肿瘤基因治疗的基本策略和常用方法课件.ppt

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1、肿瘤基因治疗的基本策略和常用方法一.肿瘤和基因治疗的基本概念二.采用基因治疗肿瘤的基本策略三.常采用的基因治疗方法四.对未来肿瘤基因治疗的展望Themaker:一.肿瘤和基因治疗的基本概念1.肿瘤（Tumor）机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。2.基因治疗指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病

2、。从广义说，基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。3.什么是肿瘤基因治疗基因治疗的经典概念指通过外源基因导人人体以纠正内在的基因缺陷的疗法。肿瘤基因治疗不再局限于“纠正基因缺陷”，系指将外源的正常基因导人人体，达到直接或间接抑制或杀伤肿瘤细胞的目的。基因是生命之本，是生物得以保持其连续性和稳定性的物质基础。随着对恶性肿瘤发生发展分子机制研究的不断深人，出于对肿瘤是一种基因病的认识，加之恶性肿瘤的发病率和病死率较高，这使得恶性肿瘤的基因治疗成为近年来基因治疗研究的主要内容和热点。4.与基因治疗有关几个概念a.基因毒癌发生发展的第一步

3、是活化致癌物，改变细胞内的DNA，导致原癌基因的移位及扩增，这些特殊基因的翻译，使带有这些异常基因细胞的某些特性得以专一表达，一个特殊的化学物对一系列细胞有诱变及DNA修复作用者，称为基因毒。目前人类已知的致癌物均为基因毒。b.原癌基因(前癌基因)细胞癌基因存在于细胞基因组内，激活前的细胞癌基因称为原癌基因(前癌基因)，一旦原癌基因激活成癌基因便会引起细胞癌变，癌基因激活后，通过其表达产物改变细胞生长和分化规律，诱发细胞癌变。细胞癌基因被激活的途径很多，如启动子插人，基因重排和扩增，基因点突变和DNA分子中去甲基化等。c.抑癌基因正常细胞中存在抑制肿瘤发

4、生的基因，称为抑癌基因。抑癌基因的存在从最初的一个发现中得到证实，即一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合成的杂交细胞，往往不具有细胞表型，即使两种不同的肿瘤细胞杂交，也可能是非肿瘤性的，只有正常的亲代失去某些基因之后，其子代才会发生肿瘤。后来，通过限制性内切酶片段长度多态分析及分子克隆技术的研究证实，正常细胞中有一类对细胞增殖起负性调节作用的基因，如大肠癌中的p53基因，视网膜母细胞瘤和骨肉瘤中的Rb基因。这两种基因也是目前被确认并研究最为深人的抑癌基因。如将正常的Rb基因转人骨肉瘤细胞，Rb基因表达增高，细胞分裂几乎完全抑制，将Rb基因转人前列腺细胞，对正常

5、细胞的生长无影响，但抑制了细胞的癌变，所以当这一类的抑癌基因发生丢失，失活或变异时，就会促进细胞恶变。二.采用基因治疗肿瘤的基本策略目前国内外恶性肿瘤基因治疗基本策略包括：1.免疫性基因治疗2.病因性基因治疗3.溶瘤腺病毒基因治疗4.自杀基因治疗等1.免疫性基因治疗a.免疫性基因治疗的对象:在肿瘤发生发展过程中，免疫系统发育未完善（3-4岁）和免疫机能衰退（老年人的细胞免疫和体液免疫功能均衰退）而出现两个肿瘤发生的年龄高峰期。胸腺发育不良（Digeoge’s）综合症或咽囊综合症是因胸腺发育不良而导致细胞免疫系统停留在未分化阶段，这类患儿兼有细胞免疫缺陷和

6、体液免疫缺陷的共济失调，恶性肿瘤的发生率高达10%。由此说明细胞免疫和体液免疫功能的正常或活性增强在抗恶性肿瘤的发生中是不可缺少的。选择性IgA缺乏：患者血浆中IgA极低，而IgG、IgM与细胞免疫正常，组织中缺乏分泌IgA的浆细胞，约10%发生胃癌。当IgM缺乏时，约有8%患者发生恶性肿瘤以及淋巴网状恶性疾病。研究发现当患者免疫球蛋白很低，抗体产生受到严重影响时，临床上病人除了反复发生化脓性感染外，其患者发生恶性肿瘤率为8-10%，常见类型为淋巴网状系统肿瘤（56%）和胃肠道上皮癌（26%）。Wiskott-Aldrich综合症：（严重混合型免疫缺陷综

7、合症）以血小板减少出血，反复感染为临床特征，早期细胞免疫完善，随之淋巴细胞减少，体外淋转反应缺乏，病儿很少活过青春期，约8-10%发生淋巴网状系统肿瘤。1.2免疫性基因治疗的方法研究发现在肿瘤发生发展过程中存在着机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫耐受状态，而这种状态可能源于肿瘤细胞本身的免疫性不强（如MHC表达不足），也可源于抗原递全细胞（APC）不能提供足够的共刺激信号（如B7）或者机体免疫因子分泌不足，在免疫性基因治疗中通过以下三种方法纠正机体免疫的耐受状态。a.将某些细胞因子（如IL-2、TNF-a等）的基因转染到机体免疫细胞（如TIL、LAK细胞及细胞

8、毒淋巴细胞）中，大幅度提高机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和反应能力。使用细胞因子的