tmeff2与lncrna gas1在胃癌发生发展中作用及其机制研究

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1、TMEFF2与lncRNAGAS1在胃癌发生发展中作用及其机制研究姓名孙甜甜学号0127219170学科专业内科学（消化系病）指导教师房静远教授研究方向消化道肿瘤发病机制申请学位级别博士培养单位上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所论文提交日期2015年4月资助基金项目国家自然科学基金（31371420、30971330、31271366）教育部创新团队（2011-57）973项目子课题（2010CB5293）863重大专项子课题（2006AA02A02）博士创新基金（BXJ201215）TMEFF2与与与lncRNAGAS1在胃在胃癌发生发

2、展中作用及其机制在胃癌发生发展中作用及其机制癌发生发展中作用及其机制研究癌发生发展中作用及其机制研究THEROLEOFTMEFF2ANDLONGNON-CODINGRNAGAS1INGASTRICCARCINOMA姓姓姓名名名孙甜甜学学学号号号0127219170学学学科科科专专专业业业内科学内科学（内科学（（（消化消化消化系病消化系病系病）系病）））指指指导导导教教教师师师房静远教授研研研究究究方方方向向向消化道肿瘤发病机制申请学位级别博博博士士士培培培养养养单单单位位位上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所论文提交日期2015年年年4月月

3、月资助基金项目国家自然科学基金（（（31371420、、、30971330、、、31271366）））教育部创新团队教育部创新团队（教育部创新团队（（（2011-57）））973项目子课题项目子课题（项目子课题（（（2010CB5293）））863重大专项子课题重大专项子课题（重大专项子课题（（（2006AA02A02）））博士创新基金博士创新基金（博士创新基金（（（BXJ201215）））上海交通大学医学院博士学位论文TMEFF2与与与lncRNAGAS1在胃在胃癌发生发展中作用及其机制在胃癌发生发展中作用及其机制癌发生发展中作用及其机制研究癌发生发展

4、中作用及其机制研究摘摘摘要要要第一部分TMEFF2在在在胃在胃胃胃癌癌癌癌发生发展发生发展发生发展中作用发生发展中作用中作用及其机制研究中作用及其机制研究基因表达谱芯片显示TMEFF2在胃癌组织中表达降低，然而其在胃癌发生发展中的作用及临床意义未见报道。本研究拟探讨TMEFF2在胃癌发生发展中的作用及临床意义。我们采用基因表达谱芯片及基因富集分析方法探讨TMEFF2基因表达的特征。胃癌细胞AGS和MKN45中转染TMEFF2过表达质粒后分析下游基因的表达变化及对细胞增殖、凋亡等生物学功能的影响。胃正常黏膜上皮细胞GES-1中下调TMEFF2表达后分析对基

5、因组稳定性的影响。质谱分析和免疫共沉淀实验探讨TMEFF2与蛋白酪氨酸激酶SHP-1的相互作用。结果显示TMEFF2在胃癌组织中的表达显著降低，且其表达与胃癌患者的预后相关。GSEA分析显示与细胞增殖、凋亡和DNA损伤相关的基因在TMEFF2低表达组显著富集。TMEFF2过表达后可通过诱导胃癌细胞发生凋亡、周期阻滞而抑制胃癌细胞生长。TMEFF2发挥抑癌基因的功能依赖于TMEFF2与SHP-1的相互结合。TMEFF2与SHP-1在胃癌中的表达存在显著正相关。TMEFF2与SHP-1均高表达的胃癌患者预后较好。V上海交通大学医学院博士学位论文关键词：胃癌，

6、TMEFF2，抑癌基因，GSEA，生物标记VI上海交通大学医学院博士学位论文第二第二部分第二部分lncRNAGAS1在胃癌在胃癌发生发展在胃癌发生发展发生发展中发生发展中中中作用作用及其机制研究作用及其机制研究长非编码RNA（lncRNA）在肿瘤的发生发展中发挥重要作用，然而胃癌中lncRNA的研究甚少。本研究通过lncRNA芯片比较肠型胃癌组织及胃正常黏膜组织lncRNA的表达差异，筛选出lncRNAGAS1。从胃正常黏膜到萎缩伴肠化、异型增生及肠型胃癌的发生发展过程中，GAS1的表达逐渐升高。GAS1的表达与肿瘤大小、浸润转移及患者的预后密切相关。体

7、内外实验研究结果显示GAS1可促进胃癌细胞的增殖和浸润转移。GAS1在胃癌中的作用机制研究显示，GAS1可作为“脚手架”结合组蛋白甲基化转移酶WDR5及组蛋白乙酰化转移酶KAT2A到超氧化物歧化酶SOD2的启动子区激活SOD2的转录，进而调控胃癌的生物学行为。机制、功能和临床等多方面的研究均显示GAS1在胃癌发生发展中发挥重要作用，有望成为胃癌防治的新靶点而值得进一步深入研究。关键词：胃癌，lncRNA，GAS1，SOD2，WDR5，KAT2AVII上海交通大学医学院博士学位论文THEROLEOFTMEFF2ANDLONGNON-CODINGRNAGAS

8、1INGASTRICCARCINOMAABSTRACTSectionⅠⅠⅠThe