变更药品处方中已有药用要求辅料的技术要求

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变更药品处方中已有药用要求辅料的技术要求原少伟2017年01月 目录123456概述辅料选择基本原则注射用辅料常见辅料变更情况及技术要求变更辅料申报资料要求小结 辅料定义：药用辅料系指生产药品或调配处方时使用的赋形剂或附加剂。《药品管理法》中的定义：除了主要药物活性成分以外的一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分。辅料功能：在药物制剂制备过程中有利于成品的加工；提高药物制剂的稳定性，生物利用度和病人的顺应性；有助于从外观上鉴别药物制剂；改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性。3一、概述 辅料质量要求：安全性要求：经安全性评估对人体无害作用。稳定性要求：化学性质稳定，不易受温度、PH值、保存时间等影响。惰性要求：与主药剂辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响。辅料管理规定及现状：《药品管理法》第十一条生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求；2007年颁布的《药品注册管理办法》第一百一十三条修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理总局审批，同时通知申请人。4一、概述 辅料管理规定及现状：我国对药用辅料的标准管理没有专门的规定，亦没有专门成册的标准，目前国内用于药品生产的药用辅料特点：缺少统一的药用辅料标准；具有药用辅料质量标准的品种较少，有的标准质量难以控制；辅料的分类比较笼统，不利于管理和使用；辅料的质量标准尚有许多需要完善之处；辅料的适用范围（给药途径）不明确。5一、概述 常用辅料标准现状：（总数543个）62015年版药典收载270种一、概述 药用辅料管理法律法规：7相关法规生效时间相关内容《药品管理法》1985第七条规定生产药品所需的原料、辅料以及直接接触的容器和包装材料，必须符合药用要求《新药审批办法》1999规定新辅料的定义以及新辅料注册申报程序《药品管理法修订版》2001第十一条规定生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求《国务院对确需保留行政审批项目设定行政许可的决定》2004明确保留“药用辅料注册”《国家药监局关于施行行政许可的规定》2004明确了“药用辅料注册”《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》2005强调药用辅料实施批准文号管理《药品注册管理办法》2002版2005版2007版规定辅料来源证明文件与辅料变更程序《加强药用辅料监督管理的有关规定》2013新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理一、概述 常用辅料及功能：填充剂/稀释剂（淀粉、糊精等）润湿剂/粘合剂（水、乙醇、淀粉浆、聚维酮等）崩解剂（干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等）助流剂（滑石粉等）润滑剂（硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等）等包衣剂着色剂香料保湿剂抗氧剂矫味剂促进吸收剂防腐剂等8二、辅料选择基本原则 没有一种辅料能满足制剂配方需要的所有功能；一般需要多种辅料；一个制剂配方设计者需要对所有的辅料性能、局限性有一个良好的理解；一个制剂配方设计者需要熟悉剂型设计和制造过程的工艺流程。辅料的局限性——加强处方设计研究9二、辅料选择基本原则 辅料中的杂质辅料残留物聚维酮、聚山梨酯过氧化物、环氧乙烷脂肪酸及其盐、油脂抗氧剂乳糖醛类、杂糖苯乙醇苯甲醛聚乙二醇醛、过氧化物、有机酸微晶纤维素木质素、半纤维素、水淀粉甲醛磷酸氢二钙碱羟丙甲基纤维素乙二醇10二、辅料选择基本原则 辅料的不良反应丙二醇—甘油造假乙醇使用：6岁以下<0.5%；6-12岁<5%；12岁以上<10%花生油毒性：过敏，谨慎使用糖精：禁用（口味不佳、过敏、肝肾毒性等）阿斯巴甜：慎用；可导致苯丙酮酸尿症、过敏山梨醇：可致腹泻乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用色素滥用：合成色素很多有毒防腐剂过量：羟苯酯类用量一般不超过0.05%；苯甲酸及其盐类用量一般为0.1%~0.25%儿童用药不用或尽可能少用辅料11二、辅料选择基本原则 例：淀粉曾经是非常常见的赋形剂有不同型号和级别的淀粉玉米淀粉——最适合压片马铃薯淀粉——可用于压片小麦淀粉——不适合压片大米淀粉——非常不适合压片12二、辅料选择基本原则 对辅料的各项性能充分了解了解活性物质本身的性质根据制剂研发的工艺来选择辅料根据药物的剂量来选择辅料根据给药的剂型来选择辅料根据药物的释药特征来选择辅料了解辅料和药物的性质谨慎选择辅料13二、辅料选择基本原则 定义：注射用辅料是指注射剂、埋植剂、与创面用冲洗液等无菌制剂中除活性成分外的其他成分的总称。现状：多年来，我国对注射用辅料与普通药用辅料未作区分，尽管2010年版《中华人民共和国药典》规定了注射用辅料应符合注射用要求，但何为注射用要求仍模糊不清，既无法规的详细记述，也无学术阐述。种类：溶剂、助溶剂、增溶剂（增加或维持有效成分的溶解度）缓冲剂、抗氧剂、螯合剂、冻干保护剂（增加稳定性）抑菌剂、等渗调节剂（增加安全性）止痛剂、等渗调节剂（减少注射时疼痛与刺激）14三、注射用辅料 安全性状况：15潜在风险辅料名称过敏性亚硫酸盐类、乙醇、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、硫柳汞刺激性苯甲醇、丙二醇溶血性蛋黄卵磷脂、乙醇、丙二醇、聚乙二醇类、异山梨醇二甲醚、聚山梨酯80、尼泊金类、花生油、芝麻油、氯丁醇基因毒性HP-β-环糊精部分具有潜在风险的注射用辅料具高度过敏性或类过敏性的药用辅料类型辅料名称过敏原因注射辅料的处理过敏花生油蛋白220～260℃加热类过敏聚山梨酯80油酸纯度和母核合成采用高纯度的油酸和山梨坦三、注射用辅料 安全性状况：16越来越多的证据表明，注射剂中辅料造成的不良反应的是很多注射剂的不良反应的根源，甚至可以引起群体性药害事件。例如，我国2006年发生了齐二药事件，亮菌甲素注射液中使用二甘醇假冒丙二醇作为溶剂导致至少9人死亡；同年发生了鱼腥草注射液事件，有研究发现聚山梨酯80是导致鱼腥草注射液产生严重过敏反应的主要原因；2012年美国发生了Boston调剂药房的药品中毒事件，由于调剂用的辅料不符合无菌要求，导致数百人注射后出现不适，甚至有患者为此失去生命。注射用辅料的安全性直接关系到患者的用药安全，因此不容小视。三、注射用辅料 变更类型针对性研究和质量对比研究关联变更辅料的质量控制变更分类辅料变更技术要求——普通制剂辅料变更技术要求——外用制剂辅料变更技术要求——注射剂技术部在变更研究中的职责17四、常见的辅料变更情况及技术要求 变更类型变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括：变更辅料种类变更辅料用量（增加、减少）变更辅料来源变更辅料型号变更辅料级别增加辅料删除某些辅料18四、常见的辅料变更情况及技术要求 针对性研究和质量对比研究加强辅料变更的预见性加强制剂处方研究品名常用浓度最适PH对羟基苯甲酸脂类<0.05%最适条件PH<6联合应用效果最好苯甲酸类<0.20%酸性时抑菌力较好，PH>4.4时，效果降低羟苯乙酯——酸、中性、碱性均有效山梨酸0.05—0.15%酸性溶液好；用于吐温类络合19四、常见的辅料变更情况及技术要求 针对性研究和质量对比研究关注制剂性状项（色泽、味）关注液体制剂相对密度、PH、PH调节剂研究例：调PH溶液灭菌前灭菌后24月标准规定PH5.2-6.8氢氧化钠7.0<6.5<5.0不符合要求枸橼酸钠7.0<6.5>5.2符合要求20四、常见的辅料变更情况及技术要求 针对性研究和质量对比研究关注片剂、丸剂在变更前后的崩解时限和溶出度比较研究对质量标准中检测项目方法的影响含量测定方法鉴别项浸出物或外用制剂中含膏量关注制剂稳定性比较研究（长期稳定性试验）关注特殊辅料的变更（例：朱砂）21四、常见的辅料变更情况及技术要求 关联变更辅料变更规格有效期、贮藏条件质量标准成型工艺一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作应按照指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。22四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料的质量控制药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同。根据制剂需要完善提高质量标准辅料的质量控制——例1：吐温吐温—80—药用辅料提高质量标准原料来自动物油酸、也有植物油酸、或动物和植物油酸提高并固定原料来源，提高油酸含量，含量越高越好酸值、过氧化值波动大控制酸值、过氧化值环氧乙烷过氧化值与储存期有关控制环氧乙烷量控制含氧量色泽变化大、且色泽深控制色泽（越淡越好，几乎无色）改进使用方法，改进包装材料23四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料的质量控制辅料的质量控制——例2：压敏胶大多数的感应性热熔胶是由下列四种成分组成热溶性橡胶（TPR):SIS—苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物SBS—苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物SEBS—苯乙烯-乙烯-苯乙烯嵌段聚合物SEPS—苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段聚合物增粘树脂：软化油：抗氧化剂：根据专家咨询会精神，结合压敏感胶合成工艺过程中使用的催化剂等特点，建立内控质量标准：【性状】【鉴别】【粘度】【纯度】溶液性状、溶出物实验（PH、重金属、易氧化物）、苯乙烯、有关物质（与合成工艺、所有催化剂等有关的）【检查】干燥失重、炽灼残渣24四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更分类变更分类：25变更类别影响程度具体描述I类变更微小变更变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。II类变更中度变更变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。III类变更重大变更变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响；需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（普通制剂Ⅰ类变更）例：普通制剂增加或减少对药物的吸收、利用基本没有影响的辅料固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括植物源性、动物源性辅料等的相互替代，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101.26四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（普通制剂Ⅰ类变更）一般应进行以下研究验证工作或提供相关材料：变更的原因，变更的具体情况，变更的必要性和合理性。变更前后辅料相关情况及其质量标准。制剂处方研究资料。变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。变更前后质量标准及其相关研究资料。变更后连续3批样品的检验报告书。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。27四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（普通制剂Ⅰ类变更）Ⅰ类变更应注意以下问题：不属于缓控释等特殊制剂。变更的辅料为常用辅料。具有法定标准，符合辅料管理要求。辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围。应尽量减少辅料用量。筛选最佳辅料用量。如变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。28四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（普通制剂Ⅱ类变更）Ⅱ类变更对药物物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代。增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类。例：减少或删除蜂蜜：蜂蜜：补中、润燥、止痛、解毒、外用生肌敛疮等。用于脘腹虚痛、肺燥干咳、肠燥便秘等。有特殊功能的辅料。变更：减少蜂蜜用量：蜜丸——水蜜丸删除蜂蜜：蜜丸或水蜜丸——水丸29四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（普通制剂Ⅱ类变更）Ⅱ类变更，除Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：根据需要，提供药理毒理试验资料。临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对。30四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（普通制剂Ⅲ类变更）使用新辅料。缓释/控释制剂中的辅料变更。对于缓释/控释制剂，变更辅料时应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究，这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。Ⅲ类变更除Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证或提供相关资料：相关的药理毒理试验研究资料。Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。31四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（外用制剂）外用制剂变更辅料时除了应关注变更带来的药物在基质中的状态、释放和皮肤对药物的吸收利用的变化外，还应结合外用制剂的以下几个特点综合分析：用药病变部位（完整皮肤、粘膜或腔道、溃烂处等）处方药味情况（如含大毒药材）局部用药或全身用药（内病外治）制剂安全性（刺激性和过敏性）32四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（外用制剂）外用制剂变更辅料的状态及关注点：软膏剂、乳剂基质辅料改变或调整辅料用量、或删除辅料等—油水分配系数的变化增加成膜材料（PVP）—药物在局部停留时间的变化调整吐温等促进剂用量—药物透皮吸收量的变化黑膏药中减少红丹用量—软化点、粘力的变化栓剂中调整辅料用量、改变基质系统—关注融变时限、关注给药部位（腔道、粘膜给药）橡胶膏中立得粉改成氧化锌，橡胶改成压敏胶等—关注制剂稳定性、辅料质量标准改变特殊辅料用量—关注有效性固体制剂中环糊精包合挥发油—关注变更目的、剂型、用药部位的特点。33四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（外用制剂）外用制剂变更辅料时应关注：辅料改变对制剂质量的影响辅料改变对制剂安全性、有效性的影响制剂的特点用药部位的特点34四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（外用制剂Ⅰ类变更）起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量的改变。如：蜂蜡替代石蜡一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：变更的原因，变更的具体情况，变更的必要性和合理性。变更前后辅料相关情况及其质量标准。制剂处方研究资料。变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。变更前后质量标准及其相关研究资料。变更后连续3批样品的检验报告书。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。制剂安全性试验（刺激性、过敏性试验）35四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（外用制剂Ⅱ类变更）起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。如：改变吐温用量治疗烧伤制剂中改变十八醇、羊毛脂用量等。除Ⅰ类变更的研究外，还需进行以下研究：根据需要，提供药理毒理试验资料、非临床安全性研究资料。临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对。36四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（外用制剂Ⅲ类变更）外用制剂中增加或删除对药物吸收、利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变，等。如：增加或删除吐温腔道或粘膜用药中吐温用量变化除Ⅰ类变更的研究外，还需进行以下研究：相关的药理毒理试验研究资料、非临床安全性研究资料。Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。37四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（注射剂）——参照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》变更注射用辅料的来源或减少辅料用量，应提供以下资料：辅料标准；检验报告；药物的相容性对比研究资料；稳定性对比研究资料；必要时提供非临床及临床研究资料。38四、常见的辅料变更情况及技术要求 辅料变更技术要求（注射剂）——参照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》变更注射用辅料的种类或增加用量，要求同仿制的中药、天然药物注射剂，需提供以下资料：变更前后的质量对比（包含指纹图谱）研究资料；变更后的辅料应符合注射用要求，必要时完善其质量标准；变更后三批样品的稳定性研究资料，并与变更前的稳定性情况进行比较；药理毒理：如结构明确的成份占总固体90%以上的，可仅提供过敏性、溶血性、刺激性试验资料。其他注射剂，则需提供一般药理学、急性毒性、长期毒性、过敏性、溶血性、刺激性等安全性试验资料。临床：按照新的中药、天然药物注射剂要求完成I、III期临床试验。39四、常见的辅料变更情况及技术要求 技术部在变更研究中的职责负责物料变更涉及产品的试制负责物料变更工艺规程的起草负责物料变更工艺验证并完成报告负责产品与包材相容性试验负责对变更前后物料的质量进行对比研究并形成报告负责对变更前后药品制剂进行质量对比研究并形成报告负责对变更后产品进行加速试验，与变更前产品进行对比并形成报告申报资料的整理40物料指原料、辅料和与药品直接接触的包装材料。四、常见的辅料变更情况及技术要求 2007年《药品注册管理办法》中规定，变更处方中已有药用要求的辅料属于注册事项6，属于国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项。按照《国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》（食药监办【2012】212号）文件规定：对不改变辅料种类仅变更供应商的，需提交相应研究资料及供应商审计结果，向省级药品监督管理部门备案后方可使用。需提供的申报资料项目如下：1.药品批准证明文件及其附件的复印件：包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。41五、变更辅料申报资料要求 2.证明性文件：申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。（如有修改应当提供）4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。（如有修改应当提供）5.药学研究资料：425.1辅料变更情况说明变更的具体情况及变更原因，变更的必要性及合理性变更研究验证工作5.2辅料批准证明文件及其合法来源证明变更后辅料供应商的药品生产许可证GMP证书营业执照再注册批件（应在效期内）采购合同及发票、供货协议供应商检验报告书及我公司检验报告书五、变更辅料申报资料要求 435.3辅料供应商审计报告5.4变更前后辅料的质量标准质量标准对比变更前后辅料的质量标准复印件5.5变更前后辅料的质量对比研究变更前后辅料的质量对比报告5.6变更前后制剂质量标准对比研究变更前后制剂的质量对比报告（一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批中试以上规模样品进行）5.7制剂分析方法验证报告5.8检验报告书变更后连续三批样品的检验报告书5.9稳定性研究试验资料，包括与变更前的稳定性情况的比较加速试验（6个月）长期试验（6个月）五、变更辅料申报资料要求 6.药理毒理研究资料：（根据变更类别确定是否提供，仅变更供应商的不需提供）根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。7.临床试验资料：（根据变更类别确定是否提供，仅变更生产厂家供应商的不需提供）要求进行临床试验的，应当按照附件1～3中相应的申报资料项目要求，在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。44五、变更辅料申报资料要求 辅料变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度、制剂的特性等进行相应的研究工作，重点考察：辅料的性质：变更涉及的辅料是否会影响制剂中药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。制剂的特性：对于不同的特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗程和安全性造成的影响是不同的。其他：用药部位特点（外用制剂）、关联变更、针对性研究、辅料质量等。45六、小结 EndThankyou