骁悉替麦考酚脂Roche公司产品幻灯.ppt

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1、移植背景移植面临的主要问题：急性排斥发生率高慢性排斥无有效治疗手段移植物半寿期没有提高带功能肾患者死亡率高患者的生活质量差对新型免疫抑制剂的期望：高效低毒骁悉CellCept（化学名：吗替麦考酚酯MycophenolateMofetil）无肝，肾毒性的新一代基础免疫抑制剂体现每一例移植的价值主要内容药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论基本成份和化学结构Resource:FranklinandCook,1969;Verhametal1987;Carretal.,1993骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物，

2、而非核苷类似物，不会造成染色体断裂等副作用。OOOHCH3OCH3CH3OONO药代动力学代谢，分布和排泄吗替麦考酚酯MMFMPA麦考酚酸MPAG酚化葡萄糖苷糖水解脱脂葡萄糖醛酸转移酶MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA，经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAGResource:BullinghamRetal.1996药代动力学代谢，分布和排泄骁悉口服生物利用度高达94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血药浓度肠肝再循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在口服后2小时，第二次出现在6-12小时排泄主要通过

3、肾脏，尿中87%以无活性MPAG形式排出，而MPA<1%，肾功能不全患者没有MPA积聚现象，移植后DGF患者无须调整剂量肝功能不全患者，MPA的药代动力学特性不受影响,无须调整剂量Resource:Leeetal.1990;Sweeneyetal.,1972;Lintrupetal1972主要内容药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。高特异性的作用机理作用位点CD4CD4皮质类固醇激素供体HLAIL-1IL

4、-2受体IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受体IL-2受体克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗体生成补体激活免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫肾脏CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由CellCept阻断由CellCept阻断抗原提呈细胞B细胞B细胞由CellCept阻断由CellCept阻断CD8CD8T辅助细胞CD4细胞毒T细胞CD8B细胞T辅助细胞CD4骁悉的作用途径高特异性的作用机理骁悉（CellCept)口服后迅速水解为有免疫抑制活性的麦考酚酸（MPA)Rribo

5、se-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPdenovedenovePRPPIMPPRPPIMPDNARNADNARNAMPAMPAIMPDHIMPDHPRPPSynthetasePRPPSynthetaseGuanineSalvageHGPRTase经典合成途径经典合成途径补救合成途径R淋巴细胞其他体细胞高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T，B淋巴细胞的增殖。同时，骁悉对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内

6、表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-184作用机制MMF的非竞争性结合竞争性抑制作用：EISE=酶I=抑制物S=底物MMF非竞争性的抑制作用：抑制剂与酶的活性部位结合，高浓度的底物可使抑制减弱EIS抑制剂与酶的活性部位结合，同时与底物结合，底物的浓度不影响抑制效率抑制细胞毒T细胞的产生直接抑制B细胞产生抗体抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织

7、的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118作用机制特殊作用抑制淋巴细胞活化抗原CD28，CD154的表达抑制共刺激分子CD40，80&86以及MHC&黏附分子在树突状细胞上的表达诱导活化T细胞凋亡和移植物免疫耐受抑制GTP依赖的iNOS，减少NO的产生Resource:CohnRG,etal.Transplant1999;TeunVanGelderet.al.2000;Mehlingetal.200

8、0;SendaM,etal.1995作用机制特殊作用主要内容药代动力学高特异性的作用机理临床疗效预防急性排斥治疗难治性排斥长期存活慢性移植物失功低毒性方案其他实体移植耐受性药物经济学结论临床疗效-肾移植卓越的预防急性排斥作用减少术后6