nrf2，这一

8、变化诱导了一个短暂的氧化应激，然后抗氧化系统在1中文摘要再生过程中缓慢的部分恢复。2.Nrf2基因敲除促进了施旺细胞分子表型转变和增殖，抑制了修复性施旺细胞的髓鞘形成和再分化。3.Nrf2激动剂-富马酸二甲酯，虽然成功的上调了抗氧化系统，但是对再生神经的髓鞘化没有影响。4.Nrf2功能的调节能够导致氧化应激水平的改变，但是它使靶向的抗氧化基因和活性氧的水平同时升高或降低。结论：Nrf2抗氧化系统在受伤的神经中被短暂的关闭，促进了施旺细胞分子表型改变和增殖