胰岛和胰岛干细胞移植的研究进展.pdf

《胰岛和胰岛干细胞移植的研究进展.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

国际外科学杂志年第卷第期从通胰岛和胰岛干细胞移植的研究进展许琳吴育连【摘要】随着免疫学、分子生物学等相关学科不断发展,目前胰岛移植和胰岛干细胞研究取得了相当大的进展,文中将就研究的现状、面临的问题及其可能解决途径等进行综述。【关键词】胰岛移植干细胞糖尿病,,,。近年来糖尿病患病率在全球呈现快速增长的到肝脏无需处理外分泌腺患者即日可恢复出院趋势,我口,,国人患病率已达该病给患者和社会②胰岛细胞移植前可体外修饰如利用基因工程的带来了巨大负担。目前,几乎所有型糖尿病和部方法或通过微胶囊包埋技术,降低免疫原性或保留。,分型糖尿病患者都需要应用外源性胰岛素注射来最强胰岛功能经胰岛细胞移植后能使大多数病,,,控制血糖患者不但遭受胰岛素注射所带来的不便人不依赖胰岛素而且维持正常血糖无严重低血糖和痛苦,而且又不能完全控制血糖稳定并避免远期等并发症,因此,胰岛移植一直被认为是治愈糖尿病」,,。并发症的发生,因此重建内源性胰岛分泌系统潜在的希望。是多年来人们关注的热点全胰腺移植始于世胰岛的来源胰岛移植根据胰岛细胞来源分纪年代初期,据国际胰腺移植登记处统计资料显为自体胰岛移植,同种异体胰岛移植和异种胰岛移示,到年底全球实施,虽然植。了近例手术人们最早进行的也是研究最多的是人同种异体患者移植后年生存率,。和移植功能存活率逐渐提胰岛细胞移植该方法是目前公认的有效治疗手段,,,已有例行同种异体胰岛细胞移高但胰腺单独移植存活率低只有与肾脏或其他脏到年为止器联合移植才能获得较高的成活率。尽管胰腺移植植,移植后年生存率和移植组织功能存活率分别是一种有效的治疗方法,但要求条件高,手术创伤为和。年月加拿大中、,、,“”大并发症多还受到供体短缺免疫排斥等限制心报告一套被称为方案的胰岛移植方故难以作为常规治疗糖尿病的手段。胰岛和干细胞法,对连续例有严重低血糖史及代谢不稳定史的的深人性研究,为糖尿病治疗提出新的材料来源。型糖尿病患者进行胰岛移植,采用无类固醇激素本文就胰岛和干细胞在糖尿病治疗方面的优点、现的免疫抑制治疗方案,移植后例患者均实现了胰。,状及发展趋势进行综述岛素自给为成人胰岛移植的临床应用带来广阔前。胰岛移植景困其中方案成功的因素包括以下几。历史自从等叫从胰腺分离出胰岛细个方面①严格的病例选择患者手术前均未致,,,〔血型相。。胞并体外培养成功后胰岛细胞分离纯化技术不断敏阳性合②足够的移植数量改善,为胰岛细胞移植提供。,了可能截止到年移植的胰岛量至少为人大多数病例均底,国际胰岛移植登记处统计显,一。。示接受胰岛移植治需次移植每次移植时间短于个月③及,。、。疗的患者已超过例近几年还在增加胰岛移时消化分离胰岛胰岛的消化分离在获得供胰后,,它不仅,。。植安全可靠并发症少可以有效降低血糖内完成④非激素的免疫抑制方案使用抗白、,一一而且可减缓防止甚至逆转糖尿病慢性血管病变在细胞介素受体单克隆抗体作为免疫抑制,以雷帕霉素很大程度上改善患者依靠胰岛素治疗不能纠正的免诱导和低剂量他克莫司为主要免疫抑。同种异体胰岛。,疫缺损状况细胞移植比全胰腺移植制⑤移植途径为经皮肝门静脉穿刺肝内移植大,」。具有许多优点①手术操作简单安全可以通过局麻多数病人于手术后出院,完成经皮插管到门静脉,将纯化后的胰岛细胞移植随着同种异体胰岛细胞移植技术的发展,供体。,不足显得更加明显为了解决供体不足问题人们基金项目国家自然科学基金资助项,目考虑应用猪的异种胰腺细胞移植因为猪的胰岛素浙江大学,。,—作者单位杭,医学院第二附属医院普外科与人的极为相似而且来源充足异种胰岛移植中 国际外科学杂志年第卷第期离培养,供体显然与受体的主要组织相容性复合体出胰岛干细胞并能在体外分化成产生胰岛。。‘“,素的俘细胞等〔」从尚未发病的不肥胖的不相容所以理论上异种胰岛不应受自身免疫机制的破坏。等「口的实验提示,异种胰岛移植可糖尿病〕鼠的胰腺导管上皮细胞诱导分化得。“”一,能避免致工型糖尿病的自身免疫性攻击从这个意到产生胰岛的干细胞,“”一。,或称产生胰岛素的胰岛样团簇义上来说异种胰岛移植优于同种胰岛同时因为,一,,,“」有猪源性逆转录病毒感染的潜在危险尽管有关体外培养了年这异种胰岛移植排斥和基因改造猪的认识有了很大进些团簇样细胞可以分泌小剂量的胰岛素及其他胰腺,展,但多数科学家认为内分泌素移植体内证明这些分化来的胰岛细胞能只有在掌握人兽共患病机制。一‘,,。降低鼠的血糖勘等〕及。之后此项技术才有可能得到推广①胰岛移植存在的问题总之,胰岛移植在治疗等助」研究人员分别从成年小鼠和人的胰导管成功。,,型糖尿病方面有其独特的优势然而目前其远分离培养了胰腺干细胞用免疫组化的方法证明了,,,期临床效果尚不够理想原因很多诸如①供体胰这些细胞含有胰岛细胞及其他同源细胞群并且有岛的分离纯化技术尚不完善,无法获得数量及质量血糖刺激的胰岛素分泌和自我增殖分化为胰岛样组。‘,。织的能力等二发现人和大鼠胰岛中均都上乘的胰岛细胞②免疫排斥反应其中最主要的问题还是胰岛细胞数量的缺乏,胰岛植人物的微存在染色阳性的细胞,这些细胞具有干细胞,,、循环破坏和非特异性炎症反应以及继发的特性在体外培养中能分化成胰腺外分泌细胞导,。的免疫反应引起更多的胰岛细胞死亡和无能这使管细胞和内分泌细胞以及肝细胞。得工型糖尿病患者依然被排除在治疗范围内解决成体干细胞还可以通过转分化得到胰岛素分泌供体来源不足的途径可能有异种胰岛细胞如猪细胞,目前研究最多的是骨髓来源的干细胞、,。、‘」胰岛细胞干细胞诱导分化的胰岛细胞和治疗性克卿等将。隆叫解决免疫排斥反应的可能途径包括①基因表达绿色荧光蛋白的移植到经过致死量照射工程改造或修饰供体胰岛细胞〔‘”,笼②诱导免疫耐的雌性大鼠体内后检测到染色体和绿色荧光蛋受③干细胞建库④免疫隔离,川⑤使用免疫抑制白双阳性的细胞并且从胰岛中纯化出来的这种表。,、剂干细胞被认为是解决上述两大问题最有希望达绿色荧光蛋白的细胞还表达胰岛素葡萄糖转运的途径。子卯一,一。进一步研究发胰岛干细胞研究现,在葡萄糖或肠降血糖素的刺激下,这些细胞还可,,,〔以分泌胰岛素“〕干细胞是体内存在的一类特殊细胞其最显著因此等认为骨髓中存在有的生物学特征是既有自我更新和不断增殖的能力,能够分化为胰腺俘细胞的于细胞。等‘在体。,又有多向分化的潜能理论上讲用胰岛干细胞治外通过不同条件培养基对进行定向诱导分,,,疗糖尿病可有很多传统治疗方法无法比拟的优点化可以稳定诱导部分形成胰岛样细胞团在,。①高度增殖和多向分化的潜能干细胞能极大的解这些细胞团块中有胰岛素和蛋白的表达决胰岛细胞来源不足的问题②用自身干细胞转分将诱导后的细胞皮下注射给糖尿病大鼠后能够明显,,。,化的胰岛干细胞可降低免疫排斥而且不受应用胚降低大鼠的血糖这些体内外实验的结果表明胎干细胞的社会伦理方面的制约。因此,胰岛干细能够分化为胰岛样细胞而且具有一定的细。,,胞在糖尿病治疗方面的应用具有革命性的意义胞功能能够降低血糖从而为糖尿病患者进行胰岛,胰岛干细胞的候选细胞目前得到可分泌胰。细胞移植的治疗提供了新的思路‘,岛素的细胞途径有胚胎干细胞和成体干细胞」,另外基因工程的联合应用也已得到胰岛素分、其中成体干细胞包括胰腺导管上皮细胞巢蛋白泌细胞。等了的研究发现,用人胰岛素原基、、阳性胰岛前体细胞肝脏干细胞骨髓间充因转染的小鼠胚胎于细胞可以定向分化为胰岛素分‘,一‘,质细胞〔了还有其他组织干细胞的转分化或基因,泌细胞提示胚胎干细胞可定向分化为胰腺内分泌。工程技术产物。细胞最具有意义的发现是从胰腺导管上皮组织中分胰岛干细胞分子标志通过识别胰腺干细胞 。国鱼处卫生奎应卫巡些里第坦卷第期,·表面特异的分子标志,不仅可以从众多其他细胞中参考文献、鉴定分离及纯化出胰腺干细胞同时还将对研究胰,即腺干细胞膜内外信号传导机制、信号因子与膜受体肠,,一,一,,之间的相互作用、胰腺干细胞发育机制及诱导过程印,,一,。,饰等均有重要意义目前研究较多的胰腺干细胞分〕哪子标志有以下几种,,一一一胰十二指肠同源异型盒基因,,对于出现在肠内胚层背侧及腹侧的胰腺萌芽的生长,咫,,一,,八,,一卵万分化起重要作用的纯合子缺失突变会导致哭祀。。”侧明胰腺无法形成仁川,,一一们’〕细胞角质蛋白洲等发现一成人阳性细胞能在体外再表达胰岛素促进,,因子,进一步表明人胰腺多能前体细胞的存在,也眼眼一、表明一可能为胰腺前体细胞的分子标志之一。详眼亡〕,,一巢蛋白巢蛋白是一高分子质量中间丝蛋,俐,,白在分化细胞中巢素蛋白表达于纤维母细胞而未戍飞议,,见表达,于上皮细胞但在未分化始祖上皮细胞中却。昭,,可见其表达人们通过将表达有巢素蛋白的胰腺导爬眠,,一管未分化上皮样细胞诱导分化成胰岛细胞的个亚一,玉〕,天,一卫群,证明巢素蛋白是胰腺干细胞,溯洲的个分子标记物,,、〕】助』。〔“〕它可能起着促进胰腺内分泌干细胞分化的作用一一一是碱性螺旋环螺旋,,蛋白转录因子家族的成员之一训研究发现,,一一阳性细胞同时表达,因此,可能从,,,〔。五价是胰腺干细胞标志物之一洲,其他的分子标志近来有学者研究发现一一,,,基因在部分胰腺导管上皮细胞中呈高表达提示一〔川,,,,其可能是细胞亚群的标志物可能是胰腺干细肠化、一胞分子标志的物质还有、一、凋亡抑制因馆脚,,,一、、一、。子波形蛋白俘半乳糖昔酶等,,,物卜扬胰腺干细胞临床应用前景何时能将同种供能卯详〕〕以,者的干细胞起源的胰岛用于治疗糖尿病应当说,,一目前已具备了一定的条件,但真正地将此技术用于,,,琳〕临床治疗糖尿病,仍要克服不少障碍,例如①用于扫即喊,,,一、提取分选胰岛干细胞和诱导胰岛素分泌细胞成熟,,一的技术有待于进一步完善②存在植人物出现瘤变,,,的可能③用于胰腺干细胞筛选和纯化的特异性标阳找份,记分子的确定④合适的移植部位仍有待探索⑤为,一,仕,〕,,了扩大胰岛素分泌细胞的来源如何将骨髓基质干欠生日细胞、肝干细胞转分化为胰岛细胞也是将来重要的,,,一。研究课题,眼,〕一吕 国际外科学杂志年第卷第期巫些坦」。飞」印旦旦旦,如一一,,一〕印比已艰巴〕溯,,,一咫】〕别伴眼罗,,一,,一、,”、,交,一〔入一,,玉〕妈叭,,,阳曰联段一,一,,,,,归份代一〔阳召,,,一,,一路叹,决〕,一,眼,娜,邓一己巧阳仆明,‘,,一仪门。,,一艰眼肠】,,,一一氏而收稿日期术后急性胰腺炎的研究进展孔瑞孙备摘要术后急性胰腺炎通常发生于术后一内,是术后严重并发症,病死率高,临床较少见。由于其易被术后状态及常见并发症所掩盖,因此易被误诊,延误治疗。文中就术后急性、发病机制、、预防及治疗进行综述。胰腺炎的病因诊断【关键词】手术后急性胰腺炎病因诊断预防,〕。,术后急胜胰腺炎印胰管内压力增高诱发此外胆道手术中胰,〕,〕,、是指发生于手术后近期的胰腺炎发生率管被误扎亦是导致的原因之一且病死率高‘一,以腹部手术。,。为后多见手术后并发预后差但发病率较低胰腺炎病例误诊率,且大多临床症状和病死率很高机械性损伤靠近胰腺位置脏器的手术易造,,。不典型生前很少能明确诊断往往被误诊为手术后成胰腺的直接或间接损伤如上腹部的胃十二指,。,、、、、其他并发症从而失去有效的抢救时机因此应引肠肝脾结肠胆道及胰管末端等手术均可能造成。〕、、、,起广泛重视本文就的病因发病机制诊断胰腺组织的损伤胰酶被激活外流从而导致急性胰。。预防及治疗作一综述腺炎的发生等川回顾分析了例经历手病,因术治疗的非破裂性腹主动脉瘤的患者结果有例,,,的确切病因尚未完全明确其发生与诸多发生其中有例采用腹部正中切口人路因。,相关因素有关此对胰腺的机械性损伤亦是导致的重要原因,。胆道梗阻或逆流常见于胆道手术术后是最之一。‘丁,〕、常见的病因据等统计的病胰腺缺血及低灌注手术时间较长术中出血,以胆道手术,。,、例中发病率最高约占通常由等造成术中血压长时间低导致胰腺组织缺血微循于术中创伤引起’括约肌痉挛水肿,特别是强环障碍,大量输血形成的微小栓子阻塞胰腺的微血,,,,。〕行扩张胆总管下端更易造成损伤影响胰液排出管加重微循环障碍而微循环障碍是引起特。别是移植术后急性胰腺炎的重要原因,哈尔滨“」,,作者单位医科大学第一临床医学院肝胆胰外等发现在缺血牟手灌注损伤诱导的实验中血小板被激活导致的胰腺微循环障碍在移植术后胰