椎间盘退行性疾病的生物治疗策略

《椎间盘退行性疾病的生物治疗策略》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、椎间盘退行性疾病的生物治疗策略.L.编辑。【关键词】椎间盘退行性疾病生物1引言当今世界，下腰痛发病率不断增加，是人群劳动能力丧失及下降的重要原因，其发病高峰年龄分布在20～50岁，产生了严重的社会经济影响。引起下腰痛的原因较多，而绝大多数医生和研究人员认为DDD是引起下腰痛的一个主要因素［1］。椎间盘是一个较为复杂的生物整体，大体分为纤维环(annulusfibrosus，AF)，髓核(nucleuspulposus，NP)和终板(end-plates，EP)。它呈现低细胞密度，包括纤维环细胞、髓核细

2、胞以及可能存在的骨祖细胞［2］。引起椎间盘退变的因素包括机械负荷、遗传因素和营养作用等，这些因素通过影响椎间盘细胞的活力及生物合成能力，再加上应力作用，促使了椎间盘退变的发生和发展。目前DDD的手术以及保守治疗方法，能够缓解临床症状，但没有对椎间盘的固有功能进行修复，因此，寻找一种更符合生理、能够使组织再生的方法才能从根本上解决椎间盘退变的问题。而DDD的生物治疗正是这样一种很有潜力的治疗方法。2DDD的生物治疗策略对于椎间盘退行性疾病，现阶段主要有四类生物治疗方法：向椎间盘直接注射细胞因子等生物活性

3、物质；对椎间盘细胞进行体内基因治疗(直接基因疗法)；分离同源细胞进行培养，常常修饰后再重新植入；间充质干细胞的移植。各种方法的应用主要取决于对椎间盘细胞生物学的现有认识、椎间盘退变阶段以及安全因素。2.1生物活性物质直接注射治疗活性物质在椎间盘退变中的直接应用通常采用直接注射的方法。对于生长因子，细胞因子或合成代谢酶等的直接注射研究体外试验较体内试验开展的多。2.1.1骨形态发生蛋白(bonemorphogeicprotEin，BMP)骨形态发生蛋白-7(bonemorphogeicprotEIn-7

4、，BMP-7)也称为成骨蛋白-1(osteogenicprotein-1，OP-1)，属于BMP家族成员。对兔椎间盘直接注射OP-1可以显著增加蛋白多糖合成，增加椎间盘高度［3］，进一步研究发现OP-1甚至可以抑制大鼠退变椎间盘模型中疼痛相关行为［4］。针对髓核摘除或化学融解术后出现的椎间隙狭窄的问题，有学者在由软骨素酶ABC造成的兔椎间盘退变模型中发现，注射重组人OP-1比对照组显著改善椎间盘的高度，持续到注射后16周，同时蛋白多糖含量也显著增加，但组织学检测上并没看到明显改善［5］。此外，人重组骨

5、形态发生蛋白-2(bonemorphogeicprotein-2，BMP-2)能在体外对老龄兔椎间盘AF细胞产生积极作用，细胞合成硫酸化氨基葡聚糖增多并分泌到基质中，蛋白多糖和II型胶原基因表达增加［6］。2.1.2其他生物活性物质富含血小板的血浆(platelet-richplasma，PRP)在体外能轻度提高猪椎间盘细胞的增殖能力，显著增加其合成蛋白多糖及胶原的能力，并促进蛋白多糖沉积。作者进一步将PRP用明胶水凝胶微球处理注射入退变兔椎间盘，发现其能减缓椎间盘退变并在NP和内层AF处发现蛋白多糖

6、沉积增多［7、8］。而重组人转化生长因子(rebinanthumangroorphogeicproteins，BMPs)，LIM矿化蛋白-1(LIMmineralizationprotein-1，LMP-1)，SOX9和基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissueinhibitorsofmatrixmetalloproteinases，TIMP-1)等基因。LMP-l可以使体外椎间盘细胞合成BMP和蛋白多糖增加，而在活体兔椎间盘内注射可以提高合成代谢细胞因子BMP-2、BMP-7以及聚集蛋白聚糖的mRNA

7、水平［15］。有实验证明联合几种活性物质基因进行转染，不仅有这几种因子在蛋白质合成中的累加效应而且显示出协同作用。应用抗分解代谢的因子是另一种新的基因治疗策略，通过抑制分解来降低基质退变。用腺病毒搭载TIMP-1体外导入分离的人退变椎间盘细胞，发现蛋白多糖含量增高［16］。Zhang等研究了腺病毒携不同BMP基因和SOX9基因转染牛AF和NP细胞，发现对于AF而言，携有BMP-2及BMP-13的腺病毒转染后蛋白糖合成增加最明显，胶原则是BMP-13和SOX9作用最强；对于NP，转染BMP-2和BMP-

8、7最能促进蛋白多糖合成，而BMP-4及BMP-14对促胶原合成作用突出。这为治疗中对基因的选择作出了初步探索［17、18］。2.2.3存在的问题椎间盘内的低细胞密度可能会妨碍足够数量细胞被转染，但同时这种封闭组织有助于注射的病毒载体达到高浓度，同时降低免疫反应。更重要的是，没有证据显示基因转染效率依赖于椎间盘退变程度，这是将来可以大规模应用这种技术的先决条件。然而，严重退变的椎间盘因营养缺乏及酸性环境，椎间盘细胞能否在有效时期内生产足量生长因子，细胞能否