抗精神病药物的遗传药理学

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1、抗精神病药物的遗传药理学刘昭前教授刘昭前中南大学临床药理研究所内容1.概述2.抗精神病药物疗效的遗传变异3.抗精神病药物的副作用4.小结CompanynamePHARMACOGENETICS–遗传药理学研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。PHARMACOGENOMICS–药物基因组学应用DNA序列的信息研究与药物相关的蛋白结构和功能。(研究范围广)药物基因组学和遗传药理学Companyname☆

2、长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的药物和剂量。在世界各国，当医生给病人使用药物时，都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试验对象得出的给药剂量用药，结果因为这种药物剂量可能并不适合其它国家的人群而导致物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)☆在我国，目前病人应用的药物剂量基本上也是根据国外剂量标准来使用，结果由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。Companyname☆据全国“百姓安全用药调查”显示，中国不合理用药的情况十分严重，约占用药者的12

3、%32%，全国平均每年五千多万住院病人中至少有二百五十万人与药物不良反应有关，不合理用药导致的死亡人数达十九万多人，(TA:10万人)平均每天死亡520人左右。☆如何进行合理用药和以基因为导向的个体化用药是药学领域中基础研究和临床应用研究的重要课题。(863-生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”,总投入2亿,高血压、糖尿病、肺癌)☆20%～95%的药物反应差异是由基因所引起Companyname0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironme

4、ntII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用Companyname课题的选择了解研究所20多年来的研究内容和轨迹了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向多阅读本领域最新的、最权威的文献了解Yourmentor的研究方向课题创新，不能是简单的重复技术和研究方法一定要先进课题的可行性博士课题研究内容要更新和更广，有延续性CompanynamePARTⅠ―精神分裂症概述精神分裂症(schizophrenia)是精神

5、病的一种，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。多起病于青壮年，一般具有无意识障碍及智能障碍。Companyname阳性症状（正常功能的过度发挥）幻觉、妄想、思维分裂、感觉障碍、情感异常阴性症状（正常功能的缩减或丧失）情感迟钝、言语贫乏、快感缺失、孤僻不合群认知记忆、学习功能的减退情绪症状回避社交、自杀待倾向FUNCTION精神分裂症的症状Companyname精神分裂症的流行病学调查世界人口的1%。分布于世界的各个地区和不同人种热带地区相对较少80年代以来，我国精神病的

6、患病率超过人口的1%，其中以精神分裂症占首位，患病率为5.9‰。美国和欧洲要比第三世界高出10-100倍。首次诊断在15-30岁,其中30-40%可获得治愈。Companyname精神分裂症的遗传学家族中有精神分裂者,其发病危险性明显增高403020100一般人群同胞子女双生儿的兄弟双亲病人的双生儿完全相同的双生儿有家族史单卵双生儿的发生率为50%Companyname精神分裂症的分子生物学特征精神分裂症患者脑内神经化学状态紊乱,探究脑细胞间神经递质传输机制是目前国家重点攻关课题。主要有三条传输通路:多巴胺（dopami

7、ne）5-羟色胺（serotonin）去甲肾上腺素（norepinephrine）Companyname精神分裂症的病因学精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。理论和假说:多巴胺假说五羟色胺（5-HT）假说甲基转移假说去甲肾上腺素能神经功能异常假说Companyname多巴胺假说:精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加;DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关;原发性前额叶DA功能降低——引起阴

8、性症状;继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状;Companyname五羟色胺（5-HT）假说:5-HT是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关;精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进;阴性症状由边缘系统