第十八章药物制剂的稳定性(教案)

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1、第十八章药物制剂的稳定性概述药物制剂的稳定性包扌舌化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂屮药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。第一节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施一、药物稳定性的化学动力学基础（一）反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的

2、影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。降解速度与浓度的关系：-dC/dt=kC"1•零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=kO积分得：C=Co-kotdC/dt为降解速度；k—反应速度常数；c—反应物的浓度；n—反应级数;n=0为零

3、级反应；”二1为一级反应；斤二2为二级反应，以此类推。2.—级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：・dC/dt=kC积分式为：lgC=-kt/2.303+lgCo式中，k——一级速率常数，其量纲为［时间卜1。以lgC与t作图呈宜线，直线的斜率为-k/2.303,截距为lgCoo（-）影响药物化学降解反应速度的因索1.浓度：一级降解反应的速度与制剂中药物浓度成止比2.温度：药物制剂在制备过程中，往往需耍加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度（温升，通常反应速度加快）对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件

4、。3.pH：液体制剂只有在某一或儿个特定的pH范围内比较稳定，酸或碱可以使溶液中不同反应的速度增大，即发牛催化作用。在专属酸或碱催化反应中，pH值通过对反应速度常数K的影响而影响制剂的稳定性。1.水分：水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜屮进行。无论是水解反应，述是氧化反应。液体制剂更应采取措施延缓水解。2.光线：光提供活化能，引发化学反应。制剂成分的变化反应（氧化、水解、聚合等）均可因光线照射而发生，如：酚类的氧化、酯类水解、挥发汕的聚合等。（三）中药制剂的化学降解1.易水解的

5、药物包括酯类、酰胺类药物、甘类药物酯类（包括内酯）：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸、酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解酰胺类（包括内酰胺）:氯霉素、青霉素类、头抱菌素类（不稳定的b■内酰胺环）甘类：酸碱催化加速反应，常用高浓度乙醉等非水溶剂或混合溶剂抑制水解。易氧化纱物具有酚疑基或潜在酚疑基的有效成分，易被氧化；含有不饱和碳链的汕脂、挥发油等。光、氧、金属离子的影响。两个或多个分子的聚合、旋光性药物变旋、同质多晶型药物的晶型转变，酶类、蛋白质等药物的变性等也是药物分解变质的原因二、影响中药制剂稳定性的因素及提高稳定性

6、的措施（-）处方I大I素及制备工艺对药物制剂稳定性的影响及解决办法制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性，还与药物氧化关系密切。1.pH值影响：许多酯类、酰胺类药物常受H+或0H■催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。根据动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH■速度图。在pH■速度曲线图最低点所对应的横座标，即为

7、最稳定pH,以pHm表示。保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温,例如60°C）下进行加速实验。求出各种pH下的速度常数（k）,然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方而。如大部分生物碱在偏酸性溶液屮比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。2.溶剂、基质和其他辅料的影响有离子或极性分子参与的水解反应，有时采用非水溶剂（介电常数J）如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂

8、的注射液如苯巴比妥注射液、安定（地西泮）注射液等。在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调pHo因而存在离子强度对降解速度的影响。表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），比如：苯佐卡I大I在5%的十二烷基硫酸钠溶液中增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止一OH进入胶束，而减少