沙门氏菌生化耐药机制探究进展.doc

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1、沙门氏菌生化耐药机制探究进展摘要：沙门氏菌是严重危害人和多种动物的肠道致病菌。由于抗菌药物的广泛应用，沙门氏菌的耐药和多重耐药问题日益严重。文章主要对沙门氏菌生化耐药机制的研究进展进行论述，为人们认识沙门氏菌的耐药机制，进而为新型抗菌药的研发及解决日益严重的沙门氏菌耐药问题提供帮助。关键词：沙门氏菌；耐药；生化机制中图分类号：R282.71文献标识码：A文章编号：1674-0432(2011)-03-0064-2沙门氏菌病(salmonellosis)是由沙门氏菌属中的一种和几种致病沙门氏菌(Salmonella)引起的人和多种动物感染的急性和慢性疾病的总称，是公共卫生学上具有重要意义的

2、人畜共患病之一。临诊上多以败血症和肠炎为特征。导致该病的沙门氏菌属肠杆菌科，是抗原构造和生物学性状相似的革兰氏阴性肠道杆菌。该菌具有相对广泛的宿主。长期以来，以治疗、预防疾病和促进畜禽生长为目的，不合理使用抗生素，导致抗生素过度使用或滥用，在抗生素的选择性压力下，沙门氏菌耐药性不断上升，这已成为严重的公共卫生问题［1］。沙门氏菌耐药的机制非常复杂，其中生化反应机制发挥着关键作用。目前的研究表明，沙门氏菌耐药的生化反应机制主要有五种，以下将分别介绍。1酶对抗菌药物的修饰或破坏在内外环境作用下，沙门氏菌产生各种灭活酶或钝化酶，通过修饰或水解作用破坏抗菌药物的结构使其失去活性。在临床分离菌中，

3、产生B-内酰胺酶是细菌对B-内酰胺类抗生素耐药的主要机制，这些酶可水解B-内酰胺环使内酰胺类抗生素失活。沙门氏菌产生不同的B-内酰胺酶，这些酶的活性不同或重叠。B-内酰胺酶分为4类，不同的B-内酰胺酶基因可以与各种遗传成分相连发生转移［2］。氨基糖昔类药物修饰酶催化氨基糖昔药物氨基或轻基的共价修饰，经钝化酶作用后的氨基糖昔类失去抗菌活性。2006年Hooper实验小组发现变异的氨基糖昔乙酰转移酶具有更广阔的底物范围，能够修饰灭活氨基糖昔类和喳诺酮类两类化学母体结构各异的药物，但该酶对氨基糖昔类的乙酰化作用仍强于喳诺酮类［3］。2外输泵介导抗菌药物的主动外排Girud等的研究表明，鸡沙门氏

4、菌存在由AcrAB外输泵介导的耐药机制，外输泵的活动性与耐药水平有一定的相关性。胞质的衔接蛋白AcrA在流出泵AcrAB-TolC中被认为是最重要的。acrA变异株对抗生素、染料和去污剂高度敏感。在一些情况下，与acrB或acrC变异株相比，acrA变异株有较低的最小抑制浓度。与野菌株相比，acrA破裂后对烟酸己可碱荧光染料H33342的泵出减少。acrB或tolC的破裂，损伤鼠伤寒沙门氏菌在宿主体内的定居和持续感染。acrA在吸附、组织培养细胞的入侵上是需要的［4］。沙门氏菌特异的调节子RamA结合位点位于acrAB和tolC的上游区域。NikaidoE等的研究结果提示，对于外界信号，

5、RamA通过双重调节模式控制沙门氏菌AcrAB-TolC多重药物流出系统［5］。质粒编码的BaeSR反应调节系统可以通过诱导AcrD和MdtABC多重药物外输泵系统，增加沙门氏菌的多重耐药和抵抗金属离子的危害［6］。3抗菌药物的渗透障碍，导致药物摄取减少细菌长期接触药物，会导致菌体细胞膜上的某种特异孔蛋白的丢失或形态❷数量的改变使细菌细胞膜的通透性下降，引起低水平耐药。WensiS.Hu等的研究表明鼠伤寒沙门氏菌的外膜蛋白STM3031可能通过降低细胞外膜孔道蛋白OmpD的水平减少通透性和通过加强流出泵AcrD的活力增加流出，在对头胞曲松的耐药上发挥重要的作用［7］。同时，沙门氏菌生物被

6、膜的形成也会造成抗菌药物的渗透减少。4药物作用靶位的改变沙门氏菌菌体内有许多抗菌药结合的靶位，沙门氏菌可通过靶位的改变，使抗菌药不易结合，从而导致抗菌药物失效或活性减弱，这是导致沙门氏菌耐药的一个重要因素。喳诺酮耐药区(QRDR)的基因突变，即DNA拓扑异构酶II(又称旋转酶)(GyrA和GyrB)和拓扑异构酶IV(ParC和ParE)±的基因片段发生突变导致耐药。DNA拓扑异构酶II由GyrA和GyrB2个亚基组成，一般革兰氏阴性菌株耐喳诺酮类药物的机制中，GyrA的点突变占主导地位。GyrA的突变在不同的微生物中有所差异，在沙门氏菌中，GyrA的唆诺酮耐药决定区(QRDR)位于Gyr

7、A蛋白第67(Ala)和106(Gin)氨基酸残基之间(第199-318个碱基)，最常发生突变在Ser-83,该位置通常突变为Phe、Tyr或Ala,在Asp-87位置常突变为Gly、Asn或Tyr,使沙门氏菌产生对于奈唳酸和其他的氟喳诺酮类药物的耐药性［8］。对1987年到2006年间来自印度北部医院的113株斑疹伤寒沙门氏菌进行药物敏感试验。对于头砲曲松药物没有发现耐药性，不过头胞曲松药物对于沙门氏菌的最小抑制浓度在不断的增加。