脑白质病与轻度认知功能障碍的关系研究

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脑白质病与轻度认知功能障碍的关系研究脑白质病(whitematterlesions,WML)是一种大脑的结构性改变，以中枢神经细胞的髓鞘损害为主要特征，病变累及专门发挥高级大脑功能的白质束。临床上脑白质病变常见于老年人，表现从注意力不集中、健忘和个性改变，到痴呆、昏迷,甚至死亡。轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)是指老年人出现轻度记忆或某项认知功能障碍，尚不足以诊断AD的临床现象，作为易转化为AD的高危人群，MCI有望成为AD早期诊断及治疗的新热点。脑白质病变与MCI的关系研究日益受到关注。一、WML解剖学和病理生理学1、WML的解剖学脑白质缺乏神经元细胞体树突和突触，主要市神经纤维轴突与胶质细胞构成，白质可分为脑室周围白质与皮质下深层(deepwhitematterlesions,DWML),前者由致密的短冋路U形纤维组成，后者由很多长的联合纤维组成，将皮下结构与皮质联合起来。大脑重要结构是双重或三重血供，有丰富的血管I'可吻合支可以保证在低灌注时不受损伤，而深部脑白质从解剖学的角度来看，主要是市穿支动脉供应，导致脑室周ffl3-10mm范围内成为白质区域的动脉供应分水岭，年龄增长、高血压、糖尿病等影响这些小动脉而导致透明变性、扭曲延长,造成了更多的血液丧失，一旦脑血流下降出现低灌注的情况，就会导致脑白质缺性损伤。也有研究认为，白质损害与大量的微血管纤维化一致，特别是在额叶白质，年龄高血压导致微血管退行性变，由此导致受累区域供血不足，从而引起WMLo皮质下动脉硬化性脑病时，额叶是白质损害最显著的部位，其次分别为顶叶、枕叶和颛叶，受损的神经纤维数量较年龄相匹配的对照组显著增多。2、WML的病理生理学白质中的少突胶质细胞是中枢神经系统中胶质细胞的一类，又称髄鞘形成细胞。能够传输供给神经元和轴突的营养和代谢，还具有神经修复功能。人脑中晚形成髓鞘的地方(联合皮质区域)较早形成髓鞘的区域(原始皮质)少突胶质细少，却耍支持更多的轴突。因此,皮质联合区少突胶质细胞为了支持广泛分布的轴突而保持高度的代谢，铁蛋白释放的铁增加并会增加氧化应激，从而导致少突胶质细胞的丢失与死亡。体外实验证实少突胶质细胞对氧化应激反应的敏感性，少突胶质细胞极易被兴奋性氨基酸(谷氨酸)损伤，这种毒性作用是自由基损伤介导的，是自由基清除物谷胱甘肽缺乏的结果。这种氧化应激反应介导的少突胶质细胞死亡在细胞早期非常显著，而血浆色氨酸浓度降低可能促成了DWML的发展，特别是在无传统血管危险因素的个体中。而亚临床的缺血改变，可导致皮质下核团一一皮质白质纤维束各向异性减低。研究发现，脑缺血可引起早老蛋白基因突变，而早老基因与AD的发生有密切关系。3、WML的危险因素许多血管危险因素与WML有关，高血压和年龄是仅有的已被确定的危险因素。其他因素包括高胰岛素血症、糖尿病、内皮功能障碍、凝血因子改变、高同型胱氨酸血症、日间血压波动、载脂蛋白E多态性、颈动脉内膜增厚、血管紧张素原、缺血性及卒中史以及心脏病史等可能与WML的发病机制有关。一些全身性因素，如心搏骤停、麻醉意外、心力衰竭和降压药应用过量等引起的分水岭血流降低也与WML有关。缺血性脑白质病变的遗传学研究多基于其影像学表现，即脑白质疏松。一项白人双生子研究表明，单卵双生子之间的总颅内体积、脑实质体积和脑白质疏松体积的一致性显著高于双卵双生子。然而目前寻找与白质疏松有关基因的努力仍然依赖于危险因素候选基因关联分析，包括血管紧张素转化酶插入和缺失(I/D)多态性、血管紧张素原基因T235等位基因、叩oE£ 2或£4等位基因、对氧磷酶基因C677T突变等。一项有2230例白人受试者参加的全基因组连锁分析对可能影响脑白质损害的相关基因进行了检测，结果发现，在4号染色体上11!现了3.69（＞3.6）的最高值，说明影响白质病变体积大小的基因定位在4号染色体上。该区域内存在着很多与衰老和线粒体相关的基因。另一项支持基因影响缺血性脑白质病变的依据来自于伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体，显性遗传性脑动脉病是位于19号染色体上的Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管病，所有Notch3突变携带者都会发生脑白质病灶和皮质下梗死。血脑屏障的破坏在脑白质损伤过程中可能起一定作用，脑脊液白蛋白指数是血脑屏障受损的一个标记，及白质缺血损害患者脑脊液的白蛋白数量明显增加，在另一项影像学研究中，静脉注入对比剂会渗入脑组织内，在糖尿病和白质高信号患者比对照组更严重。也有研究表明，在慢性脑低灌注引的脑白质损害大鼠动物模型中存在血脑屏障的破坏。然而，这些研究只能说明在缺血性脑白质病变患者中存在血脑屏障破坏，而无法证明血脑屏障破坏是其启动事件。脑白质损害是由低灌注和脑血流紊乱引起的慢性缺血所致，也可认为是血脑屏障严重障碍导致的反复水肿所致，但确切的机制仍不清楚。二、WML的影像学表现WML的CT表现为局限于脑室旁区域或延及半卵圆屮心区的双侧斑片状或弥漫性低密度区（CT值较正常值＜5-IOHu）,边界模糊，增强扫描不强化。Aharon-Peretz等将WML按CT表现分为0-4级（表1）。表1Aharon-Peretz等级评分法分级表现0级CT未见低密度区1级侧脑室前角或后角可见低密度区2级侧脑室前角和后角都可见低密度区3级沿侧脑室周围可见连续的低密度区4级侧脑室周围及放射冠可见低密度区在MRI上则表现为T?加权成像和液体衰减反转恢复的高信号灶。Barkhof等认为，FLAIR尤其适用于老年人群检测，可降低灰白质对比度，在低背景信号下WML病灶更加突出。而Piguet等认为，T2加权成像对老年人WML的检查方面可与FLAIR媲美。另外，弥散加权成像可根据新发缺血性WML弥散度增高而区分新旧病灶oWML在MRI上的具体表现为：①围绕侧脑室前、后角以及放射冠异常高信号；②围绕侧脑室的条状或环形异常高信号；③深部白质或基底节区点状异常高信号；④位于白质的斑片状异常高信号；⑤弥漫性改变，异常信号融合成片，弥漫分布于大脑白质区。Wahlund等将WML的MRI表现分为0・3级（表2）。表2Fazekas等级评分法DWML脑室旁白质分级表现分级表现0级无0级无1级点状1级帽状（侧脑室前后角）2级开始融合2级连接成圆环状3级大片状融合3级不规则、延伸人脑白质 根据影像学表现，WML还可分为脑室旁白质和DWMLs,WML的病理学在MRIT2加权FLAIR的表现。三、脑白质病变与临床轻度认知功能障碍的相关研究1、WML加速了MCI向AD转化的进程Frisoni等回顾近年來有关WML对认知功能影响的多项研究认为，早期WML对认知功能的影响甚微但却可察觉。横断面研究表明，WML对总体认知功能的影响相对较小；纵向研究表明，因WML导致认知功能减退的速度较Alzheimer病要慢，只有那些更严重的WML才会引起临床可见的认知功能减退。随访研究显示，不同程度WML者MCI和AD的发病率不同，病变程度越重者发病率越高，WML的严重程度每增加一个标准差，其RR值为1.67（1.25〜2.24）；且这种关系独立于AD的其他危险因素和WML的其他脑结构变化。一项包括68例健康非AD人群的长期研究表明，只有在70岁以上的人群屮，MRI发现的白质损害和认知障碍Z间才有显著相关性。WML可能促进了认知功能衰退的进程，增加MCI转化为AD的风险。WML导致的认知障碍与执行控制能力损害有关，可能是白质损害破坏了大脑半球内和半球间的联系纤维以及前额皮质下环路，而这些部位是行为认知和皮质执行功能的基础。孤立的局灶性WML引起临床固定的神经行为缺陷的病例非常少见，既往在局灶性脑卒屮，局灶性肿瘤和脱髓鞘斑块损害患者的临床中发现白质损害，可引起失语、失用、失认、脐月氐体失联接以及相关综合症。而弥漫性WML包括皮质下动脉硬化性脑病、Binswanger病、白质疏松、脑室旁动脉硬化性脑病、脑室周围低密度灶等等，在AD和血管性AD患者屮，白质损害的发生率则高达100%o2、MCI的分型作为AD前临床期的MCI近年来成为研究的热点，研究显示记忆功能损害是MCI患者的核心症状，主要表现型为轻度的记忆和智能损害，MCI个体的临床表现及转归各不同。Petersen等在2001年提出了MCI异质性的概念，并将其分为3类；①遗忘型MCI,以记忆操作为主要表现，是AD转化的高危人群，尤其是aMCI的年轻患者，具有比老年aMCI患者更高的AD转化率；（2）多种认知领域轻微损害型MCI可进展为AD,也可能进展为血管性AD,或只是正常衰老（症状保持长期稳定）；③单一非记忆型，被认为是一种血管型的认知功能紊乱，与前二者相比，它有明显的缺血性心脏病及短暂性脑缺血发作发病史，多进展为非AD型。目前多采用这种分类方式；其中aMCI是AD的最高危人群。所以，现今的研究多采用广义的MCI定义即aMCI,多指遗忘性MCL现阶段对WML与MCI的研究很多，但未有统一的定论，其原因多是由于样本数不够充足，未能精确地区分出两种不能的WML,即脑室周圉白质与DWMLs,及其分别与MCI的关系等丄isaDelanoWood等最新的研究将两种不同的WML与MCI的关系分别单独分析,发现脑室周围和DWML有着不同的发病机制和临床表现。具体地说，脑室周围白质主要与脑脊液漏入白质，继而脑室室管膜内层的丢失有关，它与年龄有着密切的相关性；DWML与基本的血管病变及微血管疾病的发生有关。DWML主要影响了执行功能、加工速度、视觉空间，但不能影响在口头记忆和语言测试中的表现。在体是因为语言功能主要位于皮质，因此皮质下白质病变对语言功能影响不大。在文献报道屮的一些关于DWML和微血管及灌注的联系，破坏了额叶■皮质环路的完整性，从而影响MCI患者的认知功能。皮质下结构与认知过程的速度和记忆功能有关。基底核区和半卵圆中心集中了与学习、记忆和认知功能相关的大量神经元和纤维，与额叶有广泛的联系。也与丘脑和边缘系统有广泛的联系，这对于 记忆功能非常重要。DWML被认为是分布在背外侧前额叶皮质水平，小血管疾病导致皮质下前额叶通路的破坏，引起了认知功能障碍，这与其他研究一致。脑室周围白质损害，可能与掉队相关。Kennedy等对52例19-81岁的健康人群进行弥散张量成像与认知的相关性研究发现，局部片质的完整性的破坏能显著影响认知功能，前脑区域的年龄相关性白蜕变与执行速度和工作记忆下降有关，后脑区域的白质损害影响了抑制力下降和目标转换耗时增加，而中央白质损害则与情景记忆下降有关。同时，该研究表明，一些与年龄相关的认知功能下降与推断的神经解剖学通路并不吻合。因此，年龄相关性认知功能下降并非单一因素所致。四、小结脑白质病变是老年人群在神经影像学最常被发现的病变之一，WML达到一定程度才可明显影响老年人的认知功能，这可能是广泛的白质损害影响额叶、边缘皮质，干扰丘脑■皮质纹状体-皮质通路所致，老化人脑的白质损害可引起不同程度的认知功能障碍，而不同部位的白质损害又可能导致不同认知领域的功能下降，但同吋又具有不确定性。日前，最新研究用于测量脑白质容积的方法中，很难推断关于MCI程度及分型的微观脑白质病理变化，从正常老龄化到早期认知功能障碍，甚至到AD这个老年群体的纵向研究，必须正确地WML的严重程度及其影响因素，进一步研究并且尽早预防，减少或者延缓AD的发生。