药物性肝病教学讲稿

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1、药物性肝病北京大学第一医院由于新药大批涌现，肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，又是机体免疫的重要脏器之一，因而药物性肝病增多。药物性肝病占所有药物反应的10～15％；在黄疸住院的病人中，3％左右是由药物所致，在美国约25％暴发性肝功衰竭与药物反应有关。药物性肝病的表现可与急或慢性肝炎、肝硬变及梗阻性黄疸相似，临床很易误诊。一、药物在肝内的生物转化药物被吸收后在肝内的浓度较血液及其他器官中高，其消除的过程主要依靠体内的生物转化，药物的转化有的只需一步转化，有的需要两步或多步转化，最后将代谢产物排出。肝脏是转化的主要场所，一般药物在肝脏内质网的转化可分两步，第一步

2、为氧化、还原和水解过程，第二步为结合过程。经第一步作用后多数药物水溶性增大，变为灭活的代谢产物，易于排出。但有少数药物却变为活性强或有毒、或有致癌作用的代谢产物。还有些药物原来不具抗原性，在肝内转化后其代谢产物却有抗原性，而能引起变态反应。代谢产物通过胆汁和尿液而排到体外。二、药物引起肝病的机理药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一是药物对肝脏的损害，即本质性肝中毒。二是患者本身的特异情况。(一)本质性肝中毒：系药物对肝脏毒性作用，是能预测的中毒。可分为直接肝损害和间接肝损害两型。1．直接肝损型：药物不仅引起肝脏损害，尚可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤

3、。对肝细胞无选择性的全面损害，肝脏呈小叶或区带性坏死，伴有脂肪变性等。肝损害与用药剂量成正相关，潜伏期短(数小时)，一般不出现皮疹、发热、关节痛及嗜酸细胞增高等。2．间接肝损型：药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程等。肝脏的病变可类似肝炎样病变、胆汁淤滞或混合性病变。用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率较高，其损伤与用药剂量有关。可分为细胞毒型和胆汁淤滞型。(1)细胞毒型：主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成所致。如四环素、L-门冬酰胺酶、氨甲喋呤等可致肝脏脂肪变性。6-巯基嘌呤等引起肝坏死。(2)胆汁淤

4、滞型：出现黄疸及肝功能损伤，其发生机制是由于选择性的胆红质向胆小管排出或由血中摄取受干扰所致，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。如甲基睾丸素、胆囊造影剂、利福平、新生霉素等可引起胆汁淤滞型肝损害。(二)患者特异体质：用药后仅对敏感的人发生肝损害，故其发病率低，潜伏期长(1～4周)，损伤与用药量无关,按其发病情况又可分为两型。1．过敏反应：药物或其代谢产物为半抗原，与体内蛋白质结合成抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫细胞识别而导致过敏反应。肝脏的损害可能由细胞免疫的攻击所致，也可能由抗原-抗体反应引起，如多量免疫复合物在肝组织沉积，则造成重症肝炎。这种肝损害多发生在反复或长

5、期(1～4周以上)的用药过程，若再次小量用药亦可使肝功损害，黄疸复发。多数患者伴有发热、皮疹及嗜酸细胞增多，肝组织中能见到嗜酸细胞浸润或形成肉芽肿，有者出现关节炎、肾炎等肝外过敏反应，系循环内免疫复合物在局部沉着所致。如氯丙嗪、磺胺等对肝脏的损害。2．特异性代谢：药物在某些个体中代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害。如异菸肼在肝内经乙酰化后分解为异菸酸和乙酰肼，后者与肝内大分子共价结合而造成肝细胞坏死。人体对异菸肼的代谢分快灭活(快乙酰化)及慢灭活(慢乙酰化)二类，快灭活者产生乙酰肼多，故易引起肝损害，而慢灭活者产生乙酰肼少，因而很少发生肝损害。这种不同的人体

6、类型可能与常染色体隐性基因有关。有时尚受其他药物影响，如异菸肼与利福平或苯巴比妥并用，可增加异菸肼对肝的毒性。三、药物性肝病的临床表现药物性肝损害以肝细胞为主者，临床表现类似病毒性肝炎，有无力、厌食、恶心，轻度黄疸等。严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。转氨酶、硷性磷酸酶等均升高。有些药物性肝病以黄疸为主要表现，称为药物性黄疽。除损肝药物直接损害肝细胞，引起肝细胞性黄疸外，苯肼、氯奎等抗疟剂、磺胺类、解热镇痛药等，可引起溶血性黄疽。人工合成维生素K、解热镇痛药等，引起间接胆红素增高的黄疸，氯丙嗪类、安定药、对氨水杨酸、他巴唑及青霉

7、素等，可引起肝内淤胆性黄疸，表现黄疸、搔痒、上腹疼痛，化验检查类似梗阻性黄疸、硷性磷酸酶、胆固醇明显升高。有些药如；苯妥英钠、异菸肼、红霉素、甲基多巴等，则引起混合性黄疸。有时药物性肝病尚有肝外表现(表27-1-1)临床表现药物举例过敏发热，皮疹，嗜酸细胞增高假性单核细胞增多症淋巴结增生淋巴细胞增多自身抗体溶血贫血LE因子骨髓损伤肾损伤胃肠道溃疡，胰腺炎氯丙嗪、氟烷PAS，镇痉剂甲基多巴保太松，镇痉剂镇静剂methoxyflurane保太松，四环素四、药物性肝病的临床类型药物性肝病临床表现差异很大，为了便于诊断和处理，可分为下述几型：(一)急性药物性肝病1．肝细胞

8、型：(1)