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分类号：R587学校代码：10392学科专业代码：100201学号：2121003067硕士学位论文胰岛素抵抗与认知功能障碍的关系研究TheCorrelationsofInsulinResistanceandCognitiveImpairment学位类型：临床医学硕士所在学院：第一临床医学院申请人姓名：黄声学科、专业：内科学（内分泌与代谢病学）导师：杨立勇教授研究起止日期：2013年10月至2015年01月答辩委员会主席：黄国良教授答辩日期：2015年06月04日二○一五年六月 学位论文原创性声明和版权使用授权书学位论文原创性声明木人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的真实成果。除文中已注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担作者签名（手写):yo(s：学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构（如国家图书馆、中国学术期刊电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文数据库》、中国科学技术信息研究所的《中国学位论文全文数据库》等）送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权福建医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。(保密的学位论文需办理相关手续，在解密后适用本授权书)作者签名（手写): 目录中文摘要........................................................................................................1英文摘要........................................................................................................3前言.................................................................................................................5对象与方法....................................................................................................61.1对象..................................................................................................61.2方法..................................................................................................61.3统计学方法......................................................................................7结果.................................................................................................................92.1非IR组与IR组一般情况比较......................................................92.2非IR组与IR组认知功能评分均值比较......................................92.3非IR组与IR组MCI检出率比较................................................102.4非糖尿病与糖尿病组认知功能评分均值比较...........................112.5非糖尿病与糖尿病组MCI检出率比较........................................122.6认知功能障碍危险因素分析........................................................12讨论...............................................................................................................17结论...............................................................................................................21参考文献......................................................................................................22综述...............................................................................................................26致谢...............................................................................................................38 福建医科大学硕士学位论文胰岛素抵抗与认知功能障碍的关系研究摘要背景---众所周知，胰岛素抵抗已是公认的糖尿病前期及2型糖尿病的致病因素，随着研究的进展，大量的研究成果表明胰岛素抵抗具有增加认知功能障碍甚至阿尔茨海默症的风险，而大多数阿尔茨海默症患者也表现出空腹血糖异常及胰岛素抵抗，可见两者之间有着密不可分的关系。目的---探讨胰岛素抵抗与认知功能障碍之间的相关关系，并进一步了解认知功能障碍的有关危险因素，为减少认知功能障碍提供方向。方法---随机选取2013年10月至2014年10月福建医科大学附属第一医院体检人员及内分泌科2型糖尿病的住院患者符合纳入标准的对象共100例，其中男49例，女51例，年龄46岁~83岁，平均年龄64.59.0岁。对100例纳入病例按照中华医学会糖尿病学分会(ChineseDiabetesSociety，CDS）提出的“胰岛素抵抗综合征”诊断标准分组，并采集一般临床资料，检测实验室糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯(TG)、总胆同醇(TC)、高密度脂蛋白胆同醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，并计算BMI等指标，采用国际通用的简易智力状况量表(Mini-MentalStatusScale，MMSE)及蒙特利尔认知评分量表（MontrealCognitiveRatingScale，MOCA）对两组调查对象进行认知功能评分。计数资料采用独立样本t检验，计量资料采用卡方检验，危险因素分析采用logistic回归分析。结果---1.分别通过MOCA评分及MMSE评分两种评分方式进行评估，胰岛素抵抗组（病例组）认知功能评分均值均明显低于非胰岛素抵抗组（对照组），差别具有统计学意义（P<0.05）。2.设定MoCA评分<26分为轻度认知功能障碍（MildCognitiveImpairment，MCI），胰岛素抵抗组发生MCI的病例为41例（占70.7%），非IR组发生MCI的病例为18例（占42.86%）；设定MMSE评分<27分为认知功能障碍，那么胰岛素抵抗组MCI病例为25例（占43.1%），非胰岛素抵抗组MCI病例为7例（占16.7%），胰岛素抵抗组认知功能障碍1 福建医科大学硕士学位论文的检出率明显高于非胰岛素抵抗组，两组差别同样具有统计学意义（P<0.05）。3.糖尿病患者认知功能评分均值低于非糖尿病患者，认知功能障碍检出率高于非糖尿病，差别具有统计学意义。4.以认知功能评分为因变量行logistic回归分析，提示HbA1C对认知功能障碍评分有影响，MMSE评分方式所得OR值为0.286，即血糖控制良好者出现认知功能损害的可能性是血糖控制不良的0.286；MoCA评分方式所得OR值为0.313，即血糖控制良好者出现认知功能损害的可能性是血糖控制不良的0.313倍。结论---糖尿病、胰岛素抵抗与认知功能障碍之间密切相关，以上两者可促进认知功能损害的发生。另外，认知功能损害与HbA1C正相关，血糖控制不佳是导致认知功能损害的重要危险因素。关键词：2型糖尿病，胰岛素抵抗，认知功能障碍，糖化血红蛋白。2 福建医科大学硕士学位论文ThecorrelationsofinsulinresistanceandcognitiveimpairmentAbstractBackground--Allweknow,Insulinresistanceisariskfactorforpre-diabetesandtype2diabetesmellitus,Alargenumberofexistingresearchresultsasloshowthatitsincreaseingriskofcognitiveimpairment,evenAlzheimer'sdisease.Furthermore,mostpatientswithAlzheimer'sdiseasearisefastingglucoseimpairedandinsulinresistance.Oboveall,itisaffirmativelythataclosecorrelationexistbetweeninsulinresistanceandcognitiveimpairment.Objectives--Toexploretherelationshipbetweeninsulinresistanceandcognitiveimpairment,Andlearnmoreabouttheriskfactorsforcognitiveimpairment,inordertofinddirectionofreducecognitivedysfunction.Methods--Selected100medicalpersonsandtype2diabetesinpationsfromtheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversityfromOct2013toOct2014whomeetwiththeinclusioncriteria,whichincluded49malesand51females,agedfrom46to83yearsold,andaverageageis64.59.0yearsold.Patientsbegroupedaccordingto“insulinresistancesyndrome”diagnosticcriteriaproposedbytheChineseMedicalAssociationDiabetesSociety(CDS).Wecollectedtheclinicaldatas,suchasglycatedhemoglobin(HbA1C),fastingglucose,TG,TC,HDL-C,LDL-C,andbodymassindex（BMI）.ThecognitivefunctionofFiftyeightpatientswithinsulinresistance(testgroup)andfortytwonon-insulin-resisters(controlgroup)wereevaluatedusedinternationallyacceptedMini-MentalStatusScale(MMSE)andMontrealCognitiveRatingScale(MoCA)scoretoevaluatetheircognitivefunction.Thechi-squaretest,independentsamplestestandlogisticregressionanalysiswereusedforstatisticalanalysis.3 福建医科大学硕士学位论文Results--1.themeanscoresofInsulinresistancegroup(includingMMSEandMoCAtext)wassignificantlylowerthannon-insulinresistancegroup(P<0.05).2.DefinedMoCAscore<26pointsascognitivedysfunction(MCI),Insulinresistancegrouphad41casesofMCIpatients(70.7%),non-IRgrouphad18casesofMCIpatients(42.86%);DefinedMMSEscore<27pointsascognitivedysfunction,theMCIpatientsinsulinresistancegroupwas25(43.1%),theMCIpatientsofnon-insulin-resistantgroupof7(16.7%).ToSumup,thedetectionrateofcognitivedysfunctionininsulinresistancegroupwassignificantlyhigherthanthatinnon-insulin-resistantgroup.3.Cognitivefunctionscoresinpatientswithdiabeteslowerthannon-diabeticpatients,thedetectionrateofMCIindiabetesgroupwassignificantlyhigherthanthatinnon-diabetesgroup.4.LogisticregressionanalysisshowedthatORvaluewas0.286viatheMMSEscoremethod,meaningthatgoodglycemiccontrolpatientspossibilityofcognitiveimpairmentare0.286timesofpoorglycemiccontrolpatients.TheORvaluewas0.313viatheMoCAscoremethod,meaningthatgoodglycemiccontrolpatientspossibilityofcognitiveimpairmentare0.313timesofpoorglycemiccontrolpatients.Conclusions--diabetesmellitusandInsulinresistancearehighlycorrelatedwithcogniti-veimpairment,whocanpromotetheoccurrenceofcognitiveimpairment.Inaddition,cognitiveimpairmentpositivelycorrelatedwithglycatedHemgolobin(HbA1C),poorglycemiccontrolisanimportantriskfactorforcognitiveimpairment.[Keywords]:Type-2diabetesmellitus(T2DM),Insulinresistance,Cognitiveimpai-rment,Glycosylatedhemoglobin.4 福建医科大学硕士学位论文前言最近一次流行病学调查报告显示我国2000年至2010年期间，糖尿病患病率从2.6％上升至9.7％，可见我国糖尿病患病率在显著增长，并呈逐年增加趋势，已经成为了全球糖尿病人数最多的国家之一[1]。众所周知，随着糖尿病病程延长可伴随全身多系统损害，包括糖尿病周围神经病变、视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足等慢性并发症的发生[2]，这些并发症已被我们所熟知及认可。近年来，另一种新型糖尿病相关并发症也正日益受到关注，即糖尿病相关的认知功能障碍，指的是糖尿病患者出现轻、中度认知功能下降甚至发展为阿尔茨海默病症（AD），表现出思维缓慢、反应迟钝，记忆、理解能力下降，严重者可生活自理能力下降等[3]。据统计，我国每年10%~15%的轻度认知功能障碍患者转化为痴呆[4]。可见，认知功能障碍已是2型糖尿病患者的另一个挑战，反之，大多数阿尔茨海默症的患者同样表现出空腹血糖异常和胰岛素抵抗，故一些阿尔茨海默症的研究学者甚至称其为“第3类糖尿病”或者“脑胰岛素抵抗”[5]，由此可见，这两者之间存在着密不可分的相关性。认知功能障碍的发展缓慢，但到疾病后期尤其是进展为AD后再行干预，其造成的损害多可能难以逆转，对患者后续的生活带来极大不便，故早期予以干预具有重要意义，且目前对AD仍缺乏有效的治疗手段，作为AD的预警信号，轻度认知功能的危险因素及其干预措施成为了多个领域的研究热点，也显得尤为重要。胰岛素抵抗综合征指的是中心性肥胖、高血压、糖尿病或糖耐量异常、高脂血症等多种代谢异常并存于一体的临床综合征。国内外已有一些研究报告提出高血压、高血糖、高血脂、年龄、糖尿病病程等可能是促进或导致认知功能损害的危险因素[6-7]，以上所述大量危险因素多是胰岛素抵抗综合征的重要要素，但鲜有将胰岛素抵抗综合征作为一个整体进行研究，是否将胰岛素抵抗综合征作为一个整体会比其组成的各要素更能很好的预测认知功能障碍甚至AD的发生，目前尚未可知。为进一步探讨胰岛素抵抗与认知功能障碍之间的临床相关性，本研究采用国际通用的认知功能量表对胰岛素抵抗者及非胰岛素抵抗者进行认知功能评定和比较，现将研究结果报告如下：5 福建医科大学硕士学位论文1对象与方法1.1对象本研究随机选取2013年10月至2014年10月福建医科大学附属第一医院体检人员及内分泌科2型糖尿病的住院患者符合纳入标准的对象共100例，其中男49例，女51例，糖尿病67例，超重或肥胖51例，高甘油三酯症36例，低低密度脂蛋白胆固醇者28例，年龄46岁~83岁，平均年龄64.59.0岁，两组性别、年龄构成比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①年龄45岁以上；②既往无精神障碍病史；③无明显视听觉、语言交流困难并能够良好配合者；④小学及小学以上文化程度；⑤糖尿病诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。排除标准：①既往有急性脑血管病史（包括急性脑出血、脑卒中等）以及中枢系统疾病（颅脑外伤等）；②严重低血糖；③糖尿病酮症酸中毒昏迷、高渗性昏迷史；④2周内出现过糖尿病急性并发症及严重并发症、慢性病急性发作期；⑤严重内科疾病：如心功能不全、肝功能衰竭、肾功能衰竭者、贫血等；⑥酒精依赖及其他精神药物使用者；⑦明显焦虑、抑郁情绪，无法配合测试者。分组标准：采用中华医学会糖尿病学分会（ChineseDiabetesSociety,CDS）提出的“胰岛素抵抗综合征”诊断标准[8]，即符合以下4项标准中3项及以上者即可诊断为“胰岛素抵抗综合征”，以下每个项目标记为1分：①肥胖或超重：体重指数（BMI）≥25.0kg/m2或腹围(男性>95cm，女性>85cm)；②空腹血糖（FPG）≥6.1mmol/L，OGTT试验2h血糖≥7.8mmol/L或已确诊为糖尿病并接受口服药物或胰岛素等治疗者；③血压：收缩压/舒张压（SBP/DBP）≥135/85mmHg（1mmHg=0.133Kpa），或已确认为高血压并接受相应降压治疗者；④空腹血甘油三脂（TG）≥1.7mmol/L，和（或）空腹血高密度脂蛋白（HDL-C）：男性<0.9mmol/L，女性<1.0mmol/L。1.2方法所有入选对象进行相关内科检查，体检科收录对象保持空腹10小时以上，行75g葡萄糖耐量试验（OGTT），分别测得静脉空腹血糖及餐后2小时血糖，同等条件下完善糖化血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肝肾功能等检查项目；住院2型糖尿病患者看空腹状态下行馒头餐试验6 福建医科大学硕士学位论文且同样测得以上糖化血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肝肾功能等指标，并在休息30min以上安静状态下使用统一血压计测得血压，晨起着轻便衣物并于排空膀胱未进食情况下测得准确体重、身高，按照体重指数计算公式（身高/体重2）计算体重指数（即BMI），调查记录两组患者的基本资料，包括年龄、性别、文化程度、职业、婚姻状况、居住方式、烟酒史以及合并基础疾病情况。对入组病例如上所述“胰岛素抵抗综合征”的诊断标准进行分组，将评分≥3分的对象归入胰岛素抵抗组（IR组）即病例组，评分<3分的对象归入非胰岛素抵抗组（非IR组）即对照组，最终52例归入病例组，48例归入对照组。所有调查对象采用统一调查表，即国际通用的简易智力状况量表[9](Mini-MentalStatusExamination，MMSE)及公认的蒙特利尔认知评分量表[10-12]（MontrealCognitiveRatingScale，MOCA）对两组调查对象进行认知功能评分，量表内容分别从交替连线测验、视空间与执行功能（立方体、钟表）、命名、记忆、注意、句子复述词语流畅性、抽象、延迟回忆和定向这11项检查内容对人的8个认知领域（包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力）等项目进行评估，量表满分均为30分(受教育年限<12年的，得分在原有基础上加1分，校正受教育程度的偏倚)。认知功能障碍的诊断根据FolsteinMF、HuJB等人推荐的标准[13-14]：MMSE<27分、MOCA<26分者为认知功能障碍（MCI），下文将其缩写为MCI，评分越低者提示认知功能受损越严重，以此比较两组对象认知功能评分的差别是否有统计学意义，并对相关变量进行回归分析以了解认知功能障碍的危险因素。质量控制措施：评分人员均受过专业培训。包括：①调查目的、意义及访谈沟通技巧。②详细说明问卷各个项目的含义及填写方法。③进行试验调查，使调查员进一步熟练调查技巧，加深对调查问卷的理解，采用标准化语言表述，严格按照评分细则进行。④对纳入研究的对象提供健康教育、健康查体等方式，提高研究对象的配合程度。调查结束后对调查表逐份核查，对填写错误或信息不完整者的对象及时进行补充调查，以确保调查质量。⑤数据相关变量进行逻辑检查与清理。1.3统计学方法7 福建医科大学硕士学位论文本试验获得的全部数据均采用SPSS17.0统计软件进行处理及分析。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，计数资料用百分率表示；其中组间计量资料的比较采用独立样本均数t检验，计数资料的比较则采用2检验，各变量间相关关系采用logistic回归分析进行，并计算优势比（即OR值）确定其危险程度，以进一步了解认知功能障碍的危险因素，以上所有数据分析均设定P<0.05为差别有统计学意义，非正态分布的数据可取自然对数正态化后进行统计分析。8 福建医科大学硕士学位论文2结果2.1非IR组与IR组一般情况比较对两组纳入对象进行一般情况比较，其中两组病例年龄、性别、收缩压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇差别无统计学意义；舒张压、体重指数、糖化血红蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖差别有统计学意义（P<0.05），结果如表2.1示：表2.1IR组与非IR组一般情况比较(x±s)非IR组IR组t值/2值P值95%CI年龄（岁）64.958.4564.229.440.398P>0.052.90~4.36性别（男/女）20/2226/320.076P>0.05病程（年）7.766.73.146.2-3.507P<0.05-7.23~-2.00收缩压（mmHg）139.1214.13137.4114.67-0.582P>0.05-7.46~4.08舒张压（mmHg）70.7910.0776.8311.95-2.66P<0.05-10.55~-1.54FBG(mmol／L)7.372.75.511.6-4.346P<0.05-2.71~-1.01HbA1C（%）8.712.66.622.2-4.310P<0.05-3.06~-1.13HDL-C(mmol／L)1.130.41.401.11.738P<0.05-0.04~0.59LDL-C(mmol／L)3.031.102.921.30.420P>0.05-0.39~0.596TCH(mmol／L)4.801.374.631.05-0.661P>0.05-0.67~0.33TG(mmol／L)2.061.71.280.5-3.272P<0.05-1.25~-0.30[注：舒张压、收缩压（mmHg）；BMI：体重指数；HbA1C：糖化血红蛋白（%）；FBG：空腹血糖（mmol/L）；TC：总胆固醇(mmol／L)；TG：甘油三酯(mmol／L)；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇(mmol／L)；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇(mmol／L)]。2.2非IR组与IR组认知功能评分均值比较2.2.1MoCA评分法通过MoCA评分法进行评分，结果显示胰岛素抵抗组MoCA评分均值低于非胰岛素抵抗组（25.382.77Vs23.243.63），两组数据进行比较，差别有统计学意义（P<0.05），结果如表2.2：9 福建医科大学硕士学位论文表2.2非IR组与IR组认知功能评分均值比较(x±s)非IR组IR组T值P值95%CIN4258MoCA25.382.7823.243.633.198P<0.050.812~3.4672.2.2MMSE评分法通过MMSE评分法进行评分，结果显示胰岛素抵抗组病例MMSE评分均值同样低于非胰岛素抵抗组（26.343.06Vs27.981.57），两者进行比较，差别有统计学意义（P<0.05），结果如表2.3：表2.3非IR组与IR组认知功能评分均值比较(x±s)非IR组非IR组T值P值95%CIN4258MMSE27.981.5726.343.063.160P<0.050.607~2.656根据以上统计结果可见，分别通过两种认知功能评分法（MoCA、MMSE）对纳入对象进行评分，所得胰岛素抵抗组认知功能评分均值都明显低于非胰岛素抵抗组，差别有统计学意义（P<0.05）2.3非IR组与IR组认知功能障碍检出率比较2.3.1MoCA评分法MoCA评分<26分设定为认知功能障碍（MCI），胰岛素抵抗组发生MCI的病例为41例，占总数的70.7%；非IR组发生MCI的病例为18例，占总数的42.86%。由结果可见，胰岛素抵抗组认知功能障碍的检出率同样明显高于非胰岛素抵抗组（41/58Vs18/42），两组数据进行卡方检验，差别具有统计学意义（P<0.05），结果如表2.4：表2.4MoCA评分法非IR组与IR组MCI检出率的比较（n%）非IR组IR组N4258MCI检出率18/42(42.8%)41/58(70.7%)10 福建医科大学硕士学位论文表2.4（续）非IR组IR组2值7.8012值P值P<0.052.3.2MMSE评分法以MMSE评分作为检验标准，设定MMSE<27分为MCI，那么胰岛素抵抗组MCI病例为25例，占总数的43.1%；非胰岛素抵抗组MCI病例为7例，占总数的16.7%。胰岛素抵抗者认知功能障碍的检出率明显高于非胰岛素抵抗组（25/58Vs7/42），两组数据进行卡方检验，差别具有统计学意义，检验结果如表2.5：表2.5MMSE评分法非IR组与IR组MCI检出率的比较（n%）非IR组IR组N4258MCI检出率7/42(16.7%)35/58(43.1%)2值7.824P值P<0.05结合以上两个统计结果分析，分别通过两种认知功能评分法进行评分，结果显示胰岛素抵抗组认知功能障碍的检出率均明显高于非胰岛素抵抗组，差别有统计学意义（P<0.05）2.4非糖尿病组与糖尿病组认知功能评分均值比较通过MoCA评分法进行评分，结果显示糖尿病组MoCA评分均值低于非糖尿病组（23.243.63Vs25.382.77），差别有统计学意义（P<0.05）。通过MMSE评分法进行评分，结果显示组糖尿病组MMSE评分均值低于非糖尿病组（23.243.63Vs25.382.77），两组数据进行比较，差别有统计学意义（P<0.05），结果如表2.6：表2.6非糖尿病与糖尿病患者认知功能评分均值比较(x±s)11 福建医科大学硕士学位论文表2.6（续）非糖尿病组糖尿病组T值P值95%CIN3367MoCA25.42±2.6323.51±3.652.999P<0.050.646~3.188MMSE27.97±1.4926.57±2.983.138P<0.050.515~2.2902.5非糖尿病组与糖尿病组MCI检出率比较通过MoCA评分法，糖尿病组发生MCI的病例为44例，占总数的65.7%；非糖尿病组发生MCI的病例为14例，占总数的42.4%。由结果可见，糖尿病患者认知功能障碍的检出率明显高于非糖尿病患者（44/67Vs14/33），差别具有统计学意义（P<0.05）。通过MMSE评分法，糖尿病组发生MCI的病例为28例，占总数的41.8%；非IR组发生MCI的病例为4例，占总数的12.1%。由结果可见，糖尿病组的检出率同样明显高于非糖尿病组（28/67Vs4/33），结果如表2.7：表2.7非糖尿病与糖尿病患者MCI检出率的比较（n%）非糖尿病组糖尿病组2值P值N（例）3367MoCA评分法MCI检出率14/33(42.4%)44/67(65.7%)4.905P<0.05MMSE评分法MCI检出率4/33(12.1%)28/67(41.8%)8.945P<0.052.6认知功能障碍危险因素分析2.6.1自变量与因变量的赋值情况，详见表2.8：表2.8赋值表变量类型变量名赋值MMSE评分结果1=是；0=否因变量MOCA评分结果1=是；0=否年龄1≥60；0＜60自变量收缩压1=异常；0=正常12 福建医科大学硕士学位论文表2.8（续）变量类型变量名赋值BMI1=异常；0=正常空腹血糖1=异常；0=正常HbA1C1=血糖控制良好；0=血糖控制不好TG1=异常；0=正常HDL-C1=异常；0=正常TCH1=异常；0=正常LDL1=异常；0=正常2.6.2MMSE评分影响因素分析以MMSE评分结果作为因变量，其他相关变量为自变量，逐一进行二分类Logistic回归分析，单因素分析结果，详见表2.9。由表2.9可知，仅有HbA1C对MMSE评分结果存在影响，且有统计学意义，χ2=8.147，P=0.004，OR=0.286，可理解为血糖控制良好的MMSE评分为是的可能性是血糖控制不好的0.286倍。为更清楚直观地看出HbA1C对MMSE评分结果的影响，见图1。由图1可以看出，血糖控制良好组，MMSE评分为是的构成比明显低于血糖控制不好组，这与“血糖控制良好的MMSE评分为是的可能性是血糖控制不好的0.286倍”的结论吻合。最终可得出回归方程如下：Logit(P)=-1.253×HbA1C表2.9MMSE评分影响因素单因素分析因素BSEWalsdfSigExp(B)95%CIχ2P年龄年龄-.486.4411.2181.270.615.259~1.4581.21.271常量-.452.3421.7481.186.636收缩压收缩压-.105.433.0591.808.900.385~2.104.059.808常量-.693.3274.4841.034.500BMIBMI.125.429.0851.7711.133.489~2.629.085.771常量-.818.3106.9701.008.44113 福建医科大学硕士学位论文表2.9（续）因素BSEWalsdfSigExp(B)95%CIχ2PFBGFBG-.133.473.0791.779.876.347~2.212.079.778常量-.715.2547.8871.005.489HbA1CHbA1C-1.25.4507.7341.005.286.118~.6918.147.004常量-.134.299.2001.655.875TGTG.486.4411.2181.2701.626.686~3.8571.211.271常量-.938.27811.391.001.391HDL-CHDL-C-.642.4532.0101.156.526.217~1.2781.993.158常量-.325.364.7991.371.722TCHTCH.699.6041.3391.2472.011.616~6.5651.309.253常量-.853.23413.261.000.426LDL-CLDL-C-.262.434.3631.547.770.329~1.803.365.545常量-.639.2845.0791.024.5282.6.3MOCA评分影响因素分析以MOCA评分结果作为因变量，其他相关变量为自变量，逐一进行二分类Logistic回归分析，单因素分析结果，详见表2.10。由表2.10可知，HbA1C（χ2=7.097，P=0.008）和TCH（χ2=4.534，P=0.033）对MOCA评分结果存在影响。将HbA1C和TCH这两个因素共同纳入到回归模型中，进行多因素二分类Logistic回归分析，经计算回归模型整体χ2=11.833，P=0.003，存在统计学意义，说明回归模型中至少有一个变量偏回归系数不为0。偏相关系数结果详见表2.11。由表2.11可知，TCH对MOCA评分结果无影响，HbA1C和常量对MOCA评分结果的影响有统计学意义（P<0.05），OR=0.313，说明血糖控制良好者的MOCA评分为是的可能性是血糖控制不好者的0.313倍。为更清楚直观地看出HbA1C对MOCA评分结果的影响，见图2。由图2可以看出，血糖控制良好组，MOCA评分为是的构成比明显低于血糖控制不好组，这与“血糖控制良好的MOCA评分为是的可能性是血糖控制不好的0.313倍”的结论相吻合。最终可得出回归方程如下：14 福建医科大学硕士学位论文Logit(P)=0.869-1.161×HbA1C表2.10MOCA评分影响因素单因素分析因素BSEWalsdfSigExp(B95%CIχ2P)年龄年龄.400.422.8961.3441.491.652~3.410.896.344常量.111.334.1111.7391.118收缩压收缩压-.208.414.2521.645.812.361~1.828.253.615常量.486.3182.3351.1271.625BMIBMI.151.407.1371.7111.162.524~2.581.137.711常量.288.289.9931.3191.333FBGFBG.059.445.0181.8941.061.444~2.537.018.894常量.346.2432.0371.1541.414HbA1CHbA1C-1.12.4326.7331.009.326.140~.7607.097.008常量1.012.3379.0051.0032.750TGTG.696.4402.5001.1142.005.846~4.7512.583.108常量.125.250.2501.6171.133HDL-CHDL-C-.138.442.0971.755.871.366~2.072.098.755常量.460.3691.5531.2131.583TCHTCH1.497.7983.5161.0614.469.935~21.364.534.033常量.208.216.9281.3351.231LDLLDL-.426.4101.0821.298.653.293~1.4581.086.297常量.560.2803.9861.0461.750表2.11多因素二分类Logistic回归分析结果EXP(B)的95%C.I.BS.E,WalsdfSig.Exp(B)下限上限HbA1C-1.161.4426.9081.009.3131.3447.594TCH1.574.8173.7141.0544.826.97423.922常量.869.3446.3711.0122.38515 福建医科大学硕士学位论文图2.1不同HbA1C组的MMSE评价结果图2.1不同HbA1C组的MoCA评价结果16 福建医科大学硕士学位论文3.讨论3.1胰岛素抵抗与认知功能障碍：大量实验证明外周系统胰岛素可以进入中枢，主要是经由脑脊液穿过血脑屏障输送到大脑，且通过胰岛素受体起作用调节脑内的葡萄糖代谢，具有中枢作用[15]，胰岛素受体广泛分布于大脑，以大脑皮质，海马等与认知功能密切相关的区域的分布密度较高[16]，标志着它对学习和记忆功能有着重要影响，由此可见胰岛素与认知功能紧密相关。Margarita等人以APPswe／PS1dE9转基因小鼠建立胰岛素抵抗模型，发现APP严重沉积，伴小鼠记忆功能下降，该模型因破坏了脑胰岛素的功能而导致记忆障碍[17]；而RegerMA等人已经证明单纯给予鼻内胰岛素便能提高甚至认知功能障碍甚至AD患者的记忆功能[18]，两者从正反面支持作为2型糖尿病的标志的胰岛素抵抗在认知功能障碍甚至AD的发展中起着至关重要的作用。认知功能障碍作为AD的前期，表现为反应、思维迟钝，记忆力、学习能力、理解能力下降，严重者可生活自理能力下降等，其发展过程虽缓慢，但当疾病后期尤其是进展为AD后再行干预，其造成的损害便无法逆转。糖尿病患者的依从性在其治疗及并发症预防方面发挥着不容忽视的作用，可想而知，当疾病进展至患者生活无法自理的状态时，糖尿病控制达标率、急性并发症和远期并发症的发生率将大大增加。阻止糖尿病患者认知功能损害成为我们的又一项艰巨的任务，研究糖尿病认知功能进展的影响因素也显得极为重要。本文旨在探讨胰岛素抵抗与认知功能障碍之间的临床相关性，并进一步了解认知功能障碍的危险因素。3.2胰岛素抵抗判定：机体能够维持正常血糖主要取决于两个要素：胰腺细胞分泌胰岛素的能力以及组织利用葡萄糖时对胰岛素浓度的灵敏度，即β胰岛素敏感性。目前对胰岛素抵抗判定的“金标准”是钳夹法[19]，但对于样本量较多的流行病学研究，显然这种方法涉及的费用及其复杂的操作决定其并不适用于如上研究。故1985年Matthews等人提出用稳态模型来测定胰岛素抵抗和β细胞功能，后期该模型被简化为一个数学公式，即“HOMA1-IR=(FINS×FPG)/22.5”，该公式成为胰岛素抵抗的常用公式被广泛利用于临床研究，其原理是：人体在稳态时血糖和血胰岛素的关系能够反映基础葡萄糖和胰岛素分泌之间的平衡，两者形成一个反馈回路[20]。张家庆在胰岛素抵抗指数测定方17 福建医科大学硕士学位论文法总结中提出，糖尿病患者的这种稳态已经被打破，加上目前的检测方式测出的胰岛素其实是免疫反应性胰岛素，意味着除了真正的胰岛素以外，检测出的还包括了胰岛素原以及它的裂解产物，正常机体的以上物质生物活性都很低，而在糖尿病患者胰岛素原和裂解产物两者在免疫反应性胰岛素中所占的比明显较正常情况下增高（可达40%-50%)，因此目前认为HOMA1-IR用来计算糖尿病患者特别是长病程糖尿病患者的胰岛素抵抗不够准确[21]。本次入组的病例非首诊糖尿病病例，其中不乏糖尿病病程较长的病例，其基础胰岛分泌功能较差，胰岛素分泌明显不足，处于胰岛功能失代偿状态，并非均存在高胰岛素血症，故考虑其中原因，本试验未使用该公式进行胰岛素抵抗的分组判断。目前，胰岛素抵抗除了是2型糖尿病及糖代谢异常的发病基础，还被认为是肥胖症、动脉粥样硬化、高血压病和高血脂血症等相关疾病的共同病理基础，由此CDS为了匹配中国人群特点提出了更适合的“胰岛素抵抗综合征”诊断标准，故本研究依据该标准进行病例分组。3.3认知功能评估量表及统计结果分析：简易智力状况量表(MMSE)及蒙特利尔认知评分量表（MOCA）是两种国际公认的认知功能评分量表，本研究收取胰岛素抵抗组及非胰岛素抵抗组病例共100例，分别通过专业人员进行MMSE、MOCA评分，结果显示胰岛素抵抗组MMSE、MOCA评分均值均高于非胰岛素抵抗组；分别设定MMSE<27、MOCA<26分为认知功能障碍，MMSE≥27、MOCA≥26则认为认知功能正常，对两组数据进行定义，结果显示两组病例认知功能障碍的检出率差别具有统计学意义，根据以上两个结果综合分析，无论采用何种认知功能评分方式，存在胰岛素抵抗的纳入对象认知功能评分均值偏低且认知功能障碍检出率明显高于正常对照组，可见胰岛素抵抗可能参与认知功能损害，这与LauraD.Baker等人已有的相关研究结果一致[22]。将入组病例分成糖尿病组及非糖尿病组，同样得出如上结果，糖尿病组的认知功能评分均值明显低于非糖尿病组，同时认知功能障碍的检出高于非糖尿病组，这预示着糖尿病与认知功能损害的发生有着密切的关系。3.4认知功能认知功能损害机制：通过阅读大量相关文献，目前已有的研究显示胰岛素抵抗参与认知功能损害的主要机制可能包括Aβ的沉积、tau蛋白过度磷酸化、铁代谢异常、胰岛素传导途径受损等。(1)Aβ的沉积：胰岛素降解酶是一种主要负责胰岛素的降解的基质金属蛋白酶，其同时也是降解18 福建医科大学硕士学位论文淀粉样蛋白(A)的唯一蛋白酶，两者形成竞争关系，但胰岛素降解酶对胰岛素的亲和力明显较A高，在高胰岛素水平情况下，A的清除路径被竞争性抑制，必然导致A的大量沉积[23]。因此APP-A的低效降解成为脑胰岛素抵抗引起AD的重要原因。Aβ还通过破坏突触结构，突触传递和突触可塑性等诱导的认知障碍[24]。(2)胰岛素抵抗导致tau蛋白过度磷酸化：在胰岛素抵抗的情况下，部分蛋白酶的活性受抑制，可致去磷酸化减少，相对导致Tau蛋白磷酸化增加，纤维缠结形成，最终导致神经元内部运输系统紊乱，促使认知功能的损害[25-26]。(3)有大量研究已经提出血清铁蛋白的水平与胰岛素敏感性指标之间呈负相关，JahanshadN、kohannimO等研究发现：实验对象大脑容量降低区域如双侧尾状核、第三脑室、颞叶白质等均发现有转铁蛋白水平升高，其中尾状核在记忆、学习、认知功能方面尤为重要，而转铁蛋白增多与铁缺乏有直接相关，转铁蛋白与尾状核体积负相关为铁缺乏儿童认知功能低下提供了证据[27]。3.5改善胰岛素抵抗措施：胰岛素抵抗综合征在临床中非常常见，本项研究证明胰岛素抵抗是造成认知功能损害的重要原因，胰岛素抵抗综合征对中枢神经系统的影响大大增加了认知功能障碍的风险，那么从控制体重、调节血糖、血压及血脂紊乱等方面入手，综合控制胰岛素抵抗的各个要素，积极改善胰岛素抵抗状态，将能够有益于控制认知功能障碍的发生及进展。生活方式改变是胰岛素抵抗综合征的一线治疗原则，合理的饮食及适当的运动促使体重减轻，从基础的角度出发，对改善胰岛素抵抗和控制血压、血糖、血脂与炎症水平等都有重要的意义，同时，针对高血压、高血糖、高血脂进行饮食和药物治疗亦有重要意义。另外，目前还有大量关于改善胰岛素抵抗状态的药物研究，例如有相关研究表明吡格列酮等胰岛素敏感剂能够改善链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠认知功能障碍的发生[28]，那么胰岛素增敏剂不仅能通过改善胰岛素抵抗状态而在控制血糖方向发挥其作用，同时，这也将成为我们改善认知功能的另一突破口。3.6回归分析结果：将各项变量进行回归分析，结果可见，通过两种不同认知功能评分方式（即MMSE评分及MoCA评分）得出了一个共同结果----糖化血红蛋白与认知功能损害成为正相关，血糖控制良好组出现认知功能障碍的可能性分别是血糖控制不良组的0.286及0.313倍，差别有统计学意义，可见血糖控制不良是认知功能障碍的重要危险因素，这与与本研究得出的糖尿病19 福建医科大学硕士学位论文与认知功能障碍相关的结论异曲同工。以上研究结果与一项以社区为基础的前瞻性研究结果一致，其指出血糖水平是认知功能障碍及老年痴呆症的独立危险因子，血浆葡萄糖浓度与老年痴呆症人群风险增加成正相关，更高水平的葡萄糖对脑部越能够造成损害[29]。而AvadhaniR的最新研究报告也提出有更高糖化血红蛋白水平的代谢综合征患者多个认知功能评分法所得分值均偏低[30]，这与本研究得出的结论同样一致。结合本研究结果可见，积极控制好血糖将可能是延缓认知功能损害的一个重要措施，我们可以在未来的研究中进一步证明将血糖降低在正常范围内是否能改善认知。本研究进行危险因素分析，结果显示独立因素如血压、血糖、体重指数等对认知功能的影响无明显意义，仅糖化血红蛋白与认知功能呈正相关。可见除糖化血红蛋白水平外，其他因素均不属于认知功能障碍的独立危险因素，但当这些因素共存于同一个体表现为“胰岛素抵抗”时，其表现出的危害则大跨度增加，认知功能评分均值明显较正常组下降且检出率大大增加，因此，在控制认知功能损害方面，综合改善胰岛素抵抗状态更为有益。3.7自我评价：在本研究获得上述发现的同时，也存在一定不足，主要表现在以下几个方面：(1)目前临床上广泛接受并使用的胰岛素抵抗判定标准是通过HOMA1-IR公式计算，但由于研究条件限制，本次收取病例非全数是首诊糖尿病病例，以上公式并不适用于本研究，在后期研究中可完善课题设计，并腾取充分的时间收取糖尿病首诊病例，深入研究，验证当前结论。(2)本研究样本量相对较少，属于小样本研究，后期研究中将继续扩大样本量，能够恰如其分的应用相关统计方法，验证当前结论的可信度并确保后期的研究结果更具说服力，进一步完善本课题研究。20 福建医科大学硕士学位论文4.结论胰岛素抵抗与认知功能障碍密切相关，其可促进认知功能损害的发生。积极改善胰岛素抵抗状态，将有益于控制认知功能障碍的发生及进展。糖尿病参与认知功能障碍的发生，认知功能损害与HbA1C正相关，血糖控制不佳是导致认知功能损害的重要危险因素，积极控制血糖有助于减少认知功能障碍的发生。21 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]LiH,OldenburgB,ChamberlainC,O'NeilA,XueB,JolleyD,HallR,DongZ,GuoY:DiabetesprevalenceanddeterminantsinadultsinChinamain-landfrom2000to2010:asystematicreview[J].DiabetesResClinPract,2012,98(2):226–235.[2]SchliengerJL.Type2diabetescomplications[J].PresseMed,2013,5,42(5):839-48.[3]ManschotSM,BrandsAM,VanderGrandJ.Brainmagneticresonanceimagingcorrelatesofimpairedcognitioninpatientswithtype2diabetes[J].Diabetes,2006,54(4):1106-13．[4]丁玎,洪震.老年性痴呆和轻度认知功能障碍的流行病学研究进展[J].中国临床神经科学,2013,21(1):101-108.[5]SteenE,TerryB,RiveraE,CannonJ,NeelyT,TavaresR,etal.ImpairedinsulinandinsulinlikegrowthfactorexpressionandsignalingmechanismsinAlzheimer'sdisease:Isthistype3diabetes[J]?JournalofAlzheimer'sDisease,2005,7:63–80.[6]董淑敏,孟庆阳,田立,刘娟,李京,刘晓婷.2型糖尿病患者轻度认知功能障碍相关危险因素研究[J].现代医药卫生,2014,30(3):324-6.[7]GaoX,DuanC,BaoL,YuH,QinB,QiR.Effectoftype2diabeteswithhyperte-nsiononcognitivefunctionastudyonelderlylivinginthecommunitiesofBeijing[J].ChineseJournalofEpidemiology,2014,35(7):784-6.[8]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志,2007,5(5):390-419.[9]FolsteinMF,FolsteinSE,McHughPR.“Mini-mentalstate”.Apracticalmeth-odforgradingthecognitivestateofpatientsfortheclinician[J].JournalofPsychiatricResearch.1975,12(3):189–198.[10]FujiwaraY,SuzukiH,YasunagaMetal.BriefscreeningtoolformildcognitiveimpairmentinolderJapanese:validationoftheJapaneseversionoftheMontrealCognitiveAssessment[J].GeriatrGerontolInt,2010,10:225–32.22 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福建医科大学硕士学位论文中国实用医药,2012,7(32):9-10.[29]CranePK,WalkerR,HubbardRA,LiG,NathanDM,ZhengH,HaneuseS,CraftS,MontineTJ,KahnSE.Glucoselevelsandriskofdementia[J].NEnglJMed,2013,369:540–8.[30]AvadhaniR,FowlerK,BarbatoC,ThomasS,WongW,PaulC,AksakalMM,HauserTH,WeingerK3,GoldfineAB4.Glycemiaandcognitivefunctioninmetabolicsyndromeandcoronaryheartdisease[J].AmJMed,2015,128(1):46-55.25 福建医科大学硕士学位论文胰岛素及胰岛素抵抗与认知功能障碍摘要:目前大量研究已经表明糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素，但发病机制尚不明确，其发病机制的研究日益受到人们的关注，有研究表明胰岛素抵抗是认知功能障碍的重要机制之一，其相关机制研究有一定进展，可能机制包括Aβ的沉积、tau蛋白过度磷酸化、铁代谢异常、胰岛素传导途径受损等，通过阅读大量的相关文献，本文将对胰岛素抵抗导致认知功能障碍的机制做一综述。关键词：胰岛素，胰岛素抵抗，认知功能障碍，发病机制，综述。前言糖尿病是由于胰岛素相对不足，胰岛素作用或两者受损的表现为慢性高血糖和糖耐量异常的代谢性疾病，我国的糖尿病患病呈逐年增加趋势，已成为全球糖尿病最多的国家之一。随着糖尿病病程延长可伴随多系统损害，包括糖尿病周围神经病变、糖尿病足、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等慢性并发症发生。近年来，另一种糖尿病相关并发症也日益受到关注，即糖尿病相关的认知功能障碍，指的是糖尿病患者出现轻、中度认知功能下降甚至阿尔茨海默病症，表现为思维、反应迟钝，记忆力、学习能力、理解力下降，严重者生活自理能力下降等。糖尿病导致认知功能障碍机制目前并不明确，临床和试验研究的结果主要包括高血糖、低血糖、血管病变以及胰岛素抵抗等4个方面。本文主要综述胰岛素和IR对认知功能的影响。1.胰岛素对认知功能的保护作用传统认为，中枢神经系统不受胰岛素的影晌，并且胰岛素不能通过血脑屏障。但大量实验证明外周系统胰岛素可以进入中枢，主要是经由CSF穿过血脑屏障输送到大脑，且通过胰岛素受体起作用[1]，现有发现该受体广泛分布在脑中的不同区域，分布密度不一，其中以大脑皮质，海马等与认知功能密切相关的区域的分布密度较高[2]。也有证据认为胰岛素可以在大脑局部能够合成，事实上，谢希特等人表示胰岛素可以在培养的兔的神经元细胞本身产生[3]。胰岛素除了维持大脑正常血糖外，对于改善认知功能、促进记忆的形成有着重要作用，RegerMA等人已经证明单纯给予鼻内胰岛素便能提高轻度认知功能26 福建医科大学硕士学位论文障碍（MCI）甚至阿尔茨海默症(AD)的患者的记忆功能，对于已经多次治疗的MCI及AD患者同样能够提高其记忆及认知功能[4]。BenedictC等人也提出予鼻内胰岛素能够增强记忆力[5]。使用小剂量抗体样多肽特异性阻断海马内源性胰岛素的作用，能够损害记忆功能功能[6]，也从反面证明了胰岛素对大脑认知功能的保护作用。1.1胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子(IGF-1)作为一种与胰岛素同源性的多肽类神经营养因子，既具有一定的胰岛素样的代谢作用，又具有一定的神经营养因子样的神经营养作用，在神经元的生长、分化、损伤修复中具有重要作用[7]。脑IGF-1mRNA在重度AD患者的水平明显降低，而在该疾病的早期阶段血清中IGF-1的水平是增加的[8]，表现出了与胰岛素水平同样的变化规律。另外，有相关研究证明1型糖尿病患者的IGF-1水平较正常组明显下降[9-10],而在注射胰岛素后血清IGF-1的浓度可明显升高[11]，以上现象提示胰岛素可能具有决定IGF-1生物活性的作用。表现为胰岛素缺乏的1型糖尿病大鼠模型，发现其海马区IGF-1水平有下降，且海马神经元的凋亡增加，并伴有海马相关的认知功能损害[12]，从另一方面表明胰岛素及IGF-1的认知功能保护作用。1.2胰岛素保护海马突触的可塑性海马结构在存储信息的过程中扮演着至关重要的角色。海马突触的可塑性主要表现为长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)现象，已被公认是学习记忆活动的细胞水平的生物学基础。最近的研究表明，胰岛素经由海马调节的认知功能，目前的研究证实了这一假设，胰岛素直接作用于大鼠海马内增强记忆力[13]，而胰岛素受体信号调节体内突触数量、树突的可塑性，促进神经元的存活[14-15]。一项关于糖尿病大鼠海马回长时程增强的研究中，结果表明增加细胞外葡萄糖未能恢复长时程增强的诱导，提高胰岛素水平可诱导LTP的产生[16]。2.胰岛素抵抗损害认知功能的机制认知障碍已成为2型糖尿病患者是一个挑战，反之，大多数AD患者也表现出异常空腹葡萄糖和胰岛素抵抗，一些AD的研究者甚至将其称为“第3类糖尿病”或者“脑胰岛素抵抗”[17]。胰岛素抵抗是指各种原因使体内胰岛素水平高于正常而其有效浓度及生物效能减低，导致胰岛素的相对不足，可使细胞27 福建医科大学硕士学位论文摄取和利用葡萄糖的生理效应减弱[18]，2型糖尿病早期，细胞代偿性分泌更多的胰岛素，形成高胰岛素血症以维持正常的血糖水平；此后IR加重，虽有高胰岛素血症仍代偿不足，从而出现高血糖；最后IR依然存在，细胞代偿功能衰竭，高胰岛素血症转为低胰岛素血症[19]。上面已经相当篇幅说明了胰岛素对认知功能的保护作用，胰岛素抵抗对认知功能损害的作用机制的研究也有所进展，总结起来包括如下几个方面：2.1Aβ的沉积（淀粉样蛋白的清除降低）胰岛素通过促进APP-A肽从高尔基体向质膜的转运而影响其代谢，此外，胰岛素增加APP-A的细胞外水平，促进其分泌并抑制其被胰岛素降解酶（IDE）降解，而这些胰岛素对APP-A代谢的作用由MAPK的下游信号介导的[20]，因此受损的胰岛素信号通路可能干扰APP-A的生理处理，同时，APP-A可以通过竞争和抑制胰岛素结合或减少胰岛素结合到其自身受体而对胰岛素信号通路产生不利影响[21]。另外，胰岛素降解(IDE)是一个基质金属蛋白酶，负责胰岛素的降解，同时也是降解淀粉样蛋白(A)的唯一蛋白酶，高胰岛素水平下，A和胰岛素竞争IDE，由于IDE对胰岛素的亲和力较A高，高胰岛素水平可以剥夺A的清除路径，导致A的大量沉积[22]，因此APP-A的低效降解成为脑胰岛素抵抗引起AD的重要原因。Aβ还通过破坏突触结构，突触传递和突触可塑性等诱导的认知障碍[23]。另外，还有一些研究已表明，胰岛素控制IDE在脑中的表达，和IR在脑中可能下调IDE表达[24]。转基因小鼠中过表达突变的IDE促发高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良，并增加脑中APP-A的水平，这些发现均支持APP-A通过削弱胰岛素信号导致神经退行性疾病，促使胰岛素抵抗的观点[25-26]。Aβ的沉积和积聚将进一步诱导的IR的进展，形成恶性循环[27-28]。虽然有实验研究显示胰岛素是一个重要的神经营养因子，但高胰岛素水平却是认知功能下降的危险因子。以上内容表明合适的脑内胰岛素水平促进A的清除，从而对AD的产生有保护作用。相反，低中枢胰岛素水平、过高的中枢和血浆胰岛素水平都会加速AD的发展。另外A可以同胰岛素竞争而抑制胰岛素和其受体结合或降低胰岛素与其受体的亲和性，从而对胰岛素信号转导产生负性影响。说明脑内，A可以通过影响胰岛素信号转导使得A产生增加；28 福建医科大学硕士学位论文而在外周，高血浆A水平也可能导胰岛素抵抗，因此A与胰岛素抵抗互相之间存在互为因果的复杂关系。大脑中IDE活性与A水平呈负相关，胰岛索可调节IDE水平，胰岛素抵抗可以通过下调IDE的表达并通过竞争抑制，降低A的清除率，导致A沉积，故而加重认知功能障碍。2.2胰岛素抵抗与tau蛋白过度磷酸化在AD中的另一关键病理是tau蛋白过度磷酸化的。正电子发射断层摄影术研究已经表明，显著减少的皮质葡萄糖代谢是早期AD的一个标志性特点，而轻度认知功能障碍常常被认为是AD的前兆。糖代谢与神经退行性病变之间似乎呈正相关，这些研究结果在糖代谢和神经退行性病变受损之间建立明确的连接点[29]。在胰岛素抵抗的情况下，部分蛋白酶的活性受抑制，可致去磷酸化减少，相对导致Tau蛋白磷酸化增加[30]。糖原合酶激酶-3（(GSK-3）是Tau蛋白异常磷酸化的关键酶，GSK-3活性增加导致Tau的过度磷酸化，受损的胰岛素信号传导可导致PI3K/Akt信号的抑制及GSK-3的激活，GSK-3的活化导致tau蛋白的磷酸化增强和神经原纤维缠结的形成[31-32]。在另一方面，胰岛素刺激可减少tau蛋白磷酸化，它们通过GSK-3的抑制介导的PI3-K/Akt信号通路促进tau蛋白结合到微管。因此在脑内胰岛素抵抗状态，神经元就越来越容易tau蛋白磷酸化[33],而加重认知功能的损伤。目前还有各类研究结发现氧化应激和神经炎症之间的相互作用可促进Aβ的产生及tau蛋白过度磷酸[34-35]，而IR有助于氧化应激和神经炎症，如炎性因子（IL-1β，IL-6，TNF-α，等人）和氧化剂介质包括反应性氧（ROS）、活性氮（RNS）的释放，有充足的结果表明，这是IR通过氧化应激和神经炎症促进Aβ的产生及tau蛋白过度磷酸化[36]。Aβ聚集和NFTs病理的是认知功能障碍和阿尔茨海默症神经功能损害的罪魁祸首，这已成为研究领域的一个共识[37-38]。2.3胰岛素抵抗与铁代谢中枢神经系统的健康运作依赖于大脑铁的平衡和转换，神经解剖学结构与转铁蛋白水平也明显相关。JahanshadN、kohannimO等研究发现：实验对象大脑容量降低区域如双侧尾状核、第三脑室、颞叶白质等均发现有转铁蛋白水平升高，其中尾状核在记忆、学习、认知功能方面尤为重要，而转铁蛋白增多与铁缺乏有直接相关[39]，转铁蛋白占脑内总蛋白的0.4%，并决定健康成人的29 福建医科大学硕士学位论文大脑结构，主要位在少突胶质细胞[40]，转铁蛋白与尾状核体积负相关为铁缺乏儿童认知功能低下提供了证据，而在2型糖尿病中同样存在铁蛋白及转铁蛋白的改变[41]，这证明糖尿病患者认知功能下降可能与铁代谢相关。目前已有进一步的观察性研究提出血清铁蛋白水平和胰岛素敏感性的指标之间呈负相关[42]，类似的结果在2型糖尿病血清瘦素缺陷模型中可见，其结果表明无论是通过膳食铁的限制或全身的铁螯合疗法降低铁含量均能显著改善有糖尿病倾向人群的高糖状态，原因考虑低铁既能增加胰岛素分泌又对胰岛素敏感性有显著保护作用[43]，这从反面提示铁超载促使胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足。高胰岛素血症、胰岛素抵抗的状态可能有助于升高可溶性转铁蛋白受体水平，这个假设得到了一项关于白人男子的最新研究的证实，其对可溶性转铁蛋白受体水平与胰岛素的敏感性之间呈显著负相关进行了报道。此外，越来越多证据表明，血清铁蛋白是一个反映体内铁储存很好的指标，与代谢相关综合征密切相关[44-45]，铁含量、血清铁蛋白水平、转铁蛋白受体水平与胰岛素抵抗、认知功能障碍之间相互影响，相互关联。2.4胰岛素胰岛素信号途径受损研究已经表明，脑胰岛素信号转导通路的功能异常加剧神经变性和突触损失，导致认知缺陷。胰岛素与其受体是用于调节无论是中枢神经系统还是外周系统葡萄糖的可用性和能量平衡的关键因素，在整个中枢神经系统广泛表达，胰岛素/IGF-1信号的缺陷主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路[46,47]。通过比较AD、2型糖尿病、2型糖尿病合并AD以及对照组额叶皮质胰岛素PI3K-Akt信号通路的功能，发现胰岛素PI3K-Akt信号确实在患有T2DM和AD的受试者中更为显著。此外，他们的研究还表明，胰岛素PI3K-Akt信号的活性与tau蛋白磷酸化及tau糖基化水平负相关，这表明胰岛素PI3K/Akt信号受损后通过降低O-GlcNAc糖基和随之而来的tau蛋白磷酸化促使神经退行性病变[48]。结语大量各类研究结果都支持作为2型糖尿病的标志的胰岛素抵抗在认知功能障碍甚至AD的发展中至关重要的作用。其可能机制包括Aβ的沉积、tau蛋白过度磷酸化、铁代谢异常、胰岛素传导途径受损等，有待将来的研究进一步30 福建医科大学硕士学位论文完善。而总而言之，改善IR状态将成为预防及改善认知功能障碍甚至AD的临床研究方向。31 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]BauraGD,FosterDM,PorteDJr,KahnSE,BergmanRN,CobelliC,SchwartzMW.Saturabletransportofinsulinfromplasmaintothecentralnervoussystemofdogsinvivo.Amechanismforregulatedinsulindeliverytothebrain.JClinInvest.1993,92(4):1824-30.[2]HopkinsDF,WilliamsG.Insulinreceptorsarewidelydistributedinhumanbrainandbindhumanandporcineinsulinwithequalaffinity.DiabetMed.1997,14(12):1044-50.[3]SchechterR,WhitmireJ,WheetGS,etal.Immunohistochemicalandinsituhy-bridizationstudyofaninsulin-likesubstanceinfetalneuroncellcultures.BrainRes.1994,636:9–27.[4]RegerMA,WatsonGS,FreyWH2nd,BakerLD,CholertonB,KeelingML.eta1.Effectsofintranasalinsulinoncognitioninmemory-impairedolderadults:modulationbyAPOEgenotype.[J]NeurobiolAging.2006,27(3):451–8.[5]BenedictC.Intranasalinsulinimprovesmemoryinhumans[J].Psychoneuroen-docrinology,Psychoneuroendocrinology,2004,29:1326–34.[6]EwanC.McNaya,CeciliaT.Ong,RoryJ.McCrimmon,JamesCresswell,Jon-athanS.BoganandRobertSSherwin.Hippocampalmemoryprocessesaremodulatedbyinsulinandhigh-fat-inducedinsulinresistance[J].NeurobiolLearnMem2010,93(4):546–553.[7]LiuW,YeO’KuskyJR,eta1.Type1insulin-likegrowthfactorreceptorsignalingisessentialforthedevelopmentofthehippocampalformationanddentategyrus[J].Neur-osciRes,2009,87(131):2821-32.[8]FrolicL,Blum-DegenD,BersteinHG,etal.Braininsulinandinsulinrecepto-rsinagingandsporadicAlzheimer’sdisease[J].NeuralTransm,1998,105:423–38.[9]BrismarK,Fernqvist-ForbesE,WahrenJ,eta1.Effectofinsulinonthehepaticproductionofinsulin-1ikegrowthfactor-bindingprotein-1(IGFBP-1)，IGFBP-3，andIGF-Iininsulindependentdiabetes[J].ClinEndocrinolMetab,1994,32 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福建医科大学硕士学位论文致谢通过这一阶段的努力，我的毕业论文《胰岛素抵抗与认知功能障碍的关系研究》终于完成了，这意味着研究生生活即将结束。在大学阶段，我在学习上和思想上都受益非浅，这除了自身的努力外，与各位老师、同学和朋友的关心、支持和鼓励是分不开的。导师杨立勇教授渊博的专业知识、严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严于律己、平易近人的人格魅力对本人影响深远。在本论文的写作过程中，导师倾注了大量的心血，从最初的定题，到资料收集，到写作、修改、到论文定稿过程中一遍又一遍地指出每稿中的具体问题，严格把关，循循善诱，在此我表示衷心感谢。同时我还要感谢在我学习期间给我极大关心和支持的各位老师以及关心我的同学和朋友。非常感谢黄凌宁老师、沈喜妹师姐及我的师兄妹在我的课题设计、论文修改、统计学习方面给予的耐心指导和无私帮助，更重要的是让我在思维方式、表达能力进步明显。很庆幸这三年来我遇到了如此多的良师益友，无论在学习上、生活上，还是工作上，都给予了我无私的帮助和热心的照顾，在此向他们表示我由衷的谢意!感谢这篇论文所涉及到的各位学者。本文引用了数位学者的研究文献，如果没有各位学者的研究成果的帮助和启发，我将很难完成本篇论文的写作。最后还要感谢我的父母，他们期待的目光、未来的责任和时时可以寻求的慰藉是我不断进取的力量源泉，是我不断进步的坚强后盾。写作毕业论文是一次再系统学习的过程，为完成毕业论文，本人及导师均倾注了大量心血，这个过程是学习的过程，也是发现自己不足并逐渐改进的过程，同样也意味着新的学习生活的开始。由于本人的学术水平尚有限，所写论文难免有不足之处，感谢各位专家给予的批评与指导！38
