胆汁淤积的临床诊断思路与治疗

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1、胆汁淤积的临床诊断思路与治疗复日•大学附属中山医院消化科王吉耀爵导读胆汁流形成的机制：肝细胞的摄入、排泌；胆管上皮细胞的排泌；肠道内皮细胞的重吸收。NTCPMRP2OATPAMDR3OATP-CMRP3ASBTMRP3MRP3MRP4OATP8^ABCG5/ABCG8FIC1正常胆汁的形成与分泌正常月H•汁的形成和分泌是一个复杂的过程。循环的有效进行依赖丁•细胞农达的主耍转运蛋口体系共同协调作用（见图-1）。肝细胞水平的主要转运蛋白体系肝细胞通过基膜侧和毛细胆管膜上的一系列转运体和能量供应，以及在细胞质内转运机制，形成毛细胆管胆

2、汁流。在基侧膜上主耍有两类胆盐摄取系统：①Na+依赖性胆盐摄取系统：N&+依赖性的牛磺酸共转运蛋白（NTCP）,为主契的胆盐摄取系统，形成胆盐依赖性胆汁流。通过该途径可摄取80%的结合胆盐,仅摄取不足50%的游离胆盐。②非Na+依赖性胆盐摄取系统：主要包括有机阴离子转运蛋n（OATP）,此系统不仅可以转运胆盐，而II可转运其他冇机阴离子、阳离子以及某些屮性化合物。从基侧膜摄入的冇机溶质通过若T•机制在细胞质内转运至肝细胞顶侧（毛细胆管侧膜）。叶细胞合成的和再摄入的胆盐分泌至毛细胆管是通过叶细胞毛细胆管膜上特异性转运蛋口介导的。毛细

3、胆筲膜上转运蛋白包括：（点击进入详细）胆管内皮细胞水平的主要转运蛋白体系肝细胞排泌至毛细胆管的最初胆汁沿胆管流动过程屮，通过胆管细胞转运蛋白体系的作用，使胆汁成分不断地改变以维持正常的丿出汁流和丿出汁的肝内循环。顶端膜的转运包括：①钠离子依赖性胆盐摄入：在胆管细胞顶端（腔而）农达的顶端钠依赖性胆盐转运体（ASBT）,ABST介导胆管胆盐的吸收参与胆盐的肝内循环。②囊性纤维化跨膜转导调节蛋白（CFTR）,是一种C1-通道，促使C1-分泌于胆汁。CAR?基因突变可导致黴性纤维化：③胆小管碳酸氢盐的分泌是通过AE2的作用实现的。基侧膜的

4、转运包括：①冇机阴离子转运多肽A：胆管细胞腔而摄入的胆盐从基侧膜流出到胆管周围毛细血管从通过阴离子交换机制完成的。②MRP3（ABB⑶：除了阴离子交换机制外，摄入胆管内皮细胞内的胆盐可通过位丁TH.管细胞基侧膜MRP3排出。③葡萄糖转运体：将葡萄糖从胆-汁吸收入血液。肠内皮细胞水平的主要转运蛋白体系排入肠道的结合胆盐在末端结肠被高效的重吸收，主耍通过肠细胞顶端膜的ASBT（SLC10A2）摄入的。此外，0ATP2B1在酸性条件下介导牛硕）1卩酸的转运摄取。摄入的胆盐在肠细胞内通过结肠胆汁酸结合蛋白运输至基侧膜，通过结肠细胞肚侧膜转

5、运体排泌至门脉循环。胆汁分泌的调节在机体胆汁转运体系具冇粘:细的调节功能，当细胞内胆盐浓度升高或疾病相关的改变时，通过转录水平及转录后水平进行调节。肝细胞内转录因子及核受体在转录水平及转录后水平调节方面起关键作用。人们对遗传性及获得性胆.汁淤积的发生机制的认识有了新的观念。胆汁淤积形成的分子机制一方而，各种病因所致的胆汁淤积的分子机制正逐步得以阐明（参见表1,2）:另一方面，胆汁淤枳的机制的确很复杂往往涉及到多个方面。表:遗倍性/原发性胆汁淤积的分子改变3转运蛋白基因FIC1ATP8B1PFIC1（Byler病）"BRIC1BSE

6、PABCB11PFIC2>BRIC2MDR3ABCB4PFIC3>BRIC3MRP2ABCC2p迪吐Johnson综合征JAG1JAG1WWWvAlagdfe^合征CFTRCFTR囊性纤錐化表・2:菽得性胆汁淤积的分子改变・PBC肝细胞及胆管细胞AE2rnRNA及蛋白表达下调「MRP2niRIIA.及蛋白也下调＞1RP3上调PSCOATPmR14A上调酒精性肝炎NTCPmRNA下调,BSEPMRP2JMRP3,MDR1MDR3和FIC1rnRNA无改变肝外胆管闭锁NTCPmRNA下调（外科手术后可恢复）胆道阻塞MDR1mRNA上调

7、ICP屈CE4/MDR3加CBH/BSEP基因突变胆石症24SCB4MDR3茶因突变感染所致的胆汁淤积BSEP和MRP2蛋白表达下调.NTCPmRNA下调胆汁淤积在临床的表现有哪些?症状与体征黄疸的深度和持续时间视不同的病因而异。皮肤瘙痒可在黄疸出现前发生，到胆汁淤枳肝病晚期,瘙痒可消失。长期严重的胆汁淤积可见皮肤黄瘤。胆汁淤积的继发表现：脂肪吸收障碍导致脂肪泻，脂溶性维生素D、K、A吸收不良导致骨病（骨质疏松和软化、骨痛、骨折）、夜盲症和出血倾向等。胆汁淤积的临床表现如表-3。实验室检查及辅助检查高胆红素血症：主耍是结合胆红素升

8、高，血清胆红素，或结合胆红素/总胆红素的比值比血清碱性磷酸酶和胆酸更敏感。血清碱性磷酸酶：血淸碱性磷酸酶（ALP）升高是胆汁淤积故具特征的肝功能异常，通常首先出现。血清g-谷氨酰转肽酶：血清g—谷氮酰转肽酶（GGT）存在丁•肝细胞的毛细胆管膜及小胆