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1、ARB肾保护作用机制及临床应用探究进展［关键词］ARB；肾脏保护；临床应用；进展［中图分类号1R692［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2007)P2(a)-027-02肾素一血管紧张素系统(ARB)对于血压和水电解质平衡的调节起重要作用，它通过一系列酶促反应将血管紧张素Angl转化为AngII,Angll与细胞表面的血管紧张素受体结合而发挥生物学作用。Angll受体有ATI、AT2、AT3、AT4四种亚型。其中ATI、受体能调控AngII所有重要的心血管活动，包括升压效应，促平滑肌细胞收缩，醛固酮释放，体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和增殖。血管紧张素
2、受体拮抗剂(ARB)通过对ATI,受体的拮抗阻断AngII的作用，其作用更特异、有效，其应用前景广阔，有很高的临床推广价值。本文就ARB肾脏保护的基础与临床应用研究进展综述如下：1ARB对肾脏保护作用的机制RAS系统中的Angll作为其中的重要成分不仅产生血液动力学效应，还存在不依赖于血液动力学的多种效应，在肾脏病领域主要表现为通过TGF-B促进各种肾脏固有细胞增殖，促进炎症细胞浸润与吞噬、黏附，促进肾小球细胞外基质增多等。血管紧张素受体拮抗剂对肾脏保护作用的主要机制是对ATI受体的阻断。诸多动物及临床实验表明，ARB对肾脏的保护主要通过抗高血压、减少细胞外基质的形成、防止
3、肾间质纤维化、降低蛋白尿、改善肾功能等效应来实现。1.1抗高血压效应降低系统高血压，同时扩张出球小动脉的幅度大干扩张人球小动脉，降低球内高压。对不同类型的高血压，ARB降压机制有所不同。对肾素依赖型高血压，ARB主要通过阻断外周肾素血管紧张素系统(RAS)来实现；对低肾素型高血压,ARB主要通过阻断脑内RAS来实现。ARB对血压的控制能有效改善肾血流动力学，降低肾小球毛细血管内压力梯度，保存肾小球滤过率(GFR),有效防止肾脏损害的进一步发展。1.2降低蛋白尿，改善肾功能蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一。减少蛋白尿，对延缓肾脏病变发展有益。Angll能改变肾小球滤过膜孔径
4、屏障，增加大孔物质通透性。ARB一方面通过降低肾小球跨膜压力，另一方面调整肾小球基底膜主要成分硫酸类肝素的合成，降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿。1.3减少ECM生成，防止肾间质纤维化Obata等在对中风倾向自发性高血压大鼠诱导的高血压肾小球硬化模型研究中发现，在降低动脉血压的程度上，坎地沙坦和腓苯哒嗪相似，但给药2周后，坎地沙坦治疗组肾小球TGF-BmRNA表达及FN水平显著减少，治疗12周后，坎地沙坦确实能防止大鼠肾小球硬化的进展，而月井苯哒嗪治疗组并无这种效应。表明，ARB对肾脏的保护作用更可能主要是通过下调TGF-B,减少肾小球细胞外基质（ECM）蓄积来实现，且这
5、种保护机制独立于降压效应之外。由此可推断，ARB可抑制细胞增殖、肥大，减少ECM蓄积，延缓肾纤维化进展。1.4促进尿酸排泄在氯沙坦对曝嗪类诱导的非症状性高尿酸血症（血清尿酸7.0〜12.Omg/d）高血压病治疗的随机双盲研究中，氯沙坦治疗Id后，患者尿酸排泄增多，尿pH值上升；治疗7d后,血清尿酸有显著性减少。治疗过程中，氯沙坦并未增加尿中二氢尿酸盐含量，避免尿结晶形成，未发现有尿结石及尿酸性肾病的风险。1ARB对肾脏保护作用的临床应用研究高血压和蛋白尿都是肾脏预后不良的独立危险因素，有学者研究发现，基础蛋白尿每升高lg/d,肾功能进展的相对危险性增39%,随访中蛋白尿每升
6、高lg/d,相对危险性增加35%,基础与随访的SBP每高ImmHg,相对危险性增加3%,基础DBP每升高ImmHg,相对危险性增加6%。ARB应用于肾脏病领域除降血压外，更重要的是肾脏保护效应，包括减少蛋白尿和延缓肾功能衰竭的进展。2.1延缓肾功能损伤ARB在糖尿病肾病方面的研究比较多。目前已发布的两个大型的临床试验就是对ARB的肾脏保护作用进行了研究。IDNT试验哄有1715例2型糖尿病肾病合并高血压患者，分成伊贝沙坦(300mz/d)、氨氯地平(10mg/d)和安慰剂3组。血压下降的靶目标为135/85mmHg,终点为Scr增长1倍、肾病终末期和总死亡率。结果伊贝沙坦组
7、比安慰剂组到达终点的相对危险性降低了20%(P=0.02),比氨氯地平组减少了23%(P=0.006)oRENAALIS1共有2型糖尿病肾病1513例,观察4年，比较氯沙坦和安慰剂(一般降压治疗)疗效，血压靶目标为V140/90mmHg,终点为终末期肾病死亡率、Scr上升1倍。结果氯沙坦组血压低于安慰剂组2〜4mmHg,终点事件降低了16%(P=0.02)o还有许多前瞻性、随机小样本的临床研究均得出了与上述大规模临床研究相似的结果和结论，说明ARB类药物在预防和减缓慢性肾功能损伤方面有确切的疗效。2.2减少蛋白尿P
