机械力促进的n-去甲酰化，交叉脱氢偶联反应用于制备喹啉四氢异喹啉类衍生物

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1、DoctoralThesisMECHANICALLYACTIVAIEDN．DEFoRMYLAIIoN，CRoSS．DEHYDRoGENATIVECoUPLINGREACTIoNSAPPLIEDToTHESYNTHESISoFoUINoLINESANDTETRAHYDRoISooUINoLINESCollegeofPharmaceuticalSciencesZhejiangUniversityofTechnologyHangzhou，P．R．ChinaApril2013浙江工业大学博士学位论文浙江工业大学学位论文原创性声

2、明删IIIILLIIllkllllLIIIILlllllLilltlllllllY241I271本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，，也不含为获得浙江工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：俐咖日期：Ⅻ舅切多日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文

3、的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密口，在年解密后适用本授权书。2、不保密盟。(请在以上相应方框内打“√”)作者签名：导师签名：翮泞．彭恻日期：砌>年6月弓日日期：钏)；年阳多日本论文的研究工作得到了国家自然科学基金项目(NO．20110694)和浙江省自然科学基金项目(NO．LYl2802020)的资助，特此感谢

4、!浙江工业大学博士学位论文机械力促进的Ⅳ-去甲酰化，交叉脱氢偶联反应用于制备喹啉／四氢异喹啉类衍生物摘要随着医药化工行业的迅猛发展，大量的有机溶剂被耗费，同时在其生产、纯化和循环利用过程中存在危害性、环境污染和能源消耗等问题，导致我们对溶剂的依赖越来越不可持续。无溶剂反应避免了由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性以及成本增加等缺点，成为近年来研究热点之一。机械球磨，作为促进无溶剂反应的一种新型反应方式，具备多种优势，已逐渐成为有机合成反应的一种有效手段。本论文的主要工作包括机械球磨条件下的去甲酰化反应和交叉脱氢偶联反应。

5、具体内容如下：(1)简要介绍了机械化学的发展概况，综述了机械球磨技术在有机合成中的应用及影响反应的各类因素。(2)在高速球磨条件下，利用固体碱，实现对Ⅳ-甲酰基．1。2．二氢喹啉类化合物的去甲酰基．芳构化反应。以固体NaOH为碱，聚乙二醇(PEG)2000为添加剂，NaCl为助磨剂进行无溶剂去甲酰基．芳构化反应，为2．芳(杂芳)基喹啉衍生物的合成提供了一条方便、快速、环境友好的路线。与传统方法相比，反应中不需要任何有毒有害的有机溶剂，时间短，收率高，底物适用范围广，后处理方便，充分体现了“绿色化学”的理念。此外，反应中

6、所使用的添加剂及助磨浙江工业大学博士学位论文剂能够多次循环使用并保持较高的反应活性。(3)在高速球磨条件下，二氯二氰基苯醌(DDQ)促进四氢异喹啉(sp3C-H)与三种不同杂化类型的底物(spC-H，aryl-sp2C-H，sp3C-H)进行交叉脱氢偶联反应(CDC)。本文首次将机械球磨技术用于交叉脱氢偶联反应中，利用安全稳定且易于存储的DDQ作为氧化剂进行反应。对于硝基烷烃类化合物及丙二腈来说，在非金属催化下即可得到I∽-H的官能团化产物。对于炔烃和吲哚类化合物来说，反应中使用铜质研磨球，既作为研磨介质又作为反应催化

7、剂，同样能够高效地制备得到氧化偶联产物；其中催化剂能够简单的从反应混合物中取出并重复使用。该类反应既具有CDC反应高原子经济性的特点，又具备机械球磨反应高效、快速、无溶剂的优势，为制备具有潜在抗肿瘤活性的四氢异喹啉衍生物提供了一条合理的途径。(4)在高速球磨条件下，利用2,6．吡啶二恶唑啉(Pybox)为手性配体，实现四氢异喹啉(sp3C-I-I)与炔烃(spC-I-I)的不对称交叉脱氢偶联(CDC)反应。高速球磨反应作为促进无溶剂反应的有效方式，被越来越多的运用于各类无溶剂有机反应中，但球磨条件下的对映选择性反应少有

8、报道。本文首次采用这种非传统的反应方式进行以四氢异喹啉为底物的不对称交叉脱氢偶联反应，从而制备得到一系列具有潜在生物活性的手性四氢异喹啉衍生物，拓宽了机械球磨技术在不对称有机合成中的应用范围。这类反应具有时间短，操作简单，后处理方便，催化剂易于回收等优势。(5)机械力促进的交叉脱氢偶联反应用于吡喹酮药物中间体的TT浙江工业大学博士