毛振彪肿瘤治疗的新思路抗血管生成与肿瘤血管正常化(精选).doc

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1、肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的工长侑两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢化长阶段转变为冇血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的匸长不会超过广2mm%肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：(1)正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只冇在妊娠、月经

2、周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴霜衣血液屮，药物能够育接发挥作用，无需渗透Endostatin,所用药物剂量小、疗效高；(3)血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；(4)作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持50^100个肿瘤细胞生长。一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕看肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。1968年，有学者提岀肿瘤能产生弥散性血

3、管生成物质促进新血管的生成。1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞屮分离出第一个血管生成因了即成纤维细胞生长因子。这激起了科学家对促血管生成因子(pro-angiogenesisfactor)4'血管生成抑制因子(anti-angiogenesisfactor)的积极探索。贝伐单抗(Avastin)于2004年2月获美国FDA批准用于临床。2005年9月重组人血管内皮抑素(恩度)得到

4、SFDA的批准。自此，抗血管生成治疗的理论由实验室定入临床。二、肿瘤血管生成的调控Folkman曾提出衣肿瘤发心和发展过稈屮的存在〃血管生成开关机制〃，揭示了肿瘤微血管形成的分了机制。在肿瘤生长的故初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表世，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴冇癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。肿瘤的血管生成及微环境的异常是由于局部微环境中促血管生成因子和血管生成抑制因子之间的调节失衡」这一过程不仅涉及

5、促血管生成因了•分泌增加，而且内源性血管生成抑制因了产生相应减少。血管生成因了包括：血管内皮细胞生长因了(VEGF)、酸性及碱性成纤维细胞生长因了(aFGF,bFGF)、转化生长因了(TGF)、血小板衍生生长因了(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)等；内源性血管生成抑制因子主要包括:血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、血小板因子4(PF4)、可溶性VEGF受体(sFl

6、t-1).可溶性酪氨酸激酶受体(sTie-2)等。VEGF/VEGFR通路是肿瘤血管生成的主要信号通路。血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGFoVEGF,也称VEGF-A,是生理和病理性血管生成最重要的刺激因了。VEGF作川有：维持内皮细胞的存活，诱导内皮细胞增殖和迁移，募集骨髓源性造血祖•或干细胞诱导血管形成，增强血管通透性。VEGF-A有两种酪爼酸激酶受体，即VE

7、GFR-l(Fit-1)和VEGFR-2(KDR/Flk-1)。VEGFR-2是VEGF发挥促血管工成效应的主要受体。多种肿瘤细胞和宿主细胞如血小板、肌细胞、基质细胞都能产/VEGF。缺氧是VEGF表达上调重要的诱导因素。促进VEGF的分泌的其它因素有：低pH值，生长因子，炎症趋化因子，基因突变。另一•个重要的酪氨酸激酶受体通路是由血管内皮细胞表达的tie-2介导的，其配体是angiopoietin-1(Ang-1)和angiopoietin-2(Ang-2)。Ang-1是激动剂而Ang-2是拮

8、抗剂，angiopoietin与VEGF结合能够使毛细血管稳定和成熟⑼。血管生成调节因子是肿瘤血管治疗的重要靶分了，通过阻断血管生成促进因子的作用途径或增强血管生成抑制因了的活性来达到治疗肿瘤的目的。四、肿瘤血管的正常化对于肿瘤治疗的重要性传统观点认为，抗肿瘤血管生成治疗通过引起肿瘤缺血缺氧而饿死肿瘤，然而，抗血管心成药物使肿瘤血管严重退化，可阻碍药物和氧的传输而抄抗化疗和放疗的抗瘤效果。这与抗血管生成联合放疗和化疗能提高疗效的事实相矛JSoJain对此提出了-•个有悖于传统观点的解释，即肿瘤血