《大环内酯类》课件

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1、1第40章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素2第一节大环内酯类抗生素大环内酯类（macrolides）抗生素是一组由2个脱氧糖分子与一个含14~16个碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。3药物分类14元环大环内酯类天然：红霉素（erythromycin）半合成：克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素（azithromycin）16元环大环内酯类天然：交沙霉素（josamycin）半合成：罗他霉素（rokitamycin)概述含义：是一类含有14~16个碳组成并且具有内酯环

2、结构的抗生素。分类按来源分类按结构分类天然药物（第一代）如红霉素半合成药物（第二代）如罗红霉素14元大环内酯类如红霉素15元大环内酯类如阿奇霉素16元大环内酯类如麦迪霉素特点：疗效肯定，无严重不良反应应用：①首选需氧G+、G-球菌和厌氧球菌感染②替代对β-内酰胺类抗生素过敏者天然红霉素(erythromycin)麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)半合成阿奇霉素(azithromycin)罗红霉素(roxithromycin)克拉霉素(clarithromyc

3、in)共同特点抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成耐药性：同类不完全交叉耐药与-内酰胺类无交叉耐药临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染不良反应：毒性低8一、抗菌作用抗菌谱：通常起抑菌作用，高浓度为杀菌剂1.天然：抗菌谱略广于青霉素，对需氧G+菌、G－菌抗菌作用强，对螺旋体、支原体、立克次体、衣原体等有良好的作用。2.半合成：抗菌谱扩大，对某些G－菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用。一、大环内酯类抗生素共同特点9(一)抗菌作用作用机制不可逆地与细

4、菌核糖体50S亚基的的特殊靶位结合，阻断转肽作用，并干扰mRNA移位，促使未成熟肽链自肽酰t-RNA脱离，抑制肽链延伸，而选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。一、大环内酯类抗生素共同特点1011（二）耐药性灭活酶的产生：红霉素酯酶和磷酸转移酶靶位点修饰：细菌核糖体23SrRNA结合位点腺嘌呤残基双甲基化主动外排系统增强核糖体突变：核糖体23SrRNA点突变及核糖体蛋白突变细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性大环内酯类抗生素共同特点耐药机制1.产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶2.靶位改变：甲基化3.摄入减少4.外排增加13（三）体内过程天然大环内酯类抗生

5、素吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物；分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低；肝脏代谢，胆汁排泄。大环内酯类抗生素共同特点14（三）体内过程半合成大环内酯类抗生素对胃酸稳定，口服生物利用度高；血液、体液及组织细胞内药物浓度高；血中药物浓度低；血浆t1/2长；经胆汁和肾脏排泄。大环内酯类抗生素共同特点15（四）临床应用链球菌感染耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者衣原体及支原体感染治疗军团菌病，白喉，百日咳、皮肤软组织感染等大环内酯类抗生素共同特点16（五）不良反应胃肠道反应：半合成药物胃肠反应轻微；耳毒性>4.0g/d，听力下降，前庭

6、功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：静脉滴注过快时易发生LQTS；肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应二重感染（superinfections）大环内酯类抗生素共同特点17（六）药物相互作用拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用；抑制多种药物代谢：抑制茶碱、卡马西平代谢，血药浓度异常升高；抑制华法林代谢，延长凝血时间；促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状；增加地高辛肝肠循环，体内存留时间延长。大环内酯类抗生素共同特点大环内酯的共性一、抗菌作用及机制抗菌谱P3961.G+金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等2.部分G-脑膜炎球菌、流感

7、杆菌、百日咳杆菌3.厌氧球菌：4.非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌抗菌活性为抑菌药抗菌作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离阻碍蛋白质合成用药注意不能与林可霉素、克林霉素和氯霉素合用对哺乳动物核糖体几无影响三、药代动力学吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化阿