培养基无菌灌装工艺验证方案

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1、目录一、目的二、范围与条件三、职责与培训四、验证项目五、偏差六、结论与建议一、目的：1・1验证目的：通过培养基无菌生产工艺验证，证实无菌生产工艺过程的可靠性。二、验证范围和条件：2.1骑证范围：本验证方案适用于冻干粉针生产线（激素）培养基无菌灌装。2.2验证条件：培养基无菌灌装工艺验证是用与正常的实际生产工艺相同的条件和操作方法，在其他各个系统（诸如公用系统、无菌环境保持系统、设备验证等）验证工作完成的基础上进行的。本方案必须在动力部门相关验证和冻干车间相关验证完成的条件下进行。2.3按照《培养基灌装SOP》，在各个系统验证完成后，开始进行培养基灌装工艺验证。

2、工艺流程图：2.4执行的标准操作规程:严格按照冻干车间工艺SOP、设备SOP、卫生SOP、物料SOP、基础SOP执行操作。三、职责和培训：2.1验证小组成员和职责：姓名部门负责项目验证方案审核、实施、协调、并负责验证方案的培训组织验证方案的数据检验和报告验证方案监督、实施和在线监测提出验证申请、起草验证方案，组织实施验证、提供工艺支持验证数据的汇总和分析实施验证实施验证实施验证实施验证实施验证3.2培训内容：3.2.1培训目的：为建立并保持良好的质量保证系统，应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则

3、,并接受良好的培训。3.2.2人员培训：所有负责该验证操作的操作人员。培训记录:培训人左兰义培训时间被培训人员培养基无菌灌装工艺验证相关人员培训内容培养基无菌灌装工艺验证方案培训人签字被培训人签字四、验证项目：2.1批的选择:冻干生产线的产品规格为，用7ml的西林瓶灌装2ml的培养基。灌装大豆胰蛋白陈液体培养基（TSB）3批，批号为201406211、20140623K201406251,灌装装量为2mlo为确保冻干机A、B每台不少于40000支，灌装数量为8万支需16.8万ml大豆朕蛋口腺液体培养基，灌装完毕后，先置23-28°C培养7天，再置30-35°C

4、培养7天，每天观察培养基的微生物生长情况。培养基灌装与培养基促生长试验同步进行。4.2抑菌作用的避免：培养基灌装使用促进微生物生长的培养基来挑战评估污染风险，因此抑菌因素应当在培养基灌装中予以考虑。将培养基灌装的注射用水冷却至室温20-25°C配制，并在室温下保存培养基液体。4.3合格标准:灌装数量为80000支。允许阳性量（瓶）W1（当有1支不符合标准时需调查，确定结果）4.4控制点:控制点要求培养基胰酪豚大豆肉汤培养基培养基浓度本品30g,加1L注射用水参加人员所有冻干人员必须参加培养基灌装试验并且必须经过培训。无菌区人员9人牛产环境模拟配制药液时间为最长

5、时间6小时模拟灌装药液时间为最长时间18小时整个生产过程和最差条件下的无菌操作。牛产和取样用具清洗干净后经干热或湿热灭菌进入无菌区干热灭菌250°C,60分钟湿热灭菌121°C,30分钟灌装速度25Hz装量2ml灌装机精度±2%不良品丢弃处理在灌装过程中，倒瓶、掉塞，密闭性不完整必须丢弃，予以剔除，将剔除的瓶子在生产结束后一并清岀无菌区接种量W100CFU物料准备、储存过程将配制培养基的注射用水冷却到室温(20°C〜25°C),在室温下配制培养基在储存容器中常温保存灌装过程灌装过程中不使用惰性气体7ml西林瓶灌装2ml培养基，以保证足够量培养基用于微生物和西林

6、瓶接触和培养中间过程对于模拟试验过程中消毒剂的使用，应该注意不能超出正常生产时的使用频率，不能将消毒剂宜接接触到培养基上冻干过程灌装好的西林瓶放入冻干机，在模拟冻干过程中需要抽真空(500mbar,2次)引发箱体内空气流动，再通过无菌空气进入到箱体，达到箱体压力平衡，整个过程保证不得小于10小时。保持温度在18°C工艺控制点所有操作过程中不允许岀现不符合工艺纪律的行为4.5培养基选择及检验：4.5.1培养基选择：选择适合广谱菌生长的大豆胰蛋白腺液体培养基(TSB)o4.5.2培养基检验：需要做培养基适用性检查试验。培养基适用性试验所用的菌株传代次数不得超过5代

7、(从菌种保藏中心获得的冷冻干燥菌种为第0代)，并采用适宜的菌种保藏技术，以保证试验菌的生物特性。菌液制备：接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孑包杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基或营养琼脂培养基上，接种牛孑包梭菌的新鲜培养物至硫乙醇酸盐培养基中，30-35°C培养18-24h,接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基或改良马丁琼脂培养基上，20-25°C培养24-28h,上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数小于lOOcfu的菌悬液。接种黑曲霉菌的新鲜培养物至改良琼脂斜面培养基，20-25°C培养5天，加入3-5ml含0.05%(ml/ml

8、)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液