胆汁淤积的临床诊断思路

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1、MRP2MDR3MRP3*ABCGS/'ABCG8FIC1%内皮NTCPOATP-COATP8MRP3MRP4声金内皮MURASBTA8CGS/胆汁淤积的临床诊断思路复旦大学附属中山医院王吉耀倉导读胆汁流形成的机制：肝细胞的摄入、排泌；胆管上皮细胞的排泌;肠道内皮细胞的重吸收。正常胆汁的形成与分泌正常祖汁的形成和分泌是一个复杂的过程。循环的冇效进行依赖于细胞表达的主要转运蛋口体系共同协调作用（见图-1）。肝细胞水平的主要转运蛋白体系肝细胞通过基膜侧和毛细胆管膜上的一系列转运体和能量供应，以及在细胞质内转运机制，形成毛细胆管胆汁流。在基侧膜上主要有

2、两类胆盐摄取系统：①Wl+依赖性胆盐摄取系统：Nd+依赖性的牛磺酸共转运蛋白（NTCP）,为主要的胆盐摄取系统，形成胆盐依赖性胆汁流。通过该途径可摄取80%的结合胆盐，仅摄取不足50%的游离月n盐。②非Na+依赖性胆盐摄取系统：主要包括冇机阴离子转运蛋白（0ATP）,此系统不仅可以转运胆盐,而且可转运其他有机阴离子、阳离子以及某些中性化合物。从基侧膜摄入的有机溶质通过若干机制在细胞质内转运至肝细胞顶侧（毛细胆管侧膜）O肝细胞合成的和再摄入的胆盐分泌至毛细胆管是通过肝细胞毛细胆管膜上特杲性转运蛋I'l介导的。毛细胆管膜上转运蛋门包括：(点击进入详细

3、)胆管内皮细胞水平的主要转运蛋白体系肝细胞排泌至毛细胆管的最初胆汁沿胆管流动过程中，通过胆管细胞转运蛋白体系的作用，使胆汁成分不断地改变以维持正常的胆汁流和胆汁的肝内循环。顶端膜的转运包括：①钠离子依赖性胆盐摄入：在胆管细胞顶端(腔面)表达的顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT),ABST介导炽管胆盐的吸收参与胆盐的肝内循环。②族性纤维化跨牍转导调节蛋白(CFTR),是一种C1-通道，促使C1-分泌于胆汁。曲基因突变可导致囊性纤维化；③胆小管碳酸氢盐的分泌是通过AE2的作用实现的。基侧膜的转运包括：①有机阴离子转运多肽A：胆管细胞腔面摄入的胆盐从基侧

4、膜流出到胆管周围毛细血管从通过阴离子交换机制完成的。®MRP3(ABBC3)：除了阴离子交换机制外，摄入胆管内皮细胞内的胆盐可通过位于胆管细胞基侧膜MRP3排出。③的萄糖转运体：将閒萄糖从胆汁吸收入血液。肠内皮细胞水平的主要转运蛋白体系排入肠道的结介胆盐在末端结肠被高效的重吸收，主要通过肠细胞顶端膜的ASBT(SLC10A2)摄入的。此外，0ATP2B1在酸性条件下介导丫磺祖酸的转运摄取。摄入的祖盐在肠细胞内通过结肠胆汁酸结合蛋口运输至基侧膜,通过结肠细胞基侧膜转运体排泌至门脉循环。胆汁分泌的调节在机体胆汁转运体系具冇精细的调节功能，当细胞内胆盐

5、浓度升高或疾病和关的改变时，通过转录水平及转录后水平进行调节。肝细胞内转录因子及核受体在转录水平及转录后水平调节方面起关键作用。戲"I人们对遗传性及获得性胆汁淤积的发生机制的认识有了新的观念。胆汁淤积形成的分子机制一方面，各种病因所致的胆汁淤积的分了机制正逐步得以阐明（参见表1,2）:另一方而，胆汁淤积的机制的确很复朵往往涉及到多个方而。]±表:获得性胆汁淤积的分子改变“貯机制PBC肝細胞及胆管细胞AE2rnRKA及蛋白表达下调，MRP2mRNA及蛋白也下调MRP3上调PSCOATPmRNA上调酒精性肝炎NTCPinRNA下调,BSEPMRP2N

6、RP3,MDR1MDR3和FIC1mRNA无改变肝外胆管闭锁NTCPmRNA下调（外科手术后可恢复）胆道阻塞MDR1mRJ4A上调ICP屈CB4/MDR3加CB71/BSEP辜因突变胆石症24SCB4/MDP3茶因突变感染所致的胆汁淤积BSEP和MRP2蛋白表达下调,NTCPmRNA下调表-1:遗倍性/原发性胆汁淤积的分子改变41转运蛋白基因FIC1ATP8B1PFIC1（Byler病），BRIC1BSEPABCBHPFIC2jBRIC2MDR3ABCB4PFIC3,BRIC3MRP2ABCC2Djto-Jolmson^合征JAG1JAG1釵輙鑼

7、合征CFTRCFTR囊性纤錐化胆汁淤积在临床的表现有哪些?症状与体征黄疸的深度和持续时间视不同的病因而异。皮肤瘙痒可在黄疽出现询发生，到胆•汁淤积肝病晩期，瘙痒可消失。长期严重的胆•汁淤积可见皮肤黃瘤。胆汁淤积的继发农现：脂肪吸收障碍导致脂肪泻，脂溶性维生索D、K、A吸收不良导致骨病（骨质疏松和软化、骨痛、骨折）、夜盲症和出血倾向等。胆汁淤积的临床表现如表-3。实验室检査及辅助检査高胆红素血症：主耍是结合胆红素升高，血清胆红索，或结合胆红索/总胆红索的比值比血清碱性磷酸酶和胆酸更敏感。血清碱性磷酸酶：血清碱性磷酸卿（AI.P）升高是胆汁淤积故具特

8、征的肝功能异常，通常首先出现。血清g-谷氨酰转肽酶：血淸g—谷氨酰转肽酶（GGT）存在丁-肝细胞的毛细胆-管膜及小胆-管细胞顶端膜上。在