胆固醇酯转移蛋白与动脉粥样硬化论文

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1、胆固醇酯转移蛋白与动脉粥样硬化论文关键词：胆固醇酯转移蛋白动脉粥样硬化摘要胆固醇酯转移蛋白由于介导胆固醇的逆向转运过程，其与动脉粥样硬化的关系受到重视。本文对胆固醇酯转移蛋白的生化特性、基因结构、在脂代谢中的作用及其与动脉粥样硬化关系的近期研究结果等方面进行了综述。关键词：胆固醇酯转移蛋白动脉粥样硬化血浆胆固醇酯转移蛋白（cholesterylestertransferprotein,CETP）是脂代谢中的重要的转运蛋白之一，它主要介导胆固醇的逆向转运过程，即在高密度脂蛋白（HDL）颗粒与其他脂蛋白或细胞膜之间不断地进行脂质

2、成分交换的同时增加胆固醇从组织细胞中流出转运至肝脏的过程。近年认为CETP可能与动脉粥样硬化的发生与发展有关。1CETP的生化特性及其基因结构血浆CETP是一种疏水糖蛋白，分子量为74kD。用固相竞争放射免疫法测定，正常人群中男性血浆CETP水平为1.50±0.26μg/ml，女性为1.92±0.52μg/ml。在血浆中CETP主要存在于HDL3和VLDL，电泳时分布于α2条带上。人类、兔、猴子和苍鼠的CETP基因cDNA已被克隆。由克隆的人类CETP基因cDNA序列推导出人CETP内含17个氨基酸组成的信号肽和476个氨基

3、酸组成的多肽。但纯化得到的CETP似乎为一宽带.freelRNA，主要由来源于单核细胞的巨噬细胞、B淋巴细胞、脂肪细胞和肝细胞合成。高胆固醇饮食能增加脂肪、心脏和骨骼肌的CETPmRNA表达水平。人类组织中所表达的CETP基因mRNA有两种形式，其一为全长形式，另一为缺失了外显子9序列的变异体。人们发现此短的变异体可抑制具有活性的全长分子的表达，估计为机体的一种调节方式3。2CETP和脂质交换在脂蛋白代谢中，CETP介导脂蛋白之间脂质的交换，使胆固醇酯从HDL向极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋

4、白转运，然后IDL和LDL通过LDL受体在肝脏被分解在胆固醇酯转运的同时，甘油三酯以等分子比例反方向转运，HDL因而变得富含甘油三酯而被肝甘油三酯脂酶（HTGL）水解。HDL颗粒可因此再循环，从而加速外周组织胆固醇流出4。人为地干预CETP的活性，可引起脂质代谢的变化。静脉注入CETP单克隆抗体或多克隆抗体后脂蛋白发生改变，其中HDL-C升高，VLDL-C和LDL-C均下降。另外CETP也参与HDL颗粒的转换。将HDL3、VLDL与LCAT和CETP共同孵育，可导致HDL3颗粒转换为HDL2b样的亚成分。在形成小HDL时，C

5、ETP与肝甘油三酯脂酶有协同作用。在HDL颗粒大小分布上CETP与血浆磷脂转移蛋白同样具有一定作用，CETP在消耗HDL2a的同时促进形成HDL3b，而磷脂转移蛋白则消耗HDL3a，加速HDL2b的形成4。3CETP的转基因鼠研究目前已建立起CETP转基因鼠系，有助于进一步研究CETP在体内的生物效应。CETP转基因鼠能在肝脏和小肠中大量表达CETPmRNA，导致血浆胆固醇降低、HDL-C降低和HDL颗粒的缩小。CETP转基因鼠和载脂蛋白A-I（apoA-1）转基因鼠交配得到的杂交鼠，使HDL-C水平显著降低和HDL颗粒的缩

6、小，提示含apoA-1的HDL是血浆CETP更好的底物。在Masucci-Magoulas等5的研究中，CETP转基因鼠和去除载脂蛋白E（apoE）及LDL受体基因鼠交配，杂交鼠在给予高胆固醇膳食后显示肝脏CETPmRNA和血浆CETP的明显升高，与CETP转基因鼠的表现是一致的，提示肝脏CETP的表达调节是通过不依赖apoE及LDL受体水平的一种新的机制。另一方面，CETP转基因鼠中载脂蛋白B（apoB）脂蛋白增加，同时检测到血浆CETP浓度与肝脏LDL受体mRNA含量呈负相关，由此apoB脂蛋白增加可能部分由于CETP诱

7、导了LDL受体的下调6。4CETP基因多态性在日本存在一些高α-脂蛋白血症家族，在高α-脂蛋白血症个体中血浆CETP水平低下或缺如。1989年，BroRNA和CETP蛋白的形成。在日本此发生率很高，占普通人群的1%～2%，在高α-脂蛋白血症人群中占20%。纯合子个体中血浆缺乏CETP蛋白，HDL-C显著升高至3～6倍（1100～2800mg/L）伴随VLDL增大，LDL-C和apoB水平下降。杂合子个体血浆CETP水平正常或稍低，HDL-C和apoA-I水平中等度升高，HDL2/HDL3比值明显升高。富含apoE的大HDL颗

8、粒通过apoE与肝脏LDL受体及apoB受体结合，使肝脏清除HDL-apoE，从而达到胆固醇逆向转运的目的7。位于第15外显子的442Asp422天冬氨酸）→Gly（甘氨酸）的发生率亦较高，在日本普通人群为4.5%～7%，在高α-脂蛋白血症人群中达18%。442Asp→Gly突变位点位于C