人乳头瘤病毒e6蛋白与宫颈癌发生可能的分子机制论文

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1、人乳头瘤病毒E6蛋白与宫颈癌发生可能的分子机制论文孙峰，柳红，哈小琴，邢传平，曹晓哲【摘要】宫颈癌已成为当今社会严重危害广大妇女健康的疾病之一，随着对其发病机制研究的深入，人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）与宫颈癌的关系已越来越引起人们的关注.freelyc等）发挥作用。在P53蛋白上有2个E6蛋白结合位点，一个在核心区的66-326位氨基酸残基处，E6蛋白通过E6相关蛋白（E6-AP）与P53结合，经泛素依赖途径降解P53蛋白。另一个在P53蛋白的C端，主要抑制转录或影响P53蛋白的核定位。E6蛋白直接与P53的C端DNA结合区结合，抑制P53与DNA结合

2、［5］，降解P53蛋白，E6还可以通过蛋白水解作用灭活Bax、Bcl-2等，抑制P53介导的凋亡途径。近年来有的研究发现宫颈癌可能与新发现的在P53途径中具有重要作用的抑癌基因p14ARF有关，p14ARF可以与P53途径中的MDM2结合使后者与P53解离，升高P53的水平，促使细胞凋亡或细胞周期停滞。而Sano等在其研究中发现p14ARF高表达于宫颈癌中且p14ARF的表达率与宫颈癌病理分级成正比，这可能是其负反馈调节作用的结果。还有学者认为P53的72位密码子的多态性与宫颈癌的发生有关：Storey等［6］认为P53Arg/Arg纯合子可作为宫颈癌的易感因子，Pegoraro等［6

3、］对南非281名黑色人种病例分析也得出同样的结论。而Dybikoen等［15］选择1997年7月到1999年5月之间的墨西哥城社会安全学会妇产科医院的181例宫颈癌患者（满足在墨西哥居住1年以上,以前没有接受治疗等筛选条件）作为病例组，其中84%为鳞癌、6.6%为腺癌、5%为腺鳞癌、4.4%为未分化癌，同时还筛选了181例参加墨西哥宫颈癌筛查的、与病例组年龄配对的正常人做对照组。通过提取纯化DNA、PCR扩增及HPV序列测定，发现：在181例宫颈癌患者中有92例为HPV16阳性，其中43例为欧洲型E350G变异体（33例E-P350G,6例E-C188G,1例G131G），42例为亚美

4、型变异体（22例AA-a,20例AA-c）。在181例对照组中有20例为HPV16阳性，其中18例为欧洲型（17例为E350G,1例为E350T）。另外还有关于E6基因不同碱基突变的报道，这些报道说明不同种族和地区的宫颈癌患者E6基因可能发生不同的突变，E6基因突变可能使其编码的氨基酸发生改变，氨基酸的改变可能使E6蛋白的功能及免疫原性发生改变，从而参与宫颈癌发生的分子机制。4E6蛋白使病毒逃避机体免疫反应病毒侵入细胞后机体会发生一系列免疫反应来清除进入机体的“异物”，而高危型HPVE6蛋白可以使感染的HPV细胞逃逸机体免疫反应［16］。干扰素调控因子-3（IRF-3）在双链RNA存在

5、或病毒感染时被激活，与其他转录调控因子形成复合物再与干扰素-bata启动子调控原件结合，在体外和超表达实验中发现IRF-3含有通用的结合E6蛋白的结构，HPVE6结合IRF-3并不将其降解，而是抑制其转录活性，最终使IRF-3表达下降，从而使HPV16感染细胞中的病毒逃逸机体正常的免疫反应［17］。Spitkovsky等［18］认为E6蛋白可以降低核内核因子NF-kB依赖的转录活性，影响宿主细胞途径蛋白的功能，并且可以导致HPV逃避免疫系统的监视，诱导肿瘤产生［19］。Lee等［20］研究发现HPVE6蛋白可以通过抑制白介素-18（IL-18）诱导的IFN-r的产生而逃避免疫监视。Ca

6、sana等将重组人IL-2作用于HPV相关肿瘤细胞进行体外研究发现IL-2不仅能激发细胞介导的免疫，还能直接作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长。5宫颈癌疫苗目前人们致力于HPV疫苗的研究，已取得一些共识。疫苗有免疫预防性疫苗、治疗性疫苗。前者主要是通过基因工程重组产生病毒外壳蛋白L1和L2，从而诱导机体体液免疫，产生中和性抗体，在HPV进入机体前即与病毒抗原结合，达到防治HPV感染目的。在上个世纪90年代利用真核细胞体外表达HPVL1或L1/L2蛋白取得重大突破，表达的L1或L1/L2蛋白能自行在体外组装成与天然病毒颗粒相似但不含病毒DNA的VLP，其为无包膜的20面体球形物。人类首个宫

7、颈癌疫苗已经于2006年6月获美国食品及药品管理局批准上市，该疫苗的生产厂家默沙东公司也已经向中国政府申请上市。该疫苗在33个国家的27000名受试者身上获取大量数据，这种疫苗分3剂，要在6个月内注射完毕。在注射第1针后的第2、6个月注射完毕。治疗性疫苗主要是针对高危型HPV的E6、E7蛋白，诱导机体细胞免疫，此种疫苗尚处于研究阶段，还需要经过大量的实验及临床研究。目前HPV疫苗研究中存在许多难题有待于解决，而且不能只依靠疫苗，还要积极开展教