基因治疗肿瘤策略

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1、基因治疗肿瘤的策略南通大学基础医学院陈莉肿瘤基因治疗已成为肿瘤生物治疗最引人瞩目的研究领域，是继手术、放疗、化疗、免疫治疗之后的第五种模式,是肿瘤治疗的有益补充。基因治疗就是用正常或野生型基因校正或置换致病基因的一种治疗方法。基因治疗的基本程序：1.目的基因准备；2.受体细胞（靶细胞）培养；3.载体的选择与克隆；4.将目的基因导入靶细胞；5.转导细胞的选择和鉴定；6.基因治疗的安全性鉴别及疗效评价。基因治疗的主要措施有：1.基因置换（genereplacement）将致病基因整个的换以正常基因，使致病基因永久的得到更正；2.基因修正（genecorrection）将基因的突变碱

2、基序列纠正，而正常部分给予保留；3.基因修饰（geneaugmentation）将目的基因导入病变细胞或其它细胞，目的基因的表达产物修饰改变缺陷细胞的功能，或使原有的功能得到增强；4.基因失活（geneinactivation）应用反义核苷酸或核酶特异的封闭某些致病基因的表达；区别几个概念：将目的基因导入细胞或细菌，针对目的基因叫做转移（transfer）针对宿主细胞叫做转导（transduction）而这一过程叫做转染（transfection）目的基因导入细胞导致宿主细胞的基因组分级至性状的改变叫做转化（transformation）第一节增强宿主抗肿瘤免疫——肿瘤疫苗的作

3、用抗肿瘤免疫有关的转基因治疗是肿瘤基因治疗的最初方案。为增强机体免疫系统对肿瘤的识别，免疫基因治疗主要包括一、通过APC增强对肿瘤抗原的识别与呈递。二、增加肿瘤细胞表达细胞因子。三、增强肿瘤细胞表达的共刺激分子。一、以树突细胞为基础的肿瘤抗原免疫通过APC（AntigenPresentingCells）增强对肿瘤抗原的识别与呈递。将编码目的抗原的基因，以重组表达载体的形式经各种基因转移途径转入机体细胞，借用宿主细胞的表达加工机构合成抗原分子。如通过主要组织相容性复合体（MajorHistocompatibilityComplex，MHC）Ⅰ和/或MHCⅡ类分子抗原处理和输送途径

4、将抗原信息呈递给T淋巴细胞，从而激发体液免疫和细胞免疫。二、细胞因子的免疫基因治疗将IL-1、IL-4、TNFα、IFN等细胞因子基因导入肿瘤细胞，使瘤细胞表达出相应的抗原，随后激发CD4+毒性T淋巴细胞(CytotoxicTLymphocyte，CTL)反应，而导致分泌肿瘤抗原的靶细胞溶解，以达到治疗肿瘤的目的。如Shiau等在体内给予表达干扰素-γ的逆转录病毒进行鼠膀胱癌切除后的免疫基因治疗,其目的是增加肿瘤细胞在局部产生干扰素-γ,以诱导淋巴细胞的反应达到治疗目的。这种能产生细胞因子的转基因瘤细胞具有肿瘤疫苗的作用，这种肿瘤疫苗有替代无效的辅助性Ｔ细胞（HelperTLy

5、mphocyte，TH）的作用，并对机体内远处的肿瘤具有抑制作用。将细胞因子基因导入肿瘤浸润的淋巴细胞（TumorInfiltratingLymphocyte，TIL）和淋巴因子激活的杀伤性细胞（LymphokineActivatedKillercell，LAK细胞），使之活化，活化的TIL具有显著抗自身肿瘤作用。回输体内后趋向于肿瘤局部聚集，并大量表达其携带能增强抗肿瘤免疫的细胞因子基因产物。Hull等比较了伴有IL-12和共刺激分子B7-1（AdmIL12/B7）两个载体表达的腺病毒和单纯伴有IL-12/B7（AdmIL-12）表达的腺病毒感染具有较差免疫原性的RM-9鼠前

6、列腺癌模型，研究发现在感染的RM-9鼠肿瘤细胞中AdmIL-12/B7能介导IL-12分泌和增加B7-1在细胞表面的表达,通过在比较体内注射AdmIL-12/B7、AdmIL-12和对照组的疗效比较显示前者能明显的减少肿瘤体积和增加鼠的存活率。使用两个载体的肿瘤治疗将滤过更多CD4+CD8+的免疫反应细胞。三、共刺激分子的作用将MHCⅠ、Ⅱ类抗原基因导入肿瘤细胞，使宿主免疫系统识别肿瘤细胞为“异己”，以诱发抗肿瘤免疫反应。可见基因免疫综合了减毒疫苗和亚单位疫苗的精髓，既象接种了活的病原体可以不断地表达抗原蛋白，又可以方便地精选所需基因片段，以激发理想的免疫反应。Matuboni

7、s等研究的结果表明，某些肿瘤细胞APC表面存在有共刺激分子B7-16（CD80）表达时，更难有效地激活CTL，基因疫苗激活的CTL具有高度的特异性和MHC-I类分子限制性，其目的在于排除细胞外蛋白与核酸的侵袭，这对防止杀伤作用的扩散及维持机体核酸物质的稳定具有重要意义。应用这一手段前提是必须有肿瘤抗原的存在，特别是肿瘤特异性抗原，只有这样才可使诱导的免疫反应只针对肿瘤而不破坏正常组织。以往寻求肿瘤特异性抗原，先从寻找癌基因开始，然后再从基因推导肽片断，近年来发展了一个原来方法相反的研究路线，