《武威市农村高血压人群流行病学特征及维生素C干预研究.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号195.4UDC614.1密级公开武威市农村高血压人群流行病学特征及维生素C干预研究袁筱婕培养类别全日制学位类型学术学位一级学科(专业类)公共卫生与预防医学二级学科(专业)流行病与卫生统计学研究方向慢性病流行病学指导教师邵中军教授培养单位军事预防医学系流行病学教研室二O一八年五月 空军军医大学硕士学位论文目录缩略语表...............................................................................................................................1中文摘要...............................................................................................................................3英文摘要...............................................................................................................................7前言.............................................................................................................................12文献回顾.............................................................................................................................13正文.............................................................................................................................22第一部分甘肃武威农村高血压人群的现况研究..........................................................221研究对象与方法......................................................................................................221.1研究对象............................................................................................................221.2研究方法............................................................................................................232结果..........................................................................................................................262.1人群基本特征.....................................................................................................262.2影响高血压人群血压值的因素分析.................................................................312.3影响高血压人群血压控制效果的因素分析.....................................................323讨论..........................................................................................................................343.1人群基本特征.....................................................................................................343.2血压分布及其影响因素.....................................................................................353.3血压控制及其影响因素.....................................................................................36第二部分高血压患者同型半胱氨酸的分子流行病学研究..........................................381研究对象与方法......................................................................................................381.1研究对象............................................................................................................381.2研究方法............................................................................................................382结果..........................................................................................................................452.1人群基本特征.....................................................................................................452.2同型半胱氨酸代谢酶基因型分布.....................................................................472.3同型半胱氨酸代谢酶基因型与体格检查和血清学检测指标的关系.............51 空军军医大学硕士学位论文2.4血清同型半胱氨酸水平在不同特征高血压人群的分布...............................512.5血清同型半胱氨酸水平与血压、甘油三酯、胆固醇水平的关系...............523讨论.........................................................................................................................553.1人群基本特征...................................................................................................553.2同型半胱氨酸代谢酶基因频率.......................................................................553.3血清同型半胱氨酸水平的影响因素...............................................................563.4血清同型半胱氨酸水平及其代谢酶基因多态性与血压、血压控制效果关系.................................................................................................................................573.5血清同型半胱氨酸水平及其代谢酶基因多态性与血脂、血脂异常关系...58第三部分高血压患者维生素C社区干预试验研究...................................................601研究对象与方法....................................................................................................601.1研究对象..........................................................................................................601.2研究方法..........................................................................................................602结果........................................................................................................................622.1人群基本特征...................................................................................................622.2随访期间的环境和人群变化...........................................................................652.3维生素C对血压及血压控制的影响..............................................................683讨论.........................................................................................................................723.1人群基本特点...................................................................................................723.2温度对血压的动态影响...................................................................................733.3血浆抗坏血酸水平与血压的关系...................................................................733.4维生素C干预对血压控制的影响..................................................................733.5维生素C干预存在的问题..............................................................................74小结...........................................................................................................................75参考文献...........................................................................................................................76附录.........................................................................................................................100个人简历和研究成果.....................................................................................................105致谢.........................................................................................................................106 空军军医大学硕士学位论文缩略语表缩略词英文全称中文全称ANOVAAnalysisofVariance方差分析ASAAmericanStrokeAssociation美国脑卒中协会ASHAmericanSocietyofHypertension美国高血压学会BMIbodymassindex体质指数CBScystathionebetasynthase胱硫醚合成酶CIconfidenceinterval置信区间DietaryApproachestoStopDASH规定饮食控制高血压Hypertension,DBPdiastolicbloodpressure舒张压DNAdeoxyribonucleicacid脱氧核糖核酸ExACTheExomeAggregationConsortium外显子组聚集联盟GEEgeneralizedestimationequation广义估计方程Gluglucose血糖Hcyhomocysteinemia同型半胱氨酸HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇HHcyhyperhomocysteinemia高同型半胱氨酸血症HRheartrate心率LDL-Clowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇MTHFRmethylenetetrahydrofolatereductase亚甲基四氢叶酸还原酶MTRmethioninesynthase蛋氨酸合酶-1- 空军军医大学硕士学位论文缩略词英文全称中文全称MTRRmethioninesynthasereductase蛋氨酸合成酶还原酶ORoddsratio比值比PPpulsepressure脉压RRrelativerisk相对危险度SBPsystolicbloodpressure收缩压Ttemperature温度TCtotalcholesterol总胆固醇TGtriglycerides甘油三酯VCvitaminC维生素CVIFvarianceinflationfactor方差膨胀因子VSversus对比WCwaistcircumference腰围WHRwaisthipratio腰臀比-2- 空军军医大学硕士学位论文武威市农村高血压人群流行病学特征及维生素C干预研究硕士研究生：袁筱婕导师：邵中军教授辅导教师：张磊副教授空军军医大学军事预防医学系流行病学教研室，西安710032资助基金项目：国家自然科学基金（NO.81370082、NO.81373058）中文摘要研究背景：高血压是我国最常见的慢性病之一，目前患病率已接近30%，给我国带来极大的疾病负担。高血压的发生和发展受年龄、性别、生活习惯、遗传基因等多重因素影响，虽然我国开展了一系列关于危险因素的干预防控工作，但是目前高血压的干预率和控制率仍然较低。而且未有效控制的血压将显著增加高血压患者心脑血管疾病的发生风险，对高血压人群的健康构成巨大威胁。目的：1.通过对甘肃省武威市农村高血压人群的流行病学调查，掌握农村高血压人群的流行特征及血压控制的影响因素；2.基于同型半胱氨酸代谢酶基因型的检测分析，获取高血压人群同型半胱氨酸代谢酶多态性与血清同型半胱氨酸（homocysteinemia,Hcy）、血压和血脂的关系，筛选易感基因；3.通过农村人群干预试验，分析维生素C对高血压人群血压的辅助控制作用，为农村高血压人群的血压控制工作提供一定的科学依据。方法：1.现况研究：对甘肃省武威市羊下坝镇512例高血压患者进行现况调查。①问卷调-3- 空军军医大学硕士学位论文查：主要包括人口学特征、生活方式、既往病史、高血压家族史和高血压用药情况；②体格检查：包括患者身高、体重和血压；③实验室检测：包括血糖和血脂。通过t检验、方差分析（AnalysisofVariance,ANOVA）检验和χ2检验描述人群流行特征，通过多重线性回归分析和多因素logistic回归分析估计相关因素与血压值及血压控制率的关联程度。2.分子流行病学研究：对228例高血压患者进行同型半胱氨酸代谢酶基因型和血压、血清学指标检测。①基因型检测：采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应方法检测亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）C667T与A1298C、蛋氨酸合酶（methioninesynthase,MTR）A2756G和蛋氨酸合成酶还原酶（methioninesynthasereductase，MTRR）A66G基因型；②血清学指标检测：采用液相色谱法测定血清Hcy水平，氧化酶法测定血清甘油三酯（triglycerides,TG）和胆固醇（totalcholesterol,TC）水平；③血压：采用电子血压计测量。通过t检验、ANOVA检验和χ2检验描述人群流行特征，通过线性回归分析探讨同型半胱氨酸水平和基因多态性对血压、血脂水平的关联程度，非条件logistic回归模型分析同型半胱氨酸水平和基因多态性对血压和血脂异常风险的影响。3.社区干预试验研究：对512例高血压患者进行为期6个月的维生素C干预试验研究。将患者按照地区整群分为干预组和对照组，干预组每天给予300mg维生素C，对照组不施加药物干预。所有患者均不改变其原有的降压药物治疗方案。每月对患者进行一次随访，主要内容为测量患者血压和了解患者药物依从性、主要生活习惯的改变和不良事件。并通过气象局和人工测量了解6个月的室外、0cm地面和室内温度。通过t检验、ANOVA检验和χ2检验描述人群流行特征，通过广义估计方程（generalizedestimationequation,GEE）模型分析维生素C和温度对患者血压和血压控制效果的影响。结果：1.武威市农村高血压人群的现况研究①人群基本特征：本研究共纳入原发性高血压患者512例，平均年龄（64.65±9.73）岁，男女比例为1:1.30。平均收缩压（systolicbloodpressure,SBP）为（135.45±17.78）mmHg，平均舒张压（diastolicbloodpressure,DBP）为（82.38±11.70）mmHg，血压控制率达到57.6%。-4- 空军军医大学硕士学位论文②影响高血压人群血压值的因素：来自下二沟村、不参加农务劳动和服用降压药患者有较高SBP；年龄≥65岁、超重/肥胖、来自下二沟村、服用降压药、未曾患过心血管疾病和有高血压家族史患者有较高DBP。多重线性回归分析结果显示，SBP与服用降压药呈正相关，与参加农务劳动呈负相关；DBP与年龄和服用降压药呈正相关，与性别和参加农务劳动呈负相关。③血压控制效果的影响因素分析：不同调查地区间、是否参加农务劳动及是否服用降压药的血压控制率差异均有统计学意义。多因素logistic回归分析结果显示，参加农务劳动[比值比（oddsratio,OR）=0.495，95%置信区间（confidenceinterval,CI）=0.321-0.863，P=0.001]为血压控制的保护因素。2.武威市农村高血压人群同型半胱氨酸的分子流行病学研究①人群基本特征与基因型分布：共有228例高血压患者纳入研究，平均（63.53±9.94）岁，男女比例为1:1.59。MTHFRC667T基因型分布为：CC29.4%，CT52.2%，TT18.4%；等位基因突变概率为44.5%。MTHFRA1298C基因型分布为：AA70.2%，AC27.6%，CC2.2%；等位基因突变概率为16.0%。MTRA2756G基因型分布为：AA80.3%，AG18.4%，GG1.3%；等位基因突变概率为10.5%。MTRRA66G基因型分布为：AA52.6%，AG37.7%，GG9.6%；等位基因突变概率为28.5%。②血清同型半胱氨酸影响因素：男性、年龄≥65岁以及饮酒者有较高血清Hcy水平,并且携带MTHFR667TT患者血清同Hcy水平高于携带CC者，携带MTRR66GG患者血清同Hcy水平高于携带AG者。③同型半胱氨酸代谢酶基因型与血压、血脂关系：MTHFRC667T基因型间患者DBP异常率不同（P=0.029），MTRRA66G基因型间患者SBP异常率不同（P=0.047）。④血清同型半胱氨酸与血压、血脂关系：血清Hcy与TG、TC、SBP、DBP、心率（heartrate,HR）无线性相关关系；lnHcy与lnTC具有正相关关系（P=0.044），矫正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯后，lnHcy与lnTG的正相关关系具有统计学意义（P=0.039）。血清Hcy≥15μmol/L组患者TG、TC水平均高于血清Hcy<15μmol/L组（P=0.014和P=0.044）。血清Hcy≥15μmol/L组患者患TG异常风险较高（OR=1.889，95%CI=1.105-3.229，P=0.020）；矫-5- 空军军医大学硕士学位论文正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯后，结果一致（OR=2.320，95%CI=1.285-4.192，P=0.005）。3.武威市农村高血压人群维生素C社区干预试验研究①随访期间的环境和人群变化：共有480例高血压患者完成随访，失访率为6.25%。最终有335例纳入研究，平均（64.8±9.2）岁，男女比例为1:1.25。随访6个月期间，室外温度和室内温度均逐步降低。并且随着温度的降低，高血压患者中常吃水果的比例、参加农务劳动的比例和时间也逐步减少。②温度对血压及血压控制的影响：SBP、DBP和脉压（pulsepressure,PP）随温度降低而降低。平均室内温度（T≥10℃&<20℃：OR=1.609，95%CI=1.299-1.993），平均室外温度（T≥0℃&<10℃：OR=1.437，95%CI=1.125-1.836；T≥-10℃&<0℃：OR=1.853，95%CI=1.433-2.398；T＜10℃：OR=1.644，95%CI=1.203-2.246）或平均地面温度（T≥0℃&<10℃：OR=1.533，95%CI=1.150-2.044；T＜0℃：OR=1.916，95%CI=1.429-2.569）下降，均会造成血压未得到有效控制的风险增加。③维生素C对血压及血压控制的影响：根据单因素GEE检验结果，干预组患者的DBP低于对照组（P<0.001），PP高于对照组（P=0.002），血压控制率高于对照组（P=0.019）。多因素GEE检验结果显示，在服用降压药物的人群中，维生素C干预是控制高血压的保护因素（OR=0.563，95%CI=0.424-0.748）。结论：1.高血压患者平均SBP为135.45±17.78mmHg，DBP为82.38±11.70mmHg，血压控制率达到57.6%。参加农务劳动与血压控制相关。2.男性、年龄≥65岁、饮酒者以及携带MTHFR667TT和MTRR66GG基因型患者血清Hcy较高。MTHFRC667T基因型间患者DBP异常比例不同，MTRRA66G基因型间患者SBP异常比例不同。lnHcy与lnTC和lnTG具有正相关关系。Hcy较高者TG较高，患高TG异常风险较高。3.维生素C干预是控制高血压的保护因素，环境温度下降是控制高血压的危险因素。关键词：高血压；血压控制；同型半胱氨酸代谢酶基因多态性；同型半胱氨酸；维生素C-6- 空军军医大学硕士学位论文Characterization，riskfactorsandaninterventiontrialofvitaminConhypertensionbasedonruralcommunitiesinWuwei,Gansuprovince,ChinaCandidateformaster:YuanXiaojieSupervisor:ShaoZhongjunTutor:ZhangLeiDepartmentofEpidemiology,SchoolofPublicHealth,AirForceMedicalUniversity,Xi’an,710032,ChinaSponsoredPrograms:NationalNaturalScienceFoundationofChina（NO.81370082、NO.81373058)AbstractBackground:HypertensionisoneofthemostcommonchronicdiseasesinChina,anditsprevalenceiscloseto30%nowadays,whichleadinghugeburdentoourcountry.Theoccurrenceanddevelopmentofhypertensionisaffectedbymultiplefactorslikeage,gender,lifestyle,andgene.Although,ourcountryhascarriedoutaseriesofinterventiontopreventandcontrolhypertension,thetreatmentandcontrolratewasstilllow.What’smore,unconteolledbloodpressurewillsignificantlyincreasetheriskofcardiovasculardiseaseandposeagreatthreattopeople'shealth.Objective:1.ToinvestigatethecharacteristicsandinfluencingfactorsofhypertensioninruralcommunitiesofWuwei.2.Toassesstheassociationofhomocysteinemetabolismenzymepolymorphisms,plasmahomocysteine(Hcy)level,bloodpressure(BP),plasmatriglycerides(TG)andtotalcholesterol(TC)level,andthereforetoscreensusceptibilitygenes.-7- 空军军医大学硕士学位论文3.ToinvestigatetheeffectsofvitaminCsupplementationonBPinpatientswithessentialhypertensionbyinterventiontrial.Methods:1.Cross-sectionalstudy:across-sectionalstudywasconductedon512hypertensivepatientsselectedinYangxiabaCounty,Wuweicity,Cansuprovince.①Questionnairesurvey:Includingdemographiccharacteristics,lifestyle,medicalhistory,familyhistoryofhypertensionandhypertensivemedications.②Physicalexamination:Includingheight,weightandBP.③Laboratorytests:Includingplasmaglucose,TG,TC,high-densitylipoproteincholesterolandlow-densitylipoproteincholesterollevel.UsingStudent’sttest,one-wayANOVAandχ2testtodescribetheepidemiccharacteristics,andusingmultiplelinearregressionanalysisandmulti-factorlogisticregressionanalysistoestimatetheassociationbetweentherelatedfactorsandBPaswellashypertensioncontrol.2.Molecularepidemiologyresearch:genotypetestingandhematologydetectionwasconductedon228hypertensive.①Genotypetesting:MTHFRC677T,MTHFRA1298C,MTRA2756GandMTRRA66GgenotypesweredeterminedbyPCR-RFLPmethods.②Serologicalindexesdetection:SerumHcywasmeasuredbyhigh-performanceliquidchromatographyandserumTCandTGweredeterminedbyoxidasemethod.③BP:BPwasmeasuredbytheelectronicsphygmomanometer.Usingttest,one-wayANOVAandχ2testtodescribetheepidemiccharacteristics,andusingmultiplelinearregressionanalysisandmulti-factorlogisticregressionanalysistoestimatetheassociationbetweengenetype,Hcy,BP,TGandTC.3.Interventionstudy:512hypertensiveparticipantswerecluster-randomlyassignedtotreatmentgroup(300mgvitaminC)andcontrolgroup(novitaminC),oncedailyfor6month.Allpatientswereaskedtokeeptheiroriginalantihypertensivetreatment.Everymonth,participants’bloodpressure,medicationadherence,majorchangesinlifestyleandadverseeventswerecollectdandsenttoresearcherthroughtheelectronicquestionnairebasedonthemobilephone.Theoutdoor,indoorand0cmgroundtemperatureof6monthswasgotfromtheweatherbureauandartificial-8- 空军军医大学硕士学位论文measurement.Usingttest,one-wayANOVAandχ2testtodescribetheepidemiccharacteristics,andusingGEEanalysistoestimatetheassociationbetweeninterventionandBPawellashypertensioncontrol.Results:1.Thecross-sectionalstudyofhypertensivepatientsinruralcommunitiesofWuwei①Basicinformation:Atotalof512hypertensivepatientsinYangxiabaTownwereincludedwhosemeanagewas64.65±9.73years(M/F:1/1.30).TheaverageSBPwas135.45±17.78mmHg,averageDBPwas82.38±11.70mmHg,andrateofbloodpressurecontrolwas57.6%ofallparticipants.②TheinfluencingfactorsofBP:patientswithoutfarmworkandreceivingantihypertensivemedicinehadhighersystolicbloodpressure(SBP);patientswithage≥65years,withoverweight/obesity,receivingantihypertensivemedicine,withoutcardiovasculardiseaseandwithfamilyhistoryofhypertensionhadhigherdiastolicbloodpressure(DBP).Inmultiplelinearregressionanalyses,receivingantihypertensivemedicineandSBPwerepositivelycorrelated,butfarmworkandSBPshowedanegativecorrelation;age,receivingantihypertensivemedicineandDBPwerepositivelycorrelated,butsex,farmworkandDBPshowedanegativecorrelation.③Theinfluencingfactorsofhypertensioncontrol:itsratebetweendifferentresearchareas,withorwithoutfarmworkandreceivingantihypertensivemedicinewerestatisticallysignificant.Inamultiariablelogisticregressionanalyses,farmwork(OR=0.495,95%CI=0.321-0.863，P=0.001)issignificantlyassociatedwithcontrolledbloodpressure.2.molecularepidemiologystudyofhomocysteineonhypertensivepatientsinruralcommunitiesofWuweicity①Basicinformationandgenetype:Atotalof228participantswereincludedwhosemeanagewas63.53±9.94years(M/F:1/1.59).ThefrequencyofMTHFRC667Tgenetypeis29.4%(CC),52.2%(CT)and18.4%(TT);MTHFRA1298Cis70.2%(AA),27.6%(AC)and2.2%(CC);MTRA2756Gis80.3%(AA),18.4%(AG)and-9- 空军军医大学硕士学位论文1.3%(GG);MTRRA66Gis52.6%(AA),37.7%(AG)and9.6%(GG).Theprobabilityofallelemutationis44.5%,16.0%10.5%and28.5%,separately.②TheinfluencingfactorsofHcy:PatientswithMTHFR677T,MTRR66G,malegender,≥65yearsandalcoholintakewerefoundtohavehigherserumHcylevel.③GenetypewithBPandserumlipids:Patients’DBPabnormalproportionwasdifferentbetweenMTHFRC667Tgenetypes(P=0.029)andSBPabnormalproportionwasdifferentbetweenMTRRA66Ggenetypes(P=0.047).④HcywithBPandserumlipids:thelinearcorrelationbetweenserumHcyandTG,TC,SBP,DBP,HRwasnotstatisticallysignificant.LnHcywascorrelatedwithandlnTC(P=0.044);afteradjustingconfoundingfactorssuchasgender,age,BMI,smokingandalcoholintake,lnHcywascorrelatedwithlnTG(P=0.039).SerumTGandTClevelwerehigherwhenHcy≥15μmol/L(P=0.014andP=0.044).LogisticregressionanalysisindicatedthatHcy≥15μmol/L(OR=1.889,95%CI=1.105-3.229,P=0.020）wasanindependentriskfactorsforhyper-TG;Afteradjustingconfoundingfactorssuchasgender,age,BMI,smokingandalcoholintake,Hcy≥15μmol/L(OR=2.320，95%CI=1.285-4.192，P=0.005）wasstillanindependentriskfactorsforhyper-TG.3.vitaminCinterventiontrialonhypertensivepatientsinruralcommunitiesofWuweicity①Dynamicchange:Atotalof480finishedthetrailandthelosttofollow-upratewas6.25%.Finally,335participantswhosemeanagewas64.8±9.2yearswereincluded(M/F:1/1.25).Duringthe6-monthfollow-up,bothoutdoortemperatureandindoortemperaturefell.Andasthetemperaturefell,theproportionoffrequentlyeatingfruit,theproportionandtimeoffarmworkalsograduallyreduced.②TheinfluenceoftemperatureonBPandhypertensioncontrol:SBP,DBPandPPwereallreducedbytemperaturechange.Andlowerindoor(T≥10℃&<20℃:OR=1.609,95%CI=1.299-1.993),outdoor(T≥0℃&<10℃:OR=1.437,95%CI=1.125-1.836;T≥-10℃-10- 空军军医大学硕士学位论文&<0℃:OR=1.853,95%CI=1.433-2.398;T<10℃:OR=1.644,95%CI=1.203-2.246)andgroundtemperature(T≥0℃&<10℃:OR=1.533,95%CI=1.150-2.044;T<0℃:OR=1.916,95%CI=1.429-2.569)weresignificantlyassociatedwithanincreasedriskofuncontrolledhypertensioninallpatients.③TheinfluenceofvitaminConBPandhypertensioncontrol:accordingtotheresultsofunivariableGEEanalyses,oraladministrationofvitaminCresultsinasignificantdecreaseinDBPandPP(P<0.001andP=0.002),andasignificantincreaseinhypertensioncontrol(P=0.019).Afteradjustingconfoundingfactors,treatmentwithvitaminCwasassociatedwithabout50%riskreductionofuncontrolledhypertensioninsubjectswithantihypertensivemedicine(OR=0.563,95%CI=0.424-0.748,P<0.001).Conclusion:1.TheaverageSBPwas135.45±17.78mmHg,averageDBPwas82.38±11.70mmHg,andrateofbloodpressurecontrolwere57.6%ofhypertensiveparticipantsinruralcommunitiesinNorthwestofChina.Takingpartinfarmworkshowedabeneficialeffectonhypertensioncontrol.2.PatientswithMTHFR677T,MTRR66G,malegender,≥65yearsandalcoholintakewerefoundtohavehigherserumHcylevel.Patients’DBPabnormalproportionwasdifferentbetweenMTHFRC667TgenetypesandSBPabnormalproportionwasdifferentbetweenMTRRA66Ggenetypes.LnHcywaspositivelyrelatedwithlnTCandlnTG.TGwashigherinhighHcygroup,andthereforehigherHcywasanindependentriskfactorforhyper-triglycerides.3.VitaminCsupplementshowedagreaterbeneficialeffectonhypertensioncontrolinpatientswithantihypertensivetreatments.Andlowerindoor,outdoorandgroundtemperatureweresignificantlyassociatedwithanincreasedriskofuncontrolledhypertensioninallpatients.Keywords：Hypertension;hypertenioncontrol;homocysteinemetabolicenzymegenepolymorphism;homocysteine;vitaminC-11- 空军军医大学硕士学位论文前言高血压是世界范围内最常见的慢性病之一，全球患病率高达31.1%[1]。我国自建国以来对人群高血压患病情况的普查结果显示：高血压患病率逐年攀升，已经由1959年的5.11%增长至2010年的29.6%[2]，且存在北方患病率高于南方、高海拔地区高于低海拔地区、城市高于农村的特点[3]。甘肃省作为典型的西北省份，其农村人群高血压患病率达到36.7%[4]，是高血压高危人群。既往研究提示，年龄、性别、生活习惯、遗传基因等因素均可对血压控制和并发症发生发展造成影响。近几年研究提出血清同型半胱氨酸水平升高是高血压的一个重要危险因素，而影响血清同型半胱氨酸水平的易感基因（MTHTRC677T,MTHFRA1298C,MTRA2756G和MTRRA66G）与高血压的关系也受到越来越多的关注。对于高血压影响因素的研究将有利于我国高血压预防与控制政策的制定，例如筛选易患人群和制定针对性的干预手段。但我国目前高血压患者的干预治疗率和血压有效控制率仍旧较低。而众多研究均表明若高血压患者的血压未得到有效控制，患者患心脑血管疾病的发生风险将大大增加。心脑血管疾病具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，将为患者的身体健康和家庭经济带来沉重负担。并且，以高血压及其并发症为主的慢性病导致的医疗费用支出增加和劳动力损失是居民疾病经济负担的主要因素。因此，高血压的预防与控制已成为我国居民迫切需要解决的健康问题。目前我国的高血压研究仍存在以下几个问题：第一，目前大量研究关注我国东、南部的城市地区，针对西北地区农村高血压人群的流行特征研究比较欠缺；第二，易感基因对于血压控制和并发症发生的影响仍缺乏人群研究的支持；第三，高血压患者血压控制率仍旧较低，干预措施的选择与有效执行仍是高血压人群管理的重要问题。因此，本研究选择武威市羊下坝镇作为研究现场，首先通过对该镇农村高血压人群的流行病学调查，掌握农村高血压人群的流行特征及血压控制的影响因素；其次，基于同型半胱氨酸代谢酶基因型的检测分析，获取高血压人群同型半胱氨酸代谢酶多态性、血清同型半胱氨酸含量与血压和血脂的关系，筛选易感基因；最后通过对农村高血压人群的干预试验研究，分析维生素C对高血压人群血压的辅助控制作用，为我国西北农村高血压人群的血压控制工作提供一定的科学依据。-12- 空军军医大学硕士学位论文文献回顾我国高血压概况1.流行现况高血压是我国乃至全世界最常见的一种心血管疾病。根据《中国高血压防治指南2010》[5]，高血压判定标准为SBP≥140mmHg和（或）DBP≥90mmHg，或患高血压且用药控制的人群。2010年全球高血压患病率达到31.1%，并且中低收入国家高血压患病率（31.5%）高于高收入国家（28.5%）[1]。我国作为中低收入国家，近年来高血压患病率也已接近30%[6]。（详见表1）1.1时间分布我国自建国以来对全国高血压患病情况共进行过四次普查，结果显示高血压患病率呈不断上升趋势：1959年5.11%，1979年7.73%，1991年13.58%和2002年18.8%[7]。2007-2008年Gao,Y.等对我国大范围调查显示，我国高血压患病率达到26.6%[8]。2010年Wang,J.等对我国18岁以上人群调查获得高血压患病率为29.6%[2]。2014-2017年Lu,J.等调查发现我国35-75岁人群高血压患病率已经高达44.7%[9]。Wang,X.等对2002年至2012年期间发表的47个研究荟萃分析提示，我国高血压患病率正以每年1.4%的速度逐步增长[10]。山东省、广东省等多地区的随访研究结果也证实，我国居民高血压患病率呈现不断增长趋势[11-15]。甘肃省作为典型的西北省份，其高血压患病率增长也十分迅速，已由1990年的6.9%增长至2012年的36.7%[4,16]，23年期间增长了约6倍。1.2空间分布由于中国不同地区的地理、人口和社会经济特征的巨大差异，不同地区间的高血压患病率差异也很大。整体而言我国高血压患病率的空间分布呈现三大规律：北部患病率高于南部[17,18]、高海拔地区高于低海拔地区[19]、城市高于农村[3,8]。近年来，我国例如东北三省、山东省、北京市、天津市等北方地区的普通人群高血压患病率在32.7%-57.3%范围之间[11,20-24]，而如江苏省、广东省、四川省等南方地区的普通人群高血压患病率则在17.6%-33%范围之间[12,25-30]。Wang,X.等人的系统综述结果表明，-13- 空军军医大学硕士学位论文北方地区平均高血压患病率比南方地区高9.1%[10]。我国西部地区高血压患病率略低于中东部地区，平均高血压患病率为29.7%[31]；而西部地区中地处高海拔的青海、甘肃、西藏地区，高血压患病率在26.7%-37.6%之间[32-34]。研究表明，海拔每上升100米，高血压的患病率将增加2%[19]。Fang,L.等对1982-2013年我国现况调查结果荟萃分析提示我国城市高血压患病率高于农村[3]，2010年Gao,Y.等对全国的调查结果也符合此规律（31.3%vs29.2%）[8]。Chen,X.等的荟萃分析结果显示，我国农村18岁以上人群高血压患病率约为22.81%[35]，但有研究显示部分北方农村地区的高血压患病率高达30.5-43.8%[4,13,36,37]，造成城乡差异消失甚至出现农村患病率高于城市的现象[21,27]。1.3人群分布1.3.1年龄研究发现高血压患病率和年龄高度相关（r=0.995），患病率会随着年龄的增长而急剧增加[34]。Gao,Y.等人调查显示，我国20-44岁的青年、45岁-64岁的中年和≥65岁老年的高血压患病率分别为13.0%、36.7%和56.5%[8]。Wu,L.等与Pang,W.等调查提示我国60岁以上老年人患病率高达60.2-65.2%[15,38]，显著高于我国一般人群水平。Pang,W.等人研究还发现，即使是在60岁以上的老年人中，高血压患病率仍会随着年龄增加而增加（60-69岁：57%；70-79岁：64.4%；≥80岁：64.9%）[38]。1.3.2性别不同性别人群间高血压患病率也不同。众多研究均显示，男性高血压患病率（24.46-32.4%）显著高于女性（22.17%-28.0%）[2,8,39,40]。Wang,Z.Q.等人调查显示，我国育龄女性（18-49岁）的高血压患病率仅为13.5%[41]。但Zhou,Y.等人调查显示，中国东北农村地区的女性人群高血压患病率平均为48.8%，并且绝经后女性的高血压患病率显著高于绝经前女性（62.4%vs.29.7%）[42]。1.3.3民族我国是一个多民族国家，各民族高血压患病率也会有差异。2002年全国性高血压患病率调查了解到我国总人群高血压标化患病率为16.0%，汉族标化患病率与总人群接近（16.2%）。在少数民族中，高血压标化患病率最高为藏族（24.7%），其次为满族（20.5%），蒙古族（17.6%）[43]。近年来我国新疆、东北、云南等地的众多调查也均显示，我国非汉族人群的高血压患病率（21.59%-42%）明显高于汉族-14- 空军军医大学硕士学位论文（14.15%-36.7%）[44-47]。然而，我国有大量的少数民族人群的高血压相关资料仍存在许多空白，需要更多的调查研究扩充。表1我国高血压患病情况调查（2002年后）作者时间地点人群(年龄)患病率控制率Pang,W.[38]2004-2006辽宁省农村10,065(≥60)60.2%1.0%Xu,B.[12]2004广东省7,633(≥18)12.2%7.1%20076,447(≥18)15.4%4.5%Dong,G.H.[36]2005-2007辽宁省农村45,925(≥35)37.8%0.9%Xu,L.[22]2006北京市3,222(≥45)46.6%-Deji,[34]2006西藏省371(30-70)37.6%2.4%Li,H.[37]2007山东省农村16,364(≥35)43.8%3.9%Zhao,Y.[11]1991山东省85,371(≥18)15.6%3.0%199917.3%4.4%200732.7%7.1%Guo,J.[48]2004-200810地区512,891(30-79)35.2%11.5%Gao,Y.[8]2007-2008全国46,239(≥20)26.6%11.1%Cai,L.[21]2008北京市5,760(18-79)35.5%11.8%城市35.6%农村34.9%Meng,X.J.[40]2009-2010东北部城市25,196(18-74)28.7%3.7%Wang,J.[2]2010全国50,171(≥18)29.6%9.3%Zhao,Y.[13]1982汉中市农村8575(35-64)18.4%0.1%201030.5%3.5%Wu,L.[15]2001北京市2,272(≥60)60.1%15.3%20102,074(≥60)65.2%30.3%Dong,C.[4]2010甘肃省农村3,000(18-85)36.7%5.6%Wang,H.[28]2010浙江省17,437(≥18)22.59%18.26%-15- 空军军医大学硕士学位论文续表1我国高血压患病情况调查（2002年后）作者时间地点人群(年龄)患病率控制率Bi,Z.[20]2011山东省15,600(18-69)23.4%14.9%Wang,J.[14]1991天津市2,196(35-74)39.9%0.6%20111,939(35-74)51.7%12.0%Yang,G.[23]2012吉林省17,584(18-79)30.8%-Hu,L.[25]2013江苏省15,296(≥15)29.0%12.6%Zhang,Y.R.[16]1990甘肃农村11,164(≥18)6.9%,3.4%-201236.7%,20.6%-Yongqing,Z.[29]2013-2014江苏省9,600(18-69)33.0%-Liu,X.[27]2013-2014重庆市14,420(≥18)23.9%8.5%Li,H.[26]2015深圳市1,676(18-70)17.6%43.2%Zhang,F.L.[24]2016吉林省4,052(≥40)57.3%10.2%Zhou,H.[30]2016南昌市2,722(≥18)19.8%-Lu,J.[9]2014-2017全国1,738,886(35-75)44.7%5.7%2.高血压危险因素原发性高血压被认定是在一定遗传背景下由多种后天环境因素作用使正常血压调节机制失代偿所致的疾病。目前认为原发性高血压没有可识别的明确病因；但迄今为止的大量研究已经确定一些可以显著升高血压的危险因素。2.1不可控的危险因素2.1.1种族地域调查发现不同国家地区间的高血压流行率不同，主要表现为中低收入国家高血压患病率高于高收入国家（31.5%vs29.7%）[1]。不同种族高血压的患病率也有巨大差异：世界范围内主要表现为黑人人种高血压患病率远高于白人人种[49-51]；我国表现为少数民族人群高血压患病率高于汉族[44-47]。Thorpe,R.J.,Jr.等的研究表明社会和环境暴露在很大程度上可以解释高血压的种族差异[52]。2.1.2性别年龄年龄是一项所有慢性病不可避免的危险因素，高血压患病率也会随年龄增长而-16- 空军军医大学硕士学位论文增加[53]。这主要考虑是与随着年龄增长，血管扩张功能下降，引起外周血管阻力的增加有关[54]。多项调查结果均显示，女性的高血压患病率低于男性[2,8,39,40]。这可能与女性性激素的保护作用[55]以及其他危险因素例如吸烟饮酒较少相关[56]。2.1.3基因高血压被认定是一种由环境因素和遗传因素共同引起的多基因遗传病。研究还证实，有高血压家族史的人群高血压的发病风险远高于无家族史者（OR=2.06），并且一级亲属有家族史的数量与本人高血压的发病风险呈剂量-反应关系[57,58]。这可能与易感基因多态性累积相关。目前，我国研究比较多的候选易感基因主要集中于肾上腺素系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统、离子通道或G蛋白信号转导系统、炎症、血管舒缩及水盐代谢等[59,60]。2.2可控的危险因素2.2.1生活习惯大量研究表明，膳食结构在高血压的发生发展中起重要作用。碳水化合物摄入过量、优质蛋白质的摄人不足、饱和脂肪酸摄人过多以及高钠低钾低钙低镁饮食均可使血压升高，增大高血压的患病风险[61,62]。Peng,M.等人的调查发现，长期过量饮酒（男性饮酒＞20-30g/d、女性饮酒＞15g/d）会引起原发性高血压，并加重高血压程度，造成心、脑血管损伤[63]。还有调查发现吸烟会增大高血压的患病风险（OR=1.10），且随着吸烟量的增加患病风险也逐渐增加[64,65]。研究发现久坐/体力活动不足者发生原发性高血压的危险显著高于体力活动充足者[66,67]。李康等人调查也显示，≥12小时/天的静坐时间是高血压患病的危险因素（OR=1.387），而每周≥3次的中等强度运动是高血压患病的保护因素（OR=0.781）[68]。2.2.2健康状况众多研究证明超重或肥胖也是与高血压相关的重要因素之一，超重肥胖人群患高血压的风险为正常人群的2.3-4.2倍[69,70]。BMI作为衡量超重、肥胖的指标，被证明与人群的平均血压水平和高血压患病率密切相关[71,72]；除此之外，研究还发现腰围（waistcircumference,WC）或腰臀比（waisthipratio,WHR）等指标的增加也与高血压相关[72,73]。原发性高血压常与糖尿病、血脂异常相伴随。AlRiyami等的调查表明，糖尿病和高胆固醇血症患者更易患原发性高血压[74]。据推测，这可能与高胆固醇血症患者血液中脂蛋白形成的斑块对血管造成血流阻断从而增加血管内的压力有关；-17- 空军军医大学硕士学位论文或糖尿病患者血液中的葡萄糖增加，引起血管收缩与舒张功能和血液粘度的变化，这也可能会诱发或加重高血压[75]。近几年睡眠与原发性高血压的关系引起了众多学者的关注，美国健康营养调查发现睡眠不足可能是诱发或加重高血压的一个危险因素[76]。Wu,L.等人研究还发现，睡眠超过9小时的男性患高血压风险要高于6-8小时者，而午睡一小时的患高血压风险低于不午睡者[77]。还有许多与高血压发病原理相关的血液学指标，如炎症指标c反应蛋白[78]、尿酸[79,80]、同型半胱氨酸[81]等，也被证明是高血压发病的潜在指标。2.2.3社会心理因素最近一些学者进行了社会经济地位、受教育水平和心理状况对原发性高血压影响的研究。美国2011年行为风险因素监测系统显示低收入、低教育程度和无工作人群的高血压患病风险更高[82]。但Rahman,M.等的调查显示，社会经济地位高的个体被诊断高血压的可能性更高，其接受药物治疗和控制高血压的比例也相对较高[83]。石桂英等人的队列研究也证明，教育程度高者高血压发病率远低于教育程度低者（36.7%vs59.5%），教育程度高是高血压的保护因素[相对危险度（relativerisk,RR）=0.394][84]。许多研究证明抑郁是引发高血压的危险因素之一[85,86]，而长期紧张、愤怒、孤独等不良心理也可能对原发性高血压的发生产生一定影响[62,87]。3.高血压危害3.1健康危害高血压是全球疾病负担的主要因素之一。高血压的危害主要表现为：靶器官动脉损害，引起动脉粥样硬化、动脉血管狭窄甚至堵塞，从而影响靶器官的功能[88]。若损害到心脏，将导致心肌梗死、心力衰竭等严重后果；若损害到脑血管，将出现脑卒中、脑动脉瘤等脑血管疾病；若损害及肾脏，则会出现多尿、肾功能下降甚至衰竭，更甚者会出现尿毒症[89]。研究证明升高的血压将大大增加脑卒中和冠心病的发病风险，而此类与血压相关的心血管疾病是中国成年人死亡的主要原因[90]，我国高血压导致的过早死亡人数每年高达200万人[91,92]。刘燕青等人对2001-2013年甘肃金昌队列人群的高血压疾病负担评估结果显示，因高血压而造成的平均潜在减寿年数和人均潜在工作损失年数分别为8.46年/人和3.54年/人[93]。因此，高血压对中国，尤其是西北农村人群造成沉重的疾病负担，是重要的健康问题。预防和治疗高血压对于增加期望寿命、促进人群健康、提高生活质量均具有至关重要的作用。-18- 空军军医大学硕士学位论文3.2经济负担高血压及其并发症所导致的医疗费用支出与劳动力损失是我国疾病经济负担的主要因素之一。我国每年用于高血压的医疗费用高达318.9亿元[94]，35-44岁和65岁以上人群的高血压直接经济负担快增长迅猛[95]。辛英等对比我国城乡居民高血压疾病经济负担发现，高血压造成的经济负担对农村家庭影响更大[96]。2001-2013年甘肃金昌队列人群的高血压疾病负担评估结果显示，高血压人均直接经济负担为2385.04元[93]，这对经济不是很发达的甘肃仍是一个沉重的经济负担。降低高血压患病率、减轻高血压患者就诊负担是政府、卫生机构以及全社会迫切需要解决的问题。4.高血压防控有效控制血压可以显著减少心脏和脑血管疾病的患病风险[97,98]，是预防心脏和脑血管疾病、减轻患者疾病负担的关键措施。我国一般高血压患者的降压目标是<140/90mmHg[5]。至今，我国高血压患者血压控制率普遍仍旧较低（5.7%-11.1%），并且地区间、性别间和年龄间差异较大[2,8,9]。高血压的有效控制已成为我国居民迫切需要解决的健康问题。4.1药物治疗我国临床推荐应用的降压药物主要有5类，即利尿药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂，但很多国外的指南并不推荐一般患者采用β-受体阻滞剂[99]。高血压药物治疗方案需遵守小剂量开始、长效制剂优先、联合用药及个体化用药的四大原则。在单药治疗不理想的状况下，可以采用二联、三联药物或复方制剂治疗，以达到最佳的血压水平[100]。我国复方制剂主要有复方利血平（复方降压片）、复方利血平氨苯蝶啶片（降压０号）、珍菊降压片等。此外，我国传统中医会根据每个患者不同的中医体质来制定相应的治疗方法[101]，一些中药制剂例如剑灵汤、血府逐瘀汤、益气化聚方也被人群试验证实是有利于血压控制[102-104]。但是许多高血压患者在无症状情况下会停止服药[105]，如何改善药物依从性已经成为药物治疗高血压的关键。研究发现健康教育、血压监测和简化药物等方法可以直接有效的提升患者服用降压药物的依从性，提高血压控制水平[106]。4.2生活方式干预健康的生活方式在对任何高血压患者（包括正常高值血压）都是有效的治疗方法，但仅能作为药物治疗的补充，而不能替代药物治疗。-19- 空军军医大学硕士学位论文4.2.1饮食干预《中国高血压防治指南2010》推荐高血压患者降低饱和脂肪和钠盐的摄入，并增加蔬菜水果以及钾的摄入量[5]。规定饮食控制高血压(DietaryApproachestoStopHypertension,DASH)模式包含丰富的水果、蔬菜和低脂乳制品，并减少盐、饱和脂肪和总脂肪含量，已经被证明可以有效降低SBP和DBP[107]，降低心血管疾病的发生风险[108]。以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的地中海型饮食模式也被证实有利于高血压的预防与控制[109]。He,F.J.等的荟萃分析提示，减少饮食钠摄入可以降低高血压患者的SBP和DBP（5.39/2.82mmHg）[110]。PoorolajalJ等的荟萃分析表明，钾补充剂可以降低高血压患者的血压4.25/2.53mmHg[111]，并且降低脑卒中的24%的患病风险[112]。还有众多研究证实增加饮食中钙[113]、镁[114]和维生素D[115]的补充均可以对高血压患者的血压控制起到保护作用。除此之外，大量膳食补充剂和营养保健品也被人群试验证实存在不同程度的降压效果，其中大部分都是具有高耐受性和安全性的抗氧化制剂[116-119]。4.2.2生活习惯干预《中国高血压防治指南2010》还推荐高血压患者应戒烟、减少酒精摄入、定期体育锻炼并控制体质量[5]。Roerecke,M.等人对36个研究的荟萃分析提示，对于每天饮酒超过两杯者，减少酒精摄入可以降低血压5.5/3.97mmHg[120]。Takami,T.等的试验表明，戒烟可以改善动脉硬度和中心血压[121]。大量研究表明，适当的有氧运动、水上运动、太极、步行、等长握力训练等锻炼方式均对血压有显著的保护作用[122-126]。Neter,J.E.等的荟萃分析结果显示，通过减少卡路里的摄入或增加体力活动减少5.1kg体重，血压可降低4.44/3.57mmHg[127]。4.2.3心理干预单纯药物治疗可能会由于不能完全缓解患者内心冲突和情绪障碍而影响降压疗效，如果辅以心理干预治疗可能会对药物降压起到增效作用。目前的心理干预方式主要包括生物反馈治疗、认知干预措施、情感障碍治疗、良好的社会支持、放松训练、音乐疗法、瑜伽和冥想[128]。虽然有众多实验发现心理干预措施可以缓解生理和心理应激的负面影响，从而提高降压药物疗效[128]，但仍有部分临床试验并未证实心理疗法的降低作用[129,130]。综上所述，我国高血压防控仍存在以下几个问题：第一，大量研究主要针对我-20- 空军军医大学硕士学位论文国东、南部的城市地区，对于西北地区农村高血压人群的流行特征研究比较欠缺；第二，易感基因对于血压控制和并发症发生发展的影响仍缺乏人群研究的支持；第三，高血压患者血压控制率仍旧较低，干预措施的选择与有效执行仍是高血压管理的重要问题。因此，本课题开展了针对西北农村高血压人群的流行病学调查，掌握农村高血压人群的流行特征及血压控制的影响因素；其次，基于同型半胱氨酸代谢酶基因型的检测分析，获取高血压人群同型半胱氨酸代谢酶多态性、血清同型半胱氨酸含量与血压和血脂的关系，筛选易感基因；最后通过对农村高血压人群的干预试验研究，分析维生素C对高血压人群血压的辅助控制作用，为农村高血压人群的血压控制工作奠定基础。-21- 空军军医大学硕士学位论文正文第一部分甘肃武威农村高血压人群的现况研究高血压作为最常见的慢性病之一，在我国的患病率目前已接近30%[2]，且仍呈现上升趋势[3]。高血压还是动脉粥样硬化、心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病发生发展的首要危险因素，未达到有效控制的血压将显著增加患者心脑血管疾病和肾病的发生风险。当前我国高血压患者人群的血压控制效果不理想[2]，这将对人们的生活质量构成巨大威胁[131]。因此，高血压患者血压的有效管理至关重要。但目前对于西北地区农村人群的高血压流行状况和控制效果的研究仍然较少。因此，为提升我国西北地区农村高血压患者的血压管理，本研究选取甘肃武威某镇农村高血压患者为研究对象，以流行病学调查为基础，结合血液学检测结果，了解我国西北地区农村高血压流行特征，分析与血压控制相关的潜在影响因素，为基层有效防控心脑血管疾病提供一定的科学依据。1研究对象与方法1.1研究对象本研究选取甘肃省武威市羊下坝镇3个近邻自然村作为样本调查地区，以各自然村2016年7月前已被医师诊断并纳入高血压管理系统的常住人口为本研究调查对象。本实验经过空军军医大学第一附属医院药物临床试验伦理委员会审查通过（批件号：KY20162090）。纳入标准：1）年龄18岁及以上；2）截止调查之日，于该镇居住超过6个月的常住居民；3）无明显的精神或认知障碍；4）纳入高血压管理系统的原发性高血压患者。排除标准：1）有重症疾病无法配合的调查者；2）继发性高血压患者；3）不愿-22- 空军军医大学硕士学位论文意参加后续干预试验的高血压患者。1.2研究方法1.2.1流行病学调查本研究以自行设计的高血压患者调查表为工具，由受过统一严格培训的研究调查员采用面对面访谈的形式收集资料。调查时间为2016年8月9日至17日，调查内容主要包括以下5个方面：1)人口学特征：姓名、年龄、民族、婚姻状况、工作种类、文化程度、住址和联系方式；2)生活方式：吸烟、饮酒、吃肉、吃蔬菜、吃水果、吃大蒜、喝茶、农务劳动习惯；3)既往病史：糖尿病、血脂异常、心血管疾病、脑血管疾病、肝病、肾病、肿瘤患病情况；4)家族史：一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）中是否有高血压患者；5)高血压用药情况：目前所服用降压药的种类及用量。1.2.2体格及血清学检查1.2.2.1体格检查体格检查包括身高、体重和血压测量。体格检查前，发放统一配备的电子身高体质量秤和欧姆龙臂式电子血压仪，并对负责体格检查的医生进行使用和注意事项的培训。身高、体重测量时，要求所有患者脱去外套和鞋，垂直站立于电子身高体质量秤上进行测量，记录下身高（cm）和体重（kg）。患者静坐休息至少5分钟后进行血压测量，医生使用电子血压计对患者处于心脏水平位的左臂进行两次测定，时间间隔为30秒，记录两次测量读数的平均值。1.2.2.2血清学检测采血前一天，告知患者做好采血准备，包括避免高糖高脂肪膳食、避免剧烈运动、禁止饮酒、禁食10小时以上。采血当天上午8：00-l0：00，医生使用一次性负压采血针采集患者空腹抗凝肘静脉血3ml，采集后30分钟内使用离心机按照3500转离心5分钟分离血浆。由羊下坝镇中心医院使用迈瑞全自动生化分析仪BS-220及其配套试剂对分离完成的血浆在室温下进行血清学生化检测。检测内容包括血糖(glucose,Glu)、TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterol，-23- 空军军医大学硕士学位论文HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)。1.2.3研究因素评价标准1.2.3.1血压控制效果评价标准本研究以血压控制率为血压控制效果指标[132]：血压控制率=SBP<140mmHg且DBP<90mmHg人数/总人数×100%。1.2.3.2流行病学调查评价标准1）吸烟：指每天至少一支且连续6个月以上；2）饮酒：指过去6个月曾喝过至少一两白酒或半瓶红酒或一瓶啤酒；3）常吃水果、蔬菜、肉、大蒜：指吃水果、蔬菜、肉、大蒜的频率≥4次/周；4）高血压家族史：指一级亲属中至少有一位明确诊断为高血压。1.2.3.3体格及血清学检查评价标准1）BMI：为体重(kg)/身高(m)2。BMI异常（超重/肥胖）定义BMI≥24。2）血清学检查异常：诊断标准按照仪器配套试剂说明书推荐参考范围和《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》进行定义[133]。检测水平处于非适宜水平（包括边缘升高和升高）即定义为异常：①Glu异常：Glu≥6.1mmol/L；②TC异常：TC≥5.2mmol/L；③TG异常：TG≥1.7mmol/L；④LDL-C异常：LDL-C≥3.4mmol/L；⑤HDL-C异常：HDL-C<1.0mmol/L。1.2.4质量控制1.2.4.1流行病学调查偏倚控制措施1）问卷调查由工作组统一培训的村医作为调查员通过面对面访谈形式进行，避免患者由于文化程度较低或年龄较大原因造成的随意填写现象，或由于调查员与患者言语沟通的障碍造成的不应达或理解误差现象，以此控制信息偏移。2）为保证数据录入的质量，采取EpiDate3.1双录入的方式，经检查无错误、无遗漏后，对填写不完整或拒不填写者进行剔除，再进行数据的统计分析。3）在调查前严格执行纳入和排除标准来选择患者，调查时明确吸烟、饮酒等研究因-24- 空军军医大学硕士学位论文素的定义进行访谈和记录，分析数据时明确血压控制效果指标定义。1.2.4.2体格和血清学检查偏倚控制措施1）工作组成员就电子身高体质量秤和欧姆龙臂式电子血压仪使用标准和注意事项对调查员进行统一培训，测量与检测均采用统一仪器，由质量控制员进行统一校准。2）实验耗材均采购自正规厂商，且在保质期内正确使用。3）对患者进行采血前准备教育，采血过程按照血液标本采集操作规程，于每日上午8：00-10：00采集患者空腹血液。表1-1变量分类及赋值变量名赋值表年龄1：≥65；0：<65性别1：男；2：女婚姻状况1：未婚/离异/丧偶；2：已婚调查地区1：三沟村；2：五沟村；3：下二沟村高血压病程1：≥5；0：<5降压药物1：规律服药；0：不服药/偶尔服药高血压家族史1：有；0：无既往病史1：有；0：无吸烟1：吸烟；0：不吸烟饮酒1：饮酒；0：不饮酒常吃水果1：≥4次/周；0：<4次/周常吃蔬菜1：≥4次/周；0：<4次/周常吃肉1：≥4次/周；0：<4次/周常吃大蒜1：≥4次/周；0：<4次/周喝茶1：喝茶；0：不喝茶农务劳动1：参加；0：不喝茶BMI1：超重/肥胖；0：正常血清学指标1：异常；0：正常血压控制效果1：未得到控制；0：得到控制（SBP<140mmHg且DBP<90mmHg）-25- 空军军医大学硕士学位论文1.2.5统计学分析采用EpiDate3.1软件建立数据库，SPSS23.0统计软件对数据进行分析。变量的分类及赋值见表1-1。定量资料（例如年龄、BMI、SBP、DBP等）以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用ANOVA检验或t检验；定性资料（例如性别、疾病史、生化检测异常等）以例数（百分率）[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。血压相关影响因素采用多重线性回归分析，根据β值估计相关因素与血压值的关联强度；血压控制率相关影响因素采用多因素logistic回归分析，计算OR和95%CI以估计相关因素与血压控制的关联强度。所有统计检验均为双侧，P＜0.05差异有统计学意义。2结果2.1人群基本特征2.1.1人口学信息本研究共纳入甘肃省武威市羊下坝镇3个村共512例原发性高血压患者，其中下二沟村162（31.6%）例，五沟村185（36.1%）例，三沟村165（32.2%）例。患者平均年龄（64.65±9.73）岁，223（43.6%）例为男性。其中，509（99.4%）例为汉族，3（0.6%）例为其他少数民族；496（96.9%）例为农民，13（2.5%）例为工人，3（0.6%）例为其他职业；436（85.5%）例为已婚，76（14.5%）例为未婚或伴侣不健在；378（73.8%）例是小学及以下，110（21.5%）例是初中，23（4.5%）例是高中/中专，仅1（0.2%）例是大专及以上文化水平。（表1-2）2.1.2健康信息患者平均高血压病程为（5.81±4.71）年，平均SBP为（135.45±17.78）mmHg，DBP为（82.38±11.70）mmHg。总人群血压控制率达到57.6%（295/512）；有72.3%患者服用降压药，服药人群的血压控制率为52.2%（193/370）。血压未有效控制的高血压患者中，一级高血压患者占29.1%，二级高血压患者占10.5%，三级高血压患者占2.7%。37.7%患者表示一级亲属中有至少一位有高血压。高血压患者平均BMI为（24.57±3.41）kg/m2，达到超重/肥胖的占56.3%。有67.0%患者并发糖尿病，454例血液学检测的患者中血糖异常的比例达到56.3%。8.2%患者并发血脂异常，HDL-C检测异常的比例达到18.8%，其次为TG异常者（7.1%），仅-26- 空军军医大学硕士学位论文有4.2%和1.1%患者有TC异常和LDL-C异常。有16.2%患者曾并发心血管疾病，5.7%患者曾并发脑血管疾病。（表1-2，1-3）2.1.3生活习惯信息高血压患者中，吸烟者有109（21.3%）例，饮酒者有103（20.1%）例。411（80.3%）例常吃水果，512（100%）例常吃蔬菜，211（41.2%）例常吃肉，75（14.6%）例常吃大蒜，222（43.4%）例常喝茶。参加农务劳动的高血压患者占30.6%。（表1-2）表1-2高血压患者流行病学调查描述项目患者（n=512）项目患者（n=512）男性[n(%)]223(43.6)生活习惯[n(%)]年龄[n(%)]吸烟109(21.3)40-4938(7.4)饮酒103(20.1)50-59112(21.9)常吃水果411(80.3)60-69192(37.5)常吃蔬菜512(100)70-79137(26.8)常吃肉211(41.2)>8033(6.4)常吃大蒜75(14.6)汉族[n(%)]509(99.4)喝茶222(43.4)已婚[n(%)]436(85.5)农务劳动157(30.6)职业[n(%)]降压药物[n(%)]370(72.3)农民496(96.9)高血压家族史[n(%)]57(37.7)工人13(2.5)既往病史[n(%)]其他3(0.6)糖尿病343(67.0)学历[n(%)]血脂异常42(8.2)小学及以下378(73.8)心血管疾病83(16.2)初中110(21.5)脑血管疾病29(5.7)高中/中专23(4.5)血压等级[n(%)]大专及以上1(0.2)<120/<8067(13.1)调查地区[n(%)]120-139/80-89228(44.5)下二沟村[n(%)]162(31.6)140-159/90-99149(29.1)五沟村185(36.1)160-179/100-10954(10.5)三沟村165(32.2)>180/>11014(2.7)-27- 空军军医大学硕士学位论文表1-3高血压患者体格与血清学检查结果项目例数均值(x±s)异常比例[n(%)]体格检测指标BMI(kg/m2)51224.57±3.41288(56.3)SBP(mmHg)512135.45±17.78217(42.4)DBP(mmHg)51282.38±11.70血清学检测指标Glu(mmol/L)4546.74±1.79288(56.3)TC(mmol/L)4544.34±0.9219(4.2)TG(mmol/L)4540.87±0.8332(7.1)LDL-C(mmol/L)4542.59±0.445(1.1)HDL-C(mmol/L)4541.30±0.3385(18.8)2.1.4降压药物与心血管疾病史分组人群特征按照是否服用降压药物分组，服用降压药物人群中的BMI、高血压病程和高血压家族史比例显著高于不服用/偶尔服用降压药物人群（P<0.05，表1-4）。按照是否曾患过心血管疾病分组，曾患过心血管疾病人群的高血压病程显著高于未曾患过心血管疾病人群（P<0.05，表1-5）。表1-4服用与不服用/偶尔服用降压药物人群的特征比较服用人群不服用/偶尔服用人群t/χ2P（n=370）（n=142）年龄(岁)65.00±9.4363.73±10.461.3280.185BMI(kg/m2)24.90±3.5023.82±2.943.2090.001高血压病程(年)6.37±4.714.11±3.306.119<0.001高血压家族史[n(%)]153(41.4)40(28.2)7.5930.006表1-5曾患过心血管疾病与未曾患过心血管疾病人群的特征比较曾患过心血管疾病未曾患过心血管疾病t/χ2P（n=83）（n=428）年龄(岁)65.08±9.0764.54±9.850.4710.638BMI(kg/m2)24.52±3.6524.63±3.35-0.2590.796高血压病程(年)7.16±6.455.47±3.942.3000.024高血压家族史[n(%)]31(37.3)162(37.9)0.0070.931-28- 空军军医大学硕士学位论文表1-6不同特征人群血压值比较SBPt/FPDBPt/FP年龄≥65136.37±18.311.2420.21584.08±12.253.1440.002<65134.42±17.1580.86±10.98性别男135.36±.2117-0.0940.92583.45±11.261.6860.092女135.51±18.2381.73±11.51婚姻状况已婚135.46±17.79-0.0350.97282.66±11.68-1.2760.203其他135.38±17.8480.80±11.76调查地区三沟村132.48±16.6794.7480.00978.61±10.98130.109<0.001五沟村135.42±16.73080.99±10.570下二沟村138.50±19.53187.80±11.719病程≥5136.76±19.33-0.2030.84082.79±11.64-1.4440.150＜5137.29±16.6685.11±11.03降压药物服用137.21±18.043.4790.00183.11±11.402.2180.027不服用/偶尔服用131.06±16.1480.55±11.69糖尿病是135.84±16.560.3510.72682.95±10.730.7680.443否135.25±18.3782.10±12.15血脂异常是135.02±12.70-0.1610.87282.10±10.61-0.1650.869否135.49±18.1782.41±11.80心血管疾病是132.75±16.43-1.5170.13079.73±11.57-2.2980.022否135.98±18.0282.94±11.64脑血管疾病是134.66±17.23-0.2490.90381.69±12.59-0.3460.730否135.50±17.8482.46±11.63高血压家族史是136.22±17.050.7620.44684.18±10.882.7260.007否134.98±18.2181.29±12.05吸烟是134.38±16.64-0.7090.47983.67±11.161.2980.195否135.74±18.0882.03±11.83-29- 空军军医大学硕士学位论文续表1-6不同特征人群血压值比较SBPt/FPDBPt/FP饮酒是136.11±18.070.4210.67484.12±10.021.6880.092否135.28±17.7281.94±12.05常吃水果是135.85±17.120.2550.79983.41±12.090.9830.326否135.35±17.9582.13±11.60常吃肉是134.80±16.41-0.6900.49082.04±11.84-0.5500.583否135.90±18.7082.62±11.61常吃大蒜是133.40±15.58-1.0800.18583.09±9.910.5710.515否135.80±18.3982.26±11.98喝茶是134.92±17.97-0.5830.56082.79±11.350.6890.491否135.85±17.6582.07±11.96农务劳动是134.16±16.99-2.3730.01881.95±11.86-0.5640.573否138.41±19.6682.62±11.24BMI超重/肥胖137.00±16.601.9660.05083.35±11.642.0500.041正常133.80±19.2181.19±11.80Glu异常135.87±17.520.6480.51782.46±11.260.1590.874正常134.81±17.4182.28±12.46TC异常133.71±18.13-0.4190.67680.43±12.87-0.8290.408正常135.34±17.3482.56±11.42TG异常133.78±10.50-0.5340.59482.78±9.340.1730.863正常135.37±17.8082.44±11.64LDL-C异常137.00±10.250.1940.84681.40±6.91-0.2090.834正常135.48±17.4282.48±11.53HDL-C异常135.07±17.13-0.2360.81482.92±10.630.3970.691正常135.56±17.4482.37±11.68-30- 空军军医大学硕士学位论文2.2影响高血压人群血压值的因素分析2.2.1影响血压值的单因素分析影响高血压患者血压值的单因素分析表明，来自下二沟村、不参加农务劳动和服用降压药者有较高SBP；年龄≥65岁、超重/肥胖、来自下二沟村、服用降压药、未曾患过心血管疾病和有高血压家族史患者有较高DBP，差异均有统计学意义（P＜0.05）。尚未发现SBP或DBP在不同性别、婚姻状况、病程、糖尿病、血脂异常、脑血管疾病、生活习惯及血清学分组上的差异。（表1-6）2.2.2影响血压值的多因素分析经多重线性回归分析（Stepwise法），调整年龄、性别、婚姻、高血压病程、降压药物、曾患病、高血压家族史、生活习惯、BMI和血液生化检测指标后的结果显示：SBP与服用降压药呈正相关，与参加农务劳动呈负相关。共线性诊断结果显示：3个变量的方差膨胀因子（VarianceInflationFactor,VIF）<2，变量间共线性无统计学意义。DBP与年龄和服用降压药呈正相关，与性别和参加农务劳动呈负相关。共线性诊断结果显示：5个变量的VIF<2，变量间共线性无统计学意义。（表1-7）表1-7影响患者血压值的多重线性回归分析VIFβtPSBP降压药物1.0110.1653.617<0.001农务劳动1.013-0.134-2.9200.004DBP年龄1.1780.2395.094<0.001性别1.018-2.080-2.0520.041降压药物1.0130.1403.2210.001农务劳动1.189-0.090-2.0520.041-31- 空军军医大学硕士学位论文2.3影响高血压人群血压控制效果的因素分析2.3.1影响血压控制效果的单因素分析按照人群不同的人口学特征、生活习惯、既往病史与家族史、血清学检测结果分组，比较两组或三组间血压控制率的差异。结果表明，不同调查地区间、是否参加农务劳动及是否服用降压药的血压控制率差异均有统计学意义（P＜0.05，表1-8）。表1-8不同特征样本人群高血压控制效果比较总数(n)血压控制人数(n)控制率(%)χ2P年龄≥6527015457.00.0790.779＜6524214158.3性别男28916456.70.2060.650女22313158.7婚姻已婚43625257.80.0390.843其他764356.6调查地区三沟村16511469.113.232<0.001五沟村1859853.0下二沟村1628351.2降压药物规律37019352.216.257<0.001不规律14210271.8糖尿病是1699355.00.6920.406否34320258.9血脂异常是422457.10.040.948否47027157.7心血管疾病是835363.91.6210.203否42824156.2脑血管疾病是291862.10.2590.611否48227657.3高血压家族史是19310755.40.6010.438否62.318858.9-32- 空军军医大学硕士学位论文续表1-8不同特征样本人群高血压控制效果比较总数(n)血压控制人数(n)控制率(%)χ2P吸烟是1096559.60.2300.631否40323057.1饮酒是1035755.32.2740.601否40923858.2常吃水果是40923357.00.3510.554否1036260.2常吃肉是21211855.70.5670.451否30017759.0常吃大蒜是754661.30.4970.481否43724957.0喝茶是22212255.01.1380.286否29017359.7农务劳动是34221362.39.1730.002否1708248.2BMI超重/肥胖28416056.30.2680.605正常22012958.6Glu异常28816456.90.1460.702正常1659758.8TC异常191263.20.2580.612正常43324857.3TG异常321753.10.2730.602正常42024357.9LDL-C＃异常5480.0-0.400正常44925757.2HDL-C异常854856.50.0370.848正常36821257.6＃由于LDL-C异常人数过少，不能使用χ2检验，故采用Fisher'sExactTest计算P值-33- 空军军医大学硕士学位论文2.3.2影响血压控制效果的多因素分析经多因素logistic回归分析（Forward:Wald法），调整年龄、性别、婚姻、高血压病程、降压药物、曾患病、高血压家族史、生活习惯、BMI和血液检测指标后的结果显示：参加农务劳动(OR=0.495，95%CI=0.321-0.863，P=0.001)为血压控制率的保护因素。对上述变量进行共线性诊断，结果显示变量间相关系数均小于0.8，可以认为变量间不存在共线性。（表1-9）表1-9影响患者血压控制效果的多因素logistic回归分析OR95%CIP降压药物服用2.813（1.732,4.569）<0.001不服用/偶尔服用Ref.农务劳动是0.495（0.321,0.863）0.001否Ref.3讨论甘肃省作为西北典型的经济欠发达地区，农村高血压患病率高达36.7%，但仅有5.6%的高血压患者得到有效控制[4]，高血压防治问题面临严峻考验。为制定有效的干预措施来改善高血压患者的健康状况和生活质量，我们需要充分的了解所有可能影响高血压控制效果的因素。因此，了解武威市农村高血压患者的流行特征和血压控制情况及影响因素对于农村卫生机构制定针对性措施、改善西北高血压防治工作具有重要意义。3.1人群基本特征3.1.1人口学信息本研究共纳入甘肃省武威市羊下坝镇3个村共512例原发性高血压患者，年龄均在40岁以上，其中99.4%为汉族，96.9%为农民，85.5%为已婚且伴侣健在，73.8%是小学及以下文化水平，是典型的农村中老年人群。3.1.2健康信息高血压患者常并发糖尿病、血脂异常、心脏和脑血管疾病，增加患者的健康与经济负担。沈莉英等人[134]研究证明，高血压患者较正常人血糖、总胆固醇和LDL-C-34- 空军军医大学硕士学位论文水平均较高，HDL-C水平较低。本次调查糖尿病并发症比例高达67.0%，血糖异常的检测率也相当高（56.3%）；但患有血脂异常人群较少，血脂各项指标异常的比例也较少。本次调查患者以有心血管疾病居多，占16.2%。3.1.3生活习惯信息本次调查人群吸烟（21.3%）和饮酒（20.1%）比例均较低。饮食中蔬菜水果食用率相当高，但主要是自产果蔬，水果也以苹果为主。胡庆庆[135]研究调查发现大部分中老年人每日人均蔬菜水果摄入量低于推荐范围（67.9%和68.9%）。由于本次调查未能对每日进食量作出明确规定或对居民饮食结构进行进一步调查，所以尚未对西北农村中老年高血压患者的饮食方面得到更进一步的结论。本次调查人群仅有30.6%仍进行农务劳动，主要考虑本研究人群年龄偏大，部分患者已不再继续进行农务劳动。3.2血压分布及其影响因素本次调查中血压得到有效控制（SBP<140且DBP<90mmHg）的高血压患者占57.6%，一级高血压患者有29.1%，二级高血压患者有10.5%，三级高血压患者有2.7%。三个级别的高血压患者比例均低于冯芮华等人对我国16个省的调查结果，其分别三个级别高血压患者占70.4%，23.5%和6.1%[136]。本次研究发现男性、年龄≥65岁、来自下二沟村、超重/肥胖、有高血压家族史、服用降压药物、未曾患过心血管疾病和不参加农务劳动的高血压患者血压较高。可以将这些因素分为三类进行讨论。第一类：与其他研究结果一致的因素，即男性、年龄≥65岁、超重/肥胖和有高血压家族史的高血压患者血压较高[137,138]。第二类：与过去研究结果不同的因素，即服用降压药物和未曾患过心血管疾病的高血压患者血压较高。进一步分析发现，服用降压药物人群的BMI、高血压病程、和高血压家族史比例显著高于不服用/偶尔服用降压药物人群，这样的人群特征可能是造成服药人群血压反而更高的原因。曾患过心血管疾病人群的高血压病程显著高于未曾患过心血管疾病人群。造成这种现象的原因可能是由于心血管疾病的就医行为提高了对于健康的关注，并且服用保护心血管相关药物也增加了对于降压药的依从性，进而促进血压有效控制。第三类：独特因素，即不同调查地区血压不同和参加农务劳动患者SBP较低。不同调查地区间血压相差较大，猜测主要是与各村经济水平和基因多-35- 空军军医大学硕士学位论文态性相关。考虑到农村人群的生活方式主要以田间劳动为主，农务劳动即可等价于中高强度的体力活动。SemlitschT等人[139]meta分析表明，增加体力活动可导致高血压患者SBP和DBP分别降低5-10mmHg和1-6mmHg。3.3血压控制及其影响因素本次调查中，该镇高血压患者规律服用降压药干预比例达到72.3%，高于Wang.J等对全国范围的调查研究结果(34.1%)；且服药人群血压控制率达52.2%，也远高于全国平均水平（27.4%）[2]。该镇通过当地基层医疗机构对高血压病人进行管理，主要的干预措施包括：定期随访和血压监测，加强降压药物依从性，传递健康生活知识，例如少盐少油、多吃蔬菜、加强锻炼等。这些措施已经被证明对血压控制是有很大益处[137,138]。但高血压控制是一个复杂的多因素参与的过程，近年来国内外的研究结果显示，年龄、性别、高血压病程、服药、有无并发症、饮食用盐、运动锻炼和社会医疗保险等众多关于人口学、健康状况、生活习惯和社会经济学因素均可能对高血压患者的血压控制造成影响[136,140-145]。本研究结果显示，服用降压药、调查地区和农务劳动是影响高血压控制效果的三个因素。①服用降压药患者血压控制较差。主要考虑是由于服用降压药物人群的BMI、高血压病程、和高血压家族史比例更高，造成其血压控制较困难。②不同调查地区间血压控制率相差较大，根据实地调查推测主要是由于五沟村和三沟村的经济情况略强于下二沟村。正如冯芮华[134]等的研究显示，经济发展水平会影响患者的健康意识和基层医疗卫生机构的发展水平等众多因素，这些因素均会直接或间接的影响高血压患者的血压控制效果。③参加农务劳动与患者血压控制率升高相关。因此，农务劳动可能可以等价于中高强度的体力活动起到控制血压作用。尤川梅等人[134]发现高血压患者的血压控制效果会因为合并不同疾病而产生巨大差异。虽然本次研究并未发现高血压患者合并糖尿病或血脂异常和血糖、血脂检测异常对血压控制产生影响，但仍建议农村卫生服务机构在监测血压的同时，还应对其他相关指标进行检测，以及时发现高血压患者可能并发的其他疾病，提高高血压患者的生活质量，做好疾病的二级预防。综上，西北农村地区基层卫生服务机构在开展高血压管理的过程中,应对各种潜在的影响因素进行综合考虑。高血压患者的血压控制除应规范使用降压药外，还应-36- 空军军医大学硕士学位论文强调健康生活方式，适当参加农务劳动以提高高血压控制效果。因本研究仅是一次横断面调查结果且存在抽样样本局限，其结果仅能代表该镇农村人群内部特征的描述，需要进一步开展大样本数据分析，以期对整个西北地区乃至全国农村人口高血压控制的实施提供一定的科学基础。-37- 空军军医大学硕士学位论文第二部分高血压患者同型半胱氨酸的分子流行病学研究自1932年Hcy作为体内蛋氨酸的代谢产物被首次发现[146]至今，已被国内外许多研究证实与心脑血管疾病之间存在密切关系。它不仅影响原发性高血压的发生、发展[81,147]，也与糖尿病、血脂异常、脑卒中等其他并发症的发生密切相关[148,149]。Hcy的体内代谢过程是受多种酶调控的，血清Hcy水平上升的一个重要原因就是Hcy代谢酶基因位点突变，导致相关代谢酶活性下降，Hcy代谢受阻，最终引起血清Hcy水平上升。发现与验证和Hcy异常升高相关的潜在的代谢酶基因位点对预防和治疗高血压及其并发症具有重要的公共卫生学和卫生经济学意义。因此，本研究将初步探讨高血压患者同型半胱氨酸代谢酶多态性、血清Hcy含量和血压、血脂的关系，为高血压患者的血压控制和血脂异常的有效预防奠定一定的科学基础。1研究对象与方法1.1研究对象以第一部分纳入的512例原发性高血压患者为研究对象。纳入标准：同第一部分。排除标准：1）曾患过心脑血管疾病、肿瘤、肝病和肾病；2）未采集到血凝块和血清样本；3）未检测到同型半胱氨酸代谢酶基因型。1.2研究方法1.2.1主要实验仪器及试剂1）主要实验仪器主要仪器型号公司移液枪Pipetman法国杰尔森有限公司微量台式离心机ThermoPico17赛默飞世尔科技（中国）有限公司-38- 空军军医大学硕士学位论文掌式离心机LX-200海门市麒麟医用仪器厂干式恒温器K30杭州奥盛仪器有限公司固定式漩涡混匀仪ScilogexMX-F海门市其林贝尔仪器制造有限公司荧光定量PCR仪器ABI7500Fast赛默飞世尔科技（中国）有限公司超微量分光光度计NanoDrop2000c赛默飞世尔科技（中国）有限公司2）主要实验试剂主要试剂公司0.1-1ml血凝块基因组DNA提取试剂盒天根生化科技（北京）有限公司RNaseA（100mg/ml）天根生化科技（北京）有限公司TaqMan®SNPGenotypingAssays（40X）赛默飞世尔科技（中国）有限公司TaqMan®GenotypingMasterMix赛默飞世尔科技（中国）有限公司ddH2O北京全式金生物有限公司TE缓冲液北京索莱宝科技有限公司无水乙醇北京索莱宝科技有限公司1.2.2血样采集2016年8月进行横断面调查同时，按照第一部分要求对所有患者采集患者空腹非抗凝肘静脉血5ml。采集后30分钟内使用离心机按照3500转离心5分钟分离血清和血凝块样品，分别装入2ml血清冻存管和5ml离心管，贴上编号标签后置于-80°C冰箱内保存。1.2.3血清相关指标检测使用东芝全自动生化分析仪TBA-120及其配套试剂对收集到的血清分别进行血清学生化检测。检测内容包括Hcy、TC和TG。①Hcy：采用液相色谱法测定血清Hcy浓度。②TC：采用氧化酶法测定血清TC浓度。③TG：同TG。1.2.4单核苷酸多态性检测采用天根血凝块基因组DNA提取试剂盒从-80℃冻存的血凝块中提取基因组DNA。通过限制性片段长度多态性聚合酶链反应方法检测MTHFRC667T-39- 空军军医大学硕士学位论文（rs1801133）、MTHFRA1298C（rs1801131）、MTRA2756G（rs1805087）和MTRRA66G（rs1801394）位点的基因型。1.2.3.1DNA提取1）实验操作流程①预处理：将待提取样本置于4℃冰箱内解冻；按要求稀释缓冲液GD和漂洗液PW；提前预热干式恒温器。②处理血凝块：a取血凝块600μl于液化柱CX1中，以12,000rpm(~11,500×g)速度离心1min，收集滤液约500μl至1.5ml的离心管中；b向离心管中加入细胞裂解液CL1ml，将滤液与细胞裂解液充分颠倒混匀，将离心机设置为10,000rpm(~11,500×g)速度进行1min离心，小心地吸去上清后，在管底留下细胞核沉淀；c再向管底沉淀中加入缓冲液GS200μl，将缓冲液与细胞核沉淀充分振荡至彻底混匀。③向上述溶液中加入RNaseA溶液4μl和ProteinaseK溶液20μl，在漩涡混匀仪上充分振荡至混匀，室温静置5min，以去除RNA和蛋白质。④向上述溶液中加入缓冲液GB300μl，充分颠倒至完全混匀，将干式恒温器设置为56℃12min，将充分混匀的溶液放入其中并盖紧管盖，其间可以每3min颠倒混匀一次，直至12min后溶液变澄清。（若溶液未彻底变澄清，可适当延长时间至溶液澄清为止）⑤向上述溶液中加入无水乙醇300μl，在漩涡混匀仪上充分振荡混匀。（此时可能会出现絮状沉淀）⑥将上一步所得约800μl的溶液和絮状沉淀加入到放置于收集管的吸附柱CB3中，将离心机设置为12,000rpm(~13,400×g)速度离心30s，将收集管中过滤出的废液倒掉后，再将吸附柱CB3放回收集管中。⑦加500μl的缓冲液GD至吸附柱CB3中，以12,000rpm(~13,400×g)速度离心30s，将收集管中过滤出的废液倒掉后，再将吸附柱CB3放回收集管中。⑧加600μl的漂洗液PW至吸附柱CB3中，以12,000rpm(~13,400×g)速度离心30s，将收集管中过滤出的废液倒掉后，再将吸附柱CB3放回收集管中。-40- 空军军医大学硕士学位论文⑨重复上一步操作一次。⑩仍以12,000rpm(~13,400×g)速度，延长离心时间至2min，充分过滤后倒掉废液。在室温条件下将吸附柱CB3静置10min，以彻底晾干吸附柱CB3中残余的漂洗液PW。⑪将晾干的吸附柱CB3转入新的1.5ml离心管中，向吸附柱CB3底部吸附膜的中央位置悬空滴加洗脱缓冲液TB100μl，室温条件下静置5min后，仍以12,000rpm(~13,400×g)速度离心2min，将含有DNA的洗脱溶液离心收集到新的离心管中。⑫在管盖及管身标记编号，放入-20℃冰箱保存。2）实验注意事项①实验前应检查缓冲液GD和漂洗液PW是否已加无水乙醇。②可重复步骤11，以增加基因组DNA的获得率。③为防止DNA产物降解，提取DNA均应妥善保存在-20℃冰箱。1.2.3.2DNA浓度及纯度的测定采用NanoDrop2000c超微量分光光度计测量DNA浓度，并记录OD260/OD280和OD260/OD230来确定DNA纯度。1.2.3.3PCR-RFLP1）基因位点及引物信息试验采用赛默飞世尔科技（中国）有限公司的TaqMan®SNPGenotypingAssays。包含两条带MGB-NFQ淬灭基团的探针：一条VIC™标记的探针，用于检测等位基因1；一条FAM®标记的探针，用于检测等位基因2。2）反应体系配置①预处理：用1×TE缓冲液将40×TaqMan®SNPGenotypingAssays稀释至20×工作液，并分装保存以避免反复冻融；提前将待测样本放置于4℃冰箱融化。②配置反应体系：按如表2-1中反应体系来计算一次实验所需2×MasterMix、20×TaqMan®Assays和ddH2O量，加上10%-20%余量以避免移液损耗；1.5ml离心管中加入计算好的各组分含量后盖紧管盖，充分混匀后离心。③加样：向每个0.1mlPCR反应管中加入9μl反应体系混合液，再分别加入1μlddH2O作为阴性对照或1μl待测样本DNA，盖紧管盖，混匀并短暂离心，避免产生气泡。每次实验样本需在20个以上。-41- 空军军医大学硕士学位论文表2-1反应体系成分含量2×MasterMix5μl20×TaqMan®Assays工作液0.5μlddH2O3.5μl待测样本DNA1μl最终体系10μl3）PCR扩增PCR扩增在GeneAmpABI7500Fast型扩增仪上进行，将0.1mlPCR反应管放入仪器中后，对照反映孔进行样本名称设置。按表2-2条件进行扩增。表2-2扩增条件步骤温度时间循环数DNA聚合酶激活95℃10分1变性95℃15秒40退火和延伸60℃1分4）结果判读扩增反映完成后，根据收集得到的荧光信号进行检测结果分析。得到等位基因判别图2-1和详细结果清单，可依据各样本在判别图中位置判断等位基因类型（表2-3）。图2-1等位基因荧光检测结果判别图-42- 空军军医大学硕士学位论文表2-3等位基因荧光检测结果判别结果类型结果判读X轴-VIC信号-红色点等位基因1Y轴-FAM信号-蓝色点等位基因2X轴与Y轴对角线附近绿色点杂合型1/2原点附近黑色方块阴性对照黑色“X”不确定1.2.4高同型半胱氨酸血症、高血糖与血脂异常定义1.2.4.1流行病学调查评价标准：同第一部分。1.2.4.2体格检查①BMI：同第一部分。②血压：SBP≥140mmHg定义为SBP异常；DBP≥90mmHg定义为DBP异常；血压控制率同第一部分。③HR：HR>100beats/min定义为心率异常。1.2.4.3血清学检测①同型半胱氨酸：按2006年美国高血压学会（AmericanSocietyofHypertension,ASH）和美国脑卒中协会（AmericanStrokeAssociation,ASA）规定将血Hcy异常定义为Hcy≥10μmol/L[150]；按我国既往研究将血Hcy异常定义为Hcy≥15μmol/L[151]。②血脂：同第一部分。1.2.5质量控制①采血前对患者进行采血前准备教育，采血过程按照血液标本采集操作规程，于每日上午8：00-10：00采集患者空腹血液。②采血针、负压采血管、检测试剂均采购自正规厂商，检验合格，在保质期内使用。③所有实验试剂和样本均放置于相应温度冰箱妥善保存。血清和血凝块样本放置于-80℃冰箱长期保存；提取后的DNA样本和TaqMan®SNPGenotypingAssays原液放置于-20℃冰箱保存；TaqMan®GenotypingMasterMix和TE缓冲液放置于4℃冰箱保存。④每个位点的所有样本检测结束后，随机选取5%样本进行重复检测，两次结果一致则可信，若不一致则进行第三次检测。-43- 空军军医大学硕士学位论文⑤基因位点检测时，若出现未检测到的情况，则重复检测该样本；若三次未检测到该样本基因位点，则暂时剔除本次分析。1.2.6统计方法所有统计分析均采用SPSS23.0统计软件进行。变量分类与赋值如表2-4。计数资料（如性别、调查地区、基因型等）以例数（百分率）[n(%)]表示，并通过χ2检验进行分析；定量数据（年龄、身高、体重、BMI、SBP、DBP、Hcy、TC、TG等）以均数±标准差(x±s)表示，并通过ANOVA和t检验进行分析。基因型频率的Hardy-Weinberg均衡检验采用2检验，突变频率比较采用泊松分布检验。采用线性回归模型探讨Hcy对血压、血脂水平的影响。采用非条件logistic回归模型分析Hcy水平和基因多态性对血压、血脂异常风险的独立影响。所有统计检验均为双侧，P＜0.05差异有统计学意义。表2-4变量分类及赋值变量名赋值表年龄1：≥65；0：<65性别1：男；2：女婚姻状况1：未婚/离异/丧偶；2：已婚调查地区1：三沟村；2：五沟村；3：下二沟村高血压病程1：≥5；0：<5降压药物1：规律服药；0：不服药/偶尔服药高血压家族史1：有；0：无既往病史1：有；0：无吸烟1：吸烟；0：不吸烟饮酒1：饮酒；0：不饮酒常吃水果1：≥4次/周；0：<4次/周常吃蔬菜1：≥4次/周；0：<4次/周常吃肉1：≥4次/周；0：<4次/周常吃大蒜1：≥4次/周；0：<4次/周喝茶1：喝茶；0：不喝茶农务劳动1：参加；0：不喝茶BMI1：超重/肥胖；0：正常TC1：异常；0：正常TG1：异常；0：正常Hcy（1）1：≥10μmol/L；0：<10μmol/LHcy（2）1：≥15μmol/L；0：<15μmol/L血压控制效果1：未得到控制；0：得到控制（SBP<140mmHg且DBP<90mmHg）-44- 空军军医大学硕士学位论文2结果2.1人群基本特征2.1.1纳入与排除人群本研究从第一部分纳入512例患者中，剔除124例曾患过心脑血管疾病、肿瘤、肝病和肾病，剔除157例未采集到血凝块和血清样本，剔除3例未能检测出MTHFRC677T、MTRA2756G和MTRRA66G基因型。共剔除284（55.5%）例高血压患者，余228例。具体流程见图2-2。纳入患者年龄和男性比例小于排除患者，其他BMI和血压、心率无统计学差异。（见表2-5）图2-2流程图-45- 空军军医大学硕士学位论文表2-5纳入与排除人群均衡性检验项目纳入人群（n=228）排除人群（n=284）t/χ2P年龄(岁)63.53±9.9465.55±9.482.3450.019BMI(kg/m2)24.64±2.9024.57±3.75-0.2100.934男[n(%)]88(38.6)140(47.5)4.1100.043SBP(mmHg)136.32±18.59134.75±17.10-0.9950.320DBP(mmHg)83.00±10.7882.06±11.97-0.9230.357HR(beats/min)74.93±9.6874.67±10.53-0.2900.7722.1.2参与分子流行病学研究的高血压患者的人群特征和健康状态228例患者平均年龄（63.53±9.94）岁，其中88（38.6%）例为男性。226（99.1%）例为汉族，223（97.8%）例为农民，167（73.2%）例为小学及以下文化程度，201（88.2%）例已婚且伴侣健在。有82（36.0%）例患者患有糖尿病，20（8.8%）例患有血脂异常。吸烟者有43（18.9%）例，饮酒者有53（23.2%）例。（见表2-6）表2-6高血压患者人口学特征项目患者（n=228）项目患者（n=228）年龄(岁)63.53±9.94职业[n(%)]男[n(%)]88(38.6)农民223(97.8)汉族[n(%)]226(99.1)工人5(2.2)已婚[n(%)]201(88.2)糖尿病[n(%)]82(36.0)教育水平[n(%)]血脂异常[n(%)]20(8.8)小学及以下167(73.2)吸烟[n(%)]43(18.9)初中52(22.9)饮酒[n(%)]53(23.2)高中/中专9(3.9)体格检查结果显示，患者平均BMI为（24.64±2.90）kg/m2，136（59.9%）例达到超重/肥胖。平均SBP为（136.32±18.59）mmHg，DBP为（83.00±10.78）mmHg，HR平均为（74.93±9.68）beats/min。血清检测结果显示，患者平均血清Hcy为（15.87±7.41）μmol/L，Hcy≥10μmol/L比例为91.7%，Hcy≥15μmol/L比例为43.0%。血清TG和TC浓度分别（1.97±1.52）mmol/L和（3.40±0.95）mmol/L，异常率分别为41.2%和4.8%。（见表2-7）-46- 空军军医大学硕士学位论文表2-7高血压患者体格与血清学检查结果项目均值(x±s)异常率[n(%)]体格检查指标BMI(kg/m2)24.64±2.90136(59.9)SBP(mmHg)136.32±18.5984(36.8)DBP(mmHg)83.00±10.7867(29.4)HR(beats/min)74.93±9.6813(5.7)血清学检测指标Hcy(μmol/L)15.87±7.41209(91.7)*,98(43.0)†TG(mmol/L)1.97±1.5294(41.2)TC(mmol/L)3.40±0.9511(4.8)*Hcy异常定义为Hcy≥10μmol/L;†Hcy异常定义为Hcy≥15μmol/L。2.2同型半胱氨酸代谢酶基因型分布MTHFRC667T基因型分布分别为：CC，29.4%；CT，52.2%；TT，18.4%。MTHFRA1298C基因型分布分别为：AA，70.2%；AC，27.6%；CC，2.2%。MTRA2756G基因型分布分别为：AA，80.3%；AG，18.4%；GG，1.3%。MTRRA66G基因型分布分别为：AA，52.6%；AG，37.7%；GG，9.6%（见图2-3）。基因型多态性均未偏离Hardy-Weinberg平衡（P>0.05，见表2-8）。表2-8同型半胱氨酸代谢酶基因多态性Hardy-Weinberg平衡检验观察基因型频率预期基因型频率2PMTHFRC667TCC[n(%)]67(29.4)70.2(30.8)0.736>0.05CT[n(%)]119(52.2)112.6(49.4)TT[n(%)]42(18.4)45.2(19.8)MTHFRA1298CAA[n(%)]160(70.2)161.0(70.6)0.139>0.05AC[n(%)]63(27.6)61.3(26.9)CC[n(%)]5(2.2)5.7(2.5)MTRA2756GAA[n(%)]183(80.3)182.6(80.1)0.120>0.05AG[n(%)]42(18.4)42.9(18.8)GG[n(%)]3(1.3)2.5(1.1)MTRRA66GAA[n(%)]120(52.6)116.5(51.1)1.294>0.05AG[n(%)]86(37.7)93.0(40.8)GG[n(%)]22(9.6)18.5(8.1)-47- 空军军医大学硕士学位论文图2-3同型半胱氨酸代谢酶基因型分布图MTHFR667T基因突变率为44.5%，MTHFR1298C基因突变率为16.0%，MTR2756G基因突变率为10.5%，MTRR66G基因突变率为28.5%。与外显子组聚集联盟（TheExomeAggregationConsortium,ExAC）研究突变频率均有统计学差异（P<0.001，见图2-4）。图2-4本研究与ExAC研究同型半胱氨酸代谢酶基因突变率比较**ExAC野生型和突变型位点概率来自NCBIdsSNP数据库。-48- 空军军医大学硕士学位论文表2-9MTHFRC667T和A1298C基因型的人群特征MTHFRC667TMTHFRA1298CCCCTTTF/2PAAACCCF/2PBMI(kg/m2)24.36±3.1024.60±2.8425.17±2.731.0210.36224.60±2.9224.84±2.9523.36±0.810.6420.527Hcy(μmol/L)14.33±3.9115.83±7.4318.43±10.484.0600.01916.17±8.1115.35±5.5012.68±3.630.7480.474TG(mmol/L)2.06±1.711.93±1.501.97±1.230.1610.8511.97±1.492.01±1.621.75±1.230.0770.926TC(mmol/L)3.46±0.983.36±0.933.42±0.960.2580.7733.39±0.923.45±1.033.08±0.380.3900.678SBP(mmHg)137.79±18.15134.87±19.30138.10±17.230.7640.467136.63±18.63135.97±18.05131.00±26.940.2360.790DBP(mmHg)83.67±11.4781.85±10.3185.19±10.811.6850.18882.68±0.8283.57±9.6086.20±22.310.3790.685HR(beats/min)73.60±10.5274.88±8.8277.21±10.401.8200.16475.52±9.3573.30±10.5676.80±7.051.2840.279Hcy≥10μmol/L[n(%)]61(91.0)109(91.6)38(90.5)0.0530.974146(91.3)58(92.1)4(80.0)1.4620.557Hcy≥15μmol/L[n(%)]28(41.8)51(42.9)19(45.2)0.1270.93969(43.1)27(42.9)2(40.0)0.1130.990超重/肥胖[n(%)]39(58.2)71(59.7)26(61.9)1.1470.92996(60.0)39(61.9)1(20.0)3.1800.239TG异常[n(%)]29(43.3)46(38.7)19(45.2)0.7210.69768(42.5)24(38.1)2(40.0)0.4530.878TC异常[n(%)]3(4.5)5(4.2)3(7.1)0.8480.6508(5.0)3(4.8)0(0.0)0.2221.000SBP异常[n(%)]28(41.8)40(33.6)16(38.1)1.2670.53157(35.6)24(38.1)3(60.0)1.3880.514DBP异常[n(%)]20(29.9)28(23.5)19(45.2)7.0600.02948(30.0)16(25.4)3(60.0)2.7190.218-49- 空军军医大学硕士学位论文表2-10MTRA2756G和MTRRA66G基因型的人群特征MTRA2756GMTRRA66GAAAGGGF/2PAAAGGGF/2PBMI(kg/m2)24.80±2.8023.85±3.2925.21±3.021.8830.15524.78±2.9924.37±2.9224.86±2.360.5690.567Hcy(μmol/L)16.11±7.6215.10±6.6111.64±1.260.8110.44615.87±7.7014.85±5.5419.84±10.614.0840.018TG(mmol/L)1.97±1.461.93±1.692.66±2.510.3170.7291.89±1.552.03±1.462.21±1.540.5110.600TC(mmol/L)3.41±0.963.28±0.834.30±1.301.7410.1783.36±0.983.47±0.933.34±0.830.4020.670SBP(mmHg)136.10±18.16135.88±20.22156.00±14.931.7170.182138.30±19.23133.98±15.82134.68±24.061.4560.235DBP(mmHg)83.23±11.0281.64±9.9488.00±6.080.6950.50083.22±11.2882.77±10.3782.73±10.020.0510.950HR(beats/min)75.39±9.8272.60±8.5979.67±13.281.8040.16775.45±9.8274.00±9.7775.77±8.600.6520.522Hcy≥10μmol/L[n(%)]167(91.3)38(90.5)3(100)0.2840.827108(90.0)78(90.7)22(100)2.3720.305Hcy≥15μmol/L[n(%)]81(44.3)17(40.5)0(0.0)2.0730.35650(41.7)35(40.7)13(59.1)2.5970.273超重/肥胖[n(%)]113(61.7)21(50.0)2(66.7)2.1350.32779(65.8)44(51.2)13(59.1)4.4830.106TG异常[n(%)]81(44.3)12(28.6)1(33.3)3.6360.17243(35.8)38(44.2)13(59.1)4.6490.098TC异常[n(%)]9(4.9)1(2.4)1(33.3)4.3810.1285(4.2)6(7.0)0(0.0)1.4650.530SBP异常[n(%)]65(35.5)16(38.1)3(100)4.6900.09552(43.3)23(26.7)9(40.9)6.0980.047DBP异常[n(%)]56(30.6)10(23.8)1(33.3)0.9720.65736(30.0)23(26.7)8(36.4)0.8270.661-50- 空军军医大学硕士学位论文2.3同型半胱氨酸代谢酶基因型与体格检查和血清学检测指标的关系同型半胱氨酸代谢酶基因型与患者BMI、Hcy、血压和血脂关系如表2-9和2-10。患者血清Hcy含量在MTHFRC667T和MTRRA66G不同基因型间差异有统计学意义；采用Bonferroni法进一步两两比较结果显示，携带MTHFR667TT患者血清Hcy高于携带CC者（P=0.014），携带MTRR66GG患者血清Hcy高于携带AG者（P=0.014）。MTHFRC667T基因型间患者DBP异常比例不同（P=0.029），MTRRA66G基因型间患者SBP异常比例不同（P=0.047）。未发现不同基因型患者间BMI、TG、TC、SBP、DBP、HR、Hcy≥10μmol/L比例、Hcy≥15μmol/L比例、超重/肥胖比例、TG异常比例、TC异常比例有统计学差异。2.4血清同型半胱氨酸水平在不同特征高血压人群的分布本研究人群血清Hcy男性高于女性（P<0.01）、年龄≥65岁患者高于年龄<65岁患者（P=0.005）、饮酒患者高于非饮酒患者（P=0.043）。尚未发现血清Hcy水平在不同BMI、吸烟、糖尿病、血脂异常、高血压病程和其他生活习惯分组患者间的差异。（表2-11）表2-11不同特征高血压人群血清Hcy的比较Hcy(μmol/L)tPHcy(μmol/L)tP性别吸烟男18.36±9.093.753<0.01是16.80±5.870.9100.364女14.31±5.62否15.65±7.72年龄饮酒≥6517.23±8.402.8390.005是17.67±9.432.0330.043<6514.49±5.97否15.32±6.62BMI喝茶超重/肥胖16.35±7.761.1980.232是16.51±7.511.2000.232正常15.16±6.84否15.33±7.32糖尿病水果是15.43±6.55-0.6680.505≥4次/周15.51±8.01-0.3710.711否16.12±7.86<4次/周15.96±7.27血脂异常肉是15.84±6.130.0200.984≥4次/周15.67±6.93-0.3970.691否15.87±7.54<4次/周16.06±7.86高血压病程大蒜≥516.01±7.160.2640.792≥4次/周16.43±7.200.4370.662<515.75±7.66<4次/周15.79±7.46-51- 空军军医大学硕士学位论文2.5血清同型半胱氨酸水平与血压、甘油三酯、胆固醇水平的关系2.5.1血清同型半胱氨酸水平与血压、甘油三酯、胆固醇水平的线性相关关系血清Hcy与TG、TC、SBP、DBP、HR线性相关关系均无统计学意义，模型II矫正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯后，相关关系仍不具有统计学意义（表2-12）。lnHcy与lnTC具有正相关关系（P=0.044），模型IV矫正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯后，lnHcy与lnTG的正相关关系具有统计学意义（P=0.039）（表2-13）。表2-12Hcy与TG、TC、SBP、DBP、HR的线性相关关系模型I模型IIβ（95%CI）tPβ（95%CI）tPTG0.078(-0.011,0.043)1.1730.2420.094(-0.010,0.048)1.3130.191TC0.119(-0.001,0.032)1.8040.0730.105(-0.002,0.031)1.4570.146SBP0.033(-0.245,0.415)0.5020.616-0.042(-0.457,0.247)-0.5880.557DBP-0.022(-0.223,0.158)-0.3330.740-0.043(-0.267,0.142)-0.6030.547HR-0.048(-0.234,0.108)-0.7260.4690.013(-0.167,0.201)0.1860.853模型II:矫正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯。表2-13lnHcy与lnTG、lnTC、lnSBP、lnDBP、lnHR的线性相关关系模型III模型IVβ（95%CI）tPβ（95%CI）tPlnTG0.125(-0.008,0.441)1.9010.0590.150(0.013,0.505)2.0760.039lnTC0.134(0.003,0.195)2.0260.0440.113(-0.023,0.189)1.5400.125lnSBP0.056(-0.027,0.066)0.8420.401-0.023(-0.059,0.042)-0.3210.748lnDBP-0.032(-0.057,0.034)-0.4830.630-0.055(-0.068,0.030)-0.7590.449lnHR-0.063(-0.066,0.023)-0.9460.3450.011(-0.049,0.049)0.0110.991模型IV:矫正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯。-52- 空军军医大学硕士学位论文2.5.2血清同型半胱氨酸水平分组与血压、甘油三酯、胆固醇水平及其异常的关系按血清Hcy水平是否≥10μmol/L将患者分组后，两组患者间TG、TC、SBP、DBP、HR差异均无统计学意义（表2-14）。按血清Hcy水平是否≥15μmol/L将患者分组后，Hcy≥15μmol/L组患者血清TG与TC均高于Hcy<15μmol/L组（P=0.014和P=0.044），两组患者间SBP、DBP、HR差异无统计学意义（表2-15）。表2-14Hcy<10μmol/L和Hcy≥10μmol/L组血压、血脂比较Hcy≥10μmol/LHcy<10μmol/LtP（n=209）（n=19）TG(mmol/L)2.01±1.48671.61±1.851.1000.273TC(mmol/L)3.42±0.953.18±0.941.0280.305SBP(mmHg)136.58±18.50133.42±19.760.7090.479DBP(mmHg)82.94±10.7683.63±11.37-0.2660.790HR(beats/min)74.91±9.7075.16±9.76-0.1050.916表2-15Hcy<15μmol/L和Hcy≥15μmol/L组血压、血脂比较Hcy≥15μmol/LHcy<15μmol/LtP(n=98）（n=130）TG(mmol/L)2.26±1.671.76±1.312.4740.014TC(mmol/L)3.54±0.983.29±0.912.0250.044SBP(mmHg)135.56±18.70136.89±18.55-0.5350.594DBP(mmHg)81.51±10.7484.12±10.72-1.8200.070HR(beats/min)74.38±9.7775.35±9.63-0.7530.452进一步将血清Hcy水平是否≥15μmol/L作为二分类变量，采用多因素非条件logistic回归分析（Enter法）评价其对于血压、血脂和心率异常的影响。血清Hcy≥15μmol/L的高血压患者患TG异常的风险更高（OR=1.889，95%CI=1.105-3.229，P=0.020）；模型II矫正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯后，结果一致（OR=2.320，95%CI=1.285-4.192，P=0.005）。（表2-16）-53- 空军军医大学硕士学位论文表2-16低Hcy组和高Hcy组血压、血脂异常率比较模型I模型IIN(%)OR(95%CI)Wald2POR(95%CI)Wald2PTG异常Hcy<15μmol/L45(34.6)Ref.Ref.Hcy≥15μmol/L49(50.0)1.889(1.105,3.229)5.4070.0202.320(1.285,4.192)7.7830.005TC异常Hcy<15μmol/L8(6.2)Ref.Ref.Hcy≥15μmol/L3(3.1)0.482(0.124,2.786)1.1190.2900.498(0.119,2.085)0.9100.340糖尿病Hcy<15μmol/L47(36.2)Ref.Ref.Hcy≥15μmol/L35(35.7)0.981(0.568,1.695)0.0050.9451.139(0.632,2.051)0.1880.665血脂异常Hcy<15μmol/L11(8.5)Ref.Ref.Hcy≥15μmol/L9(9.2)1.094(0.435,2.753)0.0360.8491.317(0.489,43.545)0.2970.586SBP异常Hcy<15μmol/L49(37.7)Ref.Ref.Hcy≥15μmol/L35(35.7)1.089(0.632,1.877)0.0940.7591.145(0.642,2.040)0.2100.647DBP异常Hcy<15μmol/L42(32.3)Ref.Ref.Hcy≥15μmol/L25(25.5)1.394(0.777,12.500)1.2400.2661.450(0.778,2.701)1.3680.242HR异常Hcy<15μmol/L7(5.4)Ref.Ref.Hcy≥15μmol/L6(6.1)1.146(0.373,3.524)0.0570.8121.337(0.406,4.397)0.2280.633模型II:矫正性别、年龄、BMI、吸烟与饮酒习惯。-54- 空军军医大学硕士学位论文3讨论Hcy作为蛋氨酸和半胱氨酸代谢产物的中间体，在健康成人血浆中应维持在5~15μmol/L[152]水平。缺乏维生素B12、维生素B6、叶酸以及代谢酶缺陷均会导致Hcy升高。升高的Hcy通过作用于血管内皮完整性来影响血压[153]，引起动脉粥样硬化[154]，增加高血压病人代谢综合征、冠心病[155]、心血管事件[148]和脑卒中[156]的患病风险。目前，《中国高血压防治指南2010》已将血Hcy升高（≥10μmol/L）列入我国心脑血管事件危险因素[5]，控制和降低血清Hcy水平是中国高血压防治的一项重要举措。3.1人群基本特征本部分纳入人群组患者的年龄和男性比例小于排除人群组。由于随年龄增加，高血压病情也呈增长趋势，说明本研究人群高血压病情受遗传因素影响较大，故研究同型半胱氨酸代谢酶基因多态性对于患者高血压控制更加具有指导意义。同时，纳入人群组患者的BMI、血压和心率与排除人群组无统计学差异，故本分子流行病学研究人群能代表总体研究人群。既往研究发现Hcy升高在中国农村地区普遍存在。我国一般人群Hcy水平在13.34-17.39μmol/L范围内[157,158]。本次调查人群Hcy水平为15.87±7.41μmol/L，低于YeChang等人对中国东北高血压人群调查结果（17.29μmol/L）[159]。Hcy≥10μmol/L被ASH和ASA定义为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,HHcy）[150]，我国将高血压伴HHcy（≥10μmol/L）定义为H型高血压[160]，且我国有较高比例（73.3%-90.4%）的高血压患者为H型高血压[157,159,161-165]，本次研究中H型高血压比例高达91.7%。并且本次研究Hcy≥15μmol/L比例为43.0%，显著高于我国普通人群（27.5%）[151]。3.2同型半胱氨酸代谢酶基因频率Hcy体内代谢过程中的关键酶例如MTHFR、胱硫醚合成酶（cystathionebetasynthase，CBS）基因位点突变引起的关键酶功能缺陷，会使Hcy体内代谢受阻，造成Hcy升高。MTHFR基因第677位碱基C到T的转变使所编码的丙氨酸变为缬氨酸，和第1298位碱基A到C的转变使所编码的谷氨酸变为丙氨酸，均会增加5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶不耐热性，降低了此酶的活性，使Hcy再甲基化为蛋氨酸的能力下降，-55- 空军军医大学硕士学位论文从而增加血Hcy水平。根据ExAC计划世界范围内MTHFRC667T位点突变率平均为0.304，低于本次研究结果（0.455）；A1298C突变率平均为0.295，高于本次研究结果（0.16）。MTR基因第2756位碱基A到G的转变使所编码的天冬氨酸变为甘氨酸，减少蛋氨酸合酶活性，从而增加血Hcy水平。ExAC计划结果显示MTRA2756G位点G突变率平均为0.209，高于本次研究结果（0.105）。MTRR基因第66位核苷酸碱基A到G的转变使所编码的异亮氨酸变为蛋氨酸，减少蛋氨酸合成酶还原酶活性，从而增加血Hcy水平。ExAC计划结果显示MTRRA66G位点G突变率平均为0.473，高于本次研究结果（0.285）。3.3血清同型半胱氨酸水平的影响因素LiyuanHan等人来71项关于Hcy影响因素的研究进行综述分析显示，目前了解的HHcy的潜在危险因素主要包括营养方面、生理方面、生活方式习惯、种族、遗传以及这些因素间的交互作用[166]。3.3.1非基因因素本研究发现，男性、年龄大于65岁和饮酒的高血压患者Hcy水平更高。YuelongJi等人[167]的研究证明所有年龄段的男性Hcy水平均高于女性。这可能是由于同型半胱氨酸甲基化水平[168]或者是由于类固醇激素的影响[169]。研究证明血浆Hcy浓度会随着年龄逐渐增加而升高[166,170]，目前推测可能与老年人维生素摄取能力下降，出现不同程度的肾功能减退和胱硫醚酶活性降低有关[171]。酒精与Hcy相互作用复杂且不明确。Das,M.等人的研究证明经常饮酒者有较高的Hcy水平，患HHcy比例更多[172]；但少量饮酒或者饮用啤酒者血Hcy水平反而较低[173]。本研究未能发现Hcy在BMI、吸烟、糖尿病、血脂异常、高血压病程、吸烟等其他分组患者间的差异。3.3.2基因因素MTHFR基因多态性667位点CT突变已被众多中外研究证实与血浆Hcy含量相关。在健康或有慢性心脑血管疾病的人群中，TT基因型受试者的血浆Hcy浓度显著高于CC和CT基因型受试者[174,175]，TT基因型受试者患HHcy的风险增大[176]。正如本次研究结果显示，MTHFR677TT基因型的高血压患者的Hcy水平高于CC和CT基因型患者(18.43±10.48vs14.33±3.91vs15.83±7.43,P<0.05)，但本研究未能证明MTHFR（677CT）突变对HHcy患病率的影响(91.0%vs91.6%vs90.5%,P=0.974)，主要考-56- 空军军医大学硕士学位论文虑为本研究人群Hcy水普遍较高，患HHcy人群所占比重过大，不足以使3个基因型间的患病率差异体现出来。Markan,S.等人实验显示，MTHFRA1298CCC基因型受试者的血浆Hcy水平较高[177]，但Friedman,G.等人研究结果显示，A1298C突变的纯合子(CC)并没有升高血浆Hcy浓度[178]。本次研究结果也显示MTHFRA1298C对Hcy无影响。有学者猜测，单纯1298AC并不能促进Hcy浓度升高，而MTHFR1298AC与677CT之间可能存在相互作用[179]。此外，MTR和MTRR基因突变对tHcy的影响也引起许多学者关注。Vinukonda,G.等人证实，MTRRA66G与tHcy水平具有相关关系(r=0.25)[180]。汉族和维吾尔族高血压人群和正常人群中，具有MTRRA66G的G等位基因受试者的血浆Hcy水平高于A等位基因受试者[181]。Ashavaid,T.F.等人研究结果显示，MTR（2756AG）突变造成Hcy水平升高[182]，但Jiang,S.等人的研究结果则显示携带G等位基因受试者的Hcy水平较低[183]。但本次研究结果显示MTRR（66AG）突变升高了血清Hcy水平，MTRA2756G对Hcy无影响。3.4血清同型半胱氨酸水平及其代谢酶基因多态性与血压、血压控制效果关系3.4.1血清同型半胱氨酸水平与血压、血压控制效果关系越来越多的研究证明，血浆tHcy与SBP、DBP之间均存在正相关关系[184-186]。Momin,M.研究也提出lnHcy与外周SBP和中心SBP是正相关的[187]。根据既往研究结果，Hcy对血压的影响主要与增加一氧化氮降解且抑制一氧化氮合成酶活性，使得外周血管阻力增加；促进血管中层平滑肌细胞增殖和钙离子聚集引起血管收缩；抑制胱硫醚γ-裂解酶使舒血管物质生成减少；抑制半胱氨酸生成硫化氢等机制有关[188,189]。但本研究并未发现血清Hcy或lnHcy与SBP、DBP或HR的线性相关关系。按血清Hcy≥10/15μmol/L将患者分组后，组间SBP、DBP和HR无统计学意义，SBP和DBP的控制效果也无影响。正如Li,S.等人的研究，平均SBP和DBP值在不同的Hcy水平分组上是相似的[190]。总体来说，目前的研究结果尚不足以证实同型半胱氨酸在血压方面的因果关系。3.4.2同型半胱氨酸代谢酶基因多态性与血压、血压控制效果关系众多调查研究结果显示MTHFRC677T、MTHFRA1298C、MTRA2756G和MTRRA66G基因多态性与高血压发病的关系尚有争议[177,191-195]。本次研究结果显示，-57- 空军军医大学硕士学位论文MTHFRC677T、MTHFRA1298C、MTRA2756G和MTRRA66G基因多态性对高血压患者血压值无影响。Bahadir,A.等人对2型糖尿病患者的调查结果显示，携带MTHFRC677T的野生型和突变型的患者间SBP和DBP也无差别[196]。但是，Heifetz,E.M.等人对151名以色列妇女的调查发现MTHFR677TT基因型受试者的平均DBP显著高于CC基因型[197]。Xu,H.等人对中国高血压患者的调查发现MTHFR677TT基因型患者的DBP高于CC和CT基因型[198]。同型半胱氨酸代谢酶基因多态性还可能影响降压药物的作用效果，从而影响血压值。例如Jiang,S.等人的研究提出MTHFRC677T、A1298C和MTRA2756G基因多态性可能影响笨那普利的降压效果[183,199]。但本次研究发现MTHFRC667T基因型间DBP异常率与MTRRA66G基因型间SBP异常率不同。3.5血清同型半胱氨酸水平及其代谢酶基因多态性与血脂、血脂异常关系3.5.1血清同型半胱氨酸水平与血脂、血脂异常关系近年来，许多动物和人群的研究都证明了血浆tHcy水平与血浆TC、LDL含量存在明显的正相关关系，与HDL存在负相关关系[184,200,201]。Momin,M.等人调查发现，虽然Hcy与TC或LDL-C之间无显著相关性，但lnHcy水平与lnTG呈正相关关系[202]。本研究结果也显示，虽然Hcy与TC、TG无直接线性相关关系，但lnHcy与lnTC、lnTG的正相关关系具有统计学意义。MikaelLG的动物实验证实HHcy与高TG血症有关[203]。Momin,M.等调查也显示，HHcy患者患低HDL-C和高TG血症的风险增加[202]。本研究结果显示，Hcy≥15μmol/L组患者TG与TC均高于Hcy<15μmol/L组，并且患TG异常的机率更高。目前的研究结果猜测Hcy对血脂的影响主要与Hcy诱导内质网压力导致肝脏对胆固醇和甘油三酯的生物合成和吸收增加[204]和诱导激活固醇的监管元件结合蛋白-2、环腺苷酸反应元件结合蛋白和核因子Y，通过转录调节肝脏HMG-CoA还原酶合成，导致肝脏脂质的积累有关[205]。3.5.2同型半胱氨酸代谢酶基因多态性与血脂、血脂异常关系既然，tHcy水平与血脂水平的联系已经被众多研究发现，那么影响tHcy含量的同型半胱氨酸代谢酶基因多态性是否与血脂水平相关也引起众多学者的思考。动物实验证明，HHcy可能与CBS基因缺陷有关，进而导致血浆TC显著升高、HDL-C和TG浓度显著减少等血脂异常[206,207]。也有研究结果表明，HHcy造成的血脂异常可能与MTHFR缺陷相关[203]。Zhang,L.等人证明，MTHFR677T等位基因携带者的血清TC、-58- 空军军医大学硕士学位论文LDL-C和ApoB水平高于C等位基因携带者[208]。Liu,Y.等人进一步证明，MTHFR677CTT基因型患者有更高的机率患高TC血症和低LDL血症[209]。但Bahadir,A.等人研究表明，携带MTHFR677的C和T等位基因的2型糖尿病患者间TG和TC并无差别[196]。Jiang,S.等人证明，与AA基因型携带者相比，MTRR66GG基因型携带者血清TC水平和LDL-C水平较低[210]。但Li,W.X.等人研究结果表明，MTHTRC677T,MTHFRA1298C,MTRA2756G和MTRRA66G基因多态性与血清脂质含量无直接相关性[211]。正如本次研究结果也显示，MTHFRC677T、MTHFRA1298C、MTRA2756G和MTRRA66G基因多态性对高血压患者TG、TC和血脂异常均无直接影响。综上，本研究可以证明MTHFRC677T和MTRRA66G基因型对血清Hcy水平有影响，而且血清Hcy水平的高低会影响患者TG与TC浓度，进而影响患TG异常的风险。但由于样本数量限制，可能由于MTHFRA1298C和MTRA2756G突变型例数较少而未能发现基因突变与血清学标志物关系。本研究建议，在西北农村地区农村卫生服务机构开展高血压管理的过程中，可对患者进行基因筛选以充分考虑个体特异性。对携带MTHFR677T和MTRR66G等位基因的患者进行进一步的降Hcy治疗(如维生素B6、B9和B12补充)，从而通过降低Hcy水平来降低血脂水平并预防血脂异常的发生。-59- 空军军医大学硕士学位论文第三部分高血压患者维生素C社区干预试验研究目前在我国高血压单纯药物降压效果并不理想，越来越多的研究者希望通过远程监控、行为干预和营养添加剂等手段来辅助控制血压、提高患者日常生活能力。膳食补充剂在一般人群中广泛使用，甚至被推广用于高血压的治疗和管理。大量横截面研究表明血浆抗坏血酸浓度与血压具有很强的负相关性，但目前我国居民从蔬菜和水果中摄入的维生素C量仍然很低[212]，远低于我国推荐的营养素摄入量[213,214]。能否通过补充这种相对低廉安全的维生素来辅助控制血压，就吸引着众多研究者的注意。因此，本研究以西北农村地区高血压患者为干预对象，评价添加维生素C对高血压患者的辅助降压效果及其安全性，为农村基层管理高血压、有效防控心脑血管疾病提供切实可行且经济安全的措施。1研究对象与方法1.1研究对象同第一部分。1.2研究方法1.2.1人群数据收集本研究为前瞻性整群随机开放式社区干预试验。1）分组将五沟村、三沟村与下二沟村按随机数字排序分别定为干预组1、干预组2和对照组。三个村所有符合资格的患者按照其所在的行政村落整群加入对应组别，即五沟村和三沟村所有高血压患者为干预组，下二沟村所有高血压患者为对照组。2）干预患者在完成第一部分的流行病学调查和体格检查，符合纳入标准并决定加入试验队列后，第二天前往村卫生所。三个村均有一名接受过培训的村医担当调查员。-60- 空军军医大学硕士学位论文干预组调查员使用统一配置的药品盒向每位患者发放100片维生素C（每片100毫克；西安利君制药有限公司，H61022163），并向患者说明服用方法：在不改变原有降压药物治疗方案的情况下，每日清晨加服3片试验药物；对照组调查员则不发放任何药物，但不建议患者服用其他富含维生素C的添加药物。3）随访随访时间开始于2016年9月1日，截止于2017年2月28日，共6个月。调查员每月对患者进行一次随访。在每次随访中，由专项调查员按照操作要求测量患者血压两次并记录平均值，发放下个月干预药物（100片维生素C），了解患者依从性、主要生活习惯的改变、不良事件，并通过基于手机的电子问卷将随访结果尽快发送给研究员。1.2.2气象数据收集整个研究期间的每日室外温度和每日0cm地面温度数据由气象局提供，每日室内温度由调查人员使用统一配发的悬挂式温度计测定诊所温度并记录。平均每月的室外、0cm地面和室内温度是根据当月调查期间每日室外、0cm地面和室内温度取平均值计算得来。1.2.3判定标准对血压控制率、吸烟、饮酒、饮食习惯等定义同第一部分。1.2.4质量控制1.2.4.1信息偏倚控制措施①问卷调查由工作组统一培训的村医作为调查员通过面对面访谈形式进行，避免患者由于文化程度较低或年龄较大原因造成的随意填写现象，或由于调查员与患者言语沟通的障碍造成的不应达或理解误差现象，以此控制信息偏移。②每次随访由工作组研究人员抽10%患者进行入户调查，两次信息进行比对，主要问题误差在10%以上，要求重新进行本次随访调查。1.2.4.2测量偏倚控制措施①血压测量均采用统一配备的电子血压仪，每月随访开始前与水银温度计测量值进行比对后使用。1.2.4.3混杂偏倚控制措施-61- 空军军医大学硕士学位论文①在基线和随访调查中掌握抗高血压药物使用情况，作为混杂因素在统计分析中进行分层分析。②遵循整群随机分组原则，采取自然村落地区隔离代替盲法，在每次随访中询问是否服用其他含有维生素C的药物，以避免干扰与沾染。1.2.5统计分析所有统计分析均采用SPSS23.0统计软件进行。变量赋值同第一部分。定性资料以例数（百分率）[n(%)]表示，并通过χ2检验进行分析；定量数据以均数±标准差(x±s)表示，并通过t检验进行分析。干预措施与血压值和血压控制效果间的关联采用GEE进行单因素和多因素分析，并计算OR值和95%CI。所有统计检验均为双侧，P＜0.05差异有统计学意义。2结果2.1人群基本特征2.1.1纳入与排除人群干预试验从2016年8月起至2017年2月结束，最终有480名患者完成本项干预试验，基本情况如表3-1所示。失访率为6.25%，共有36名患者无法完成6个月的干预随访，其中12名患者由于胃肠道副作用，4名患者由于其他原因死亡，20名患者因工作场所变动退出试验。试验期间未报告有其他严重不良反应。由于基线干预组和对照组血压差距较大，无法直接进行后续分析。故采用倾向性匹配，以干预组：对照组=2：1的比例，按照年龄±5、性别±0、SBP±10、DBP±5要求进行匹配，最终得到含有335例患者的随访数据库。纳入人群的SBP低于排除人群，DBP高于排除人群。其他指标无统计学差异。（表3-2）-62- 空军军医大学硕士学位论文表3-1完成试验人群特征描述特征总体（n=480）特征总体（n=480）年龄(岁)64.7±9.7SBP(mmHg)135.6±17.9男性[n(%)]211(44.0)DBP(mmHg)82.6±11.5BMI24.6±3.4HR(beats/min)74.7±10.0病程≥5年[n(%)]236(49.2)生活习惯[n(%)]降压药物[n(%)]346(73.9)吸烟104(21.7)血压控制率[n(%)]308(64.2)饮酒99(20.6)高血压家族史[n(%)]180(37.5)常吃水果93(19.4)疾病史[n(%)]常吃蔬菜480(100)糖尿病155(32.3)常吃肉199(41.5)血脂异常40(8.3)常吃大蒜68(14.2)心血管疾病78(16.3)喝茶205(42.7)脑血管疾病25(5.2)农务劳动324(67.5)表3-2纳入与排除人群均衡性检验项目纳入人群（n=335）排除人群（n=145）t/χ2P年龄(岁)64.75±9.2564.46±10.60-0.3060.760BMI(kg/m2)24.76±3.5024.31±3.17-1.4040.161男[n(%)]149(44.5)74(41.8)0.3360.562SBP(mmHg)133.44±15.11139.24±21.503.1920.002DBP(mmHg)83.36±9.3580.81±14.53-2.1110.036HR(beats/min)75.01±10.2674.36±9.95-0.6920.4892.1.2参与社区干预试验研究的高血压患者人群特征335名高血压患者中男性占44.5%，平均年龄为（64.8±9.2）岁。平均SBP、DBP、PP分别为133.4±15.1mmHg、83.4±9.3mmHg和50.0±11.2mmHg，约69.3%的患者血压得到有效控制。然而，干预组降压药物和心血管疾病的比例均显著高于对照组，常吃水果比例低于对照组（p＜0.05）。其他特征在两组间没有显著性差异（表3-3）。降压药的种类在两组间没有差异（表3-4）。-63- 空军军医大学硕士学位论文表3-3人群特征描述总体干预组对照组t/χ2P（n=335）（n=209）（n=126）年龄(岁)64.8±9.264.7±9.064.8±9.60.0850.932SBP(mmHg)133.4±15.1133.5±14.6133.4±16.0-0.0380.970DBP(mmHg)83.4±9.382.6±9.084.6±9.81.8640.063PP(mmHg)50.0±11.250.8±10.648.8±12.1-1.5990.111HR(beats/min)75.1±10.274.5±10.175.9±10.41.2660.206男性[n(%)]149(44.5)93(44.5)56(44.4)0.0010.992超重/肥胖[n(%)]193(58.5)129(62.3)64(52.0)3.3620.067病程≥5年[n(%)]163(48.7)105(50.2)58(46.0)0.5570.455降压药物[n(%)]242(72.2)161(77.0)81(64.3)6.3700.012血压控制率[n(%)]232(69.3)150(71.8)82(65.1)1.6530.199高血压家族史[n(%)]125(37.4)74(35.4)51(40.5)0.8640.353疾病史[n(%)]糖尿病117(34.9)73(34.9)44(34.9)0.0010.999血脂异常25(7.5)16(7.7)9(7.1)0.0300.863心血管疾病57(17.1)45(21.5)12(9.6)7.8670.005脑血管疾病20(6.0)16(7.7)4(3.2)2.7580.097生活习惯[n(%)]吸烟79(23.6)48(23.0)31(24.6)0.1170.732饮酒73(21.8)45(21.5)28(22.2)0.0220.882常吃水果76(22.7)13(6.2)63(50.0)85.901<0.001常吃蔬菜335(100)209(100)126(100)--常吃肉137(40.9)93(44.5)44(34.9)2.9830.084常吃大蒜52(15.5)34(16.3)18(14.3)0.2360.627喝茶147(43.9)99(47.4)48(38.1)2.7450.098农务劳动216(64.5)132(63.2)84(66.7)0.4230.516表3-4降压药物种类干预组（n=209）对照组（n=126）2P钙通道阻断剂[n(%)]118(56.5)71(56.3)0.0010.984血管紧张素转化酶抑制剂[n(%)]64(30.6)47(37.3)1.5830.208α-受体阻滞剂[n(%)]24(11.5)20(15.9)1.3280.249利尿剂[n(%)]10(4.8)10(7.9)1.3910.238其他[n(%)]59(28.2)37(29.4)0.0500.824-64- 空军军医大学硕士学位论文2.2随访期间的环境和人群变化2.2.1气温变化本次干预试验开始于2016年8月，截止到2017年2月。温度的季节变化很明显，如表3-4所示。室外温度和室内温度在6个月的随访中均有所下降，从8月的19.2℃到一月的10.6℃（室外），从27.1℃到11℃（室内）。但由于室内取暖设施的存在，使1-2月的室内温度维持在11℃。2.2.2人群血压变化随着温度的降低，患者SBP和PP上升，差值分别为11.0mmHg和10.0mmHg；并在二月达到高峰，分别为144.4mmHg和60.0mmHg（图3-1，3-3）。而DBP在82-84mmHg间波动，差值仅有1.0mmHg，无明显趋势（图3-2）。血压控制率呈明显的下降趋势，共下降了23.7%（图3-4）。2.2.3人群生活习惯变化随着温度的降低，患者中常吃水果的比例、参加农务劳动的比例和时间也逐步减少（表3-5）。表3-5温度和总体人群生活习惯变化地面T室外T室内T常吃水果农务劳动农务劳动时间时间(℃)(℃)(℃)(%)(%)(hours/day)8月24.719.227.177.366.8-9月17.113.322.465.071.95.6±2.510月10.07.218.264.067.84.4±2.211月1.61.017.048.343.64.7±2.112月-2.8-2.216.549.738.93.3±1.91月-9.9-10.611.030.251.22.7±1.42月-4.2-6.711.047.443.12.3±1.0-65- 空军军医大学硕士学位论文图3-1随访期间总体人群收缩压变化图3-2随访期间总体人群舒张压变化-66- 空军军医大学硕士学位论文图3-3随访期间总体人群脉压差变化图3-4随访期间总体人群血压控制率变化-67- 空军军医大学硕士学位论文2.3维生素C对血压及血压控制的影响2.3.1维生素C对血压值的影响虽然在试验期间由于温度的原因造成血压升高，但根据单因素GEE模型检验结果，施加维生素C干预的干预组的患者DBP低于对照组（β=-4.644，P<0.001）；两组间SBP无统计学差异（P=0.173）。由于干预组SBP无改变但DBP降低，使PP随之增加（β=2.964，P=0.002）。（表3-6）表3-6干预组与对照组间SBP、DBP和PP变化SBPDBPPP时间干预组对照组干预组*对照组干预组*对照组8月133.5±14.6133.4±16.082.6±9.084.6±9.850.8±10.648.8±12.19月136.2±13.6138.8±17.181.0±7.887.3±10.255.1±11.851.5±13.510月141.1±11.18139.6±16.782.2±9.086.3±10.758.9±11.453.3±13.211月137.3±12.3143.7±16.879.3±8.587.0±10.058.0±11.256.7±12.612月142.2±14.5143.2±17.580.9±9.986.5±10.561.2±13.056.7±14.21月140.0±12.2142.7±16.781.5±7.885.5±9.858.5±11.957.2±14.82月144.2±18.4144.7±17.383.0±9.986.6±10.161.1±16.258.0±14.5*干预组与对照组血压有统计学差异（单因素广义估计方程模型检验，P<0.05）2.3.2维生素C对血压控制效果的影响2.3.2.1单因素分析根据单因素广义估计方程模型检验结果，干预组血压控制率高于对照组（P=0.019，图3-5）。对潜在的可能影响血压控制率影响的和基线调查时两组间不均衡的因素也进行组间比较。结果显示，血压控制率受服用降压药物的影响（P<0.001，图3-6）；而性别、年龄、BMI、心血管疾病、高血压病程、基线水果摄入频率分组之间血压控制率差异均无显著性意义（P>0.05，图3-7）。-68- 空军军医大学硕士学位论文干预组图3-5干预组与对照组间血压控制率变化图3-6服用降压药物组与不服用/偶然服用降压药物组间血压控制率变化-69- 空军军医大学硕士学位论文图3-7不同性别、年龄、BMI、高血压病程、心血管疾病和水果摄入频率分组之间血压控制率变化（A：性别分组；B：年龄分组；C：BMI分组；D：高血压病程分组；E：是否曾患过心血管疾病分组；F：基线调查时吃水果频率分组）2.4.2.2维生素C对血压控制率影响的多因素分析将人群分为服用降压药患者和不服用降压药患者，在矫正性别、年龄、BMI、高血压病程、心血管疾病和水果摄入频率分组前提下，将维生素C分别和三种温度-70- 空军军医大学硕士学位论文变量纳入多因素的广义估计方程模型进行分析。在服用降压药物的人群中，维生素C干预是控制高血压的保护因素，即使是在分别矫正了室内、室外和地面温度后（模型I：OR=0.563，95%CI=0.424-0.748；模型II：OR=0.555，95%CI=0.416-0.741；模型III：OR=0.556，95%CI=0.417-0.742；模型IV型：OR=0.557，95%CI=0.417-0.743）（表3-7）。在没有降压药物的患者中，维生素C干预对血压控制率的改变没有统计学意义（表3-8）。在服用降压药物的人群中，平均室内温度（T≥10℃&<20℃：OR=1.609，95%CI=1.299-1.993），平均室外温度（T≥0℃&<10℃：OR=1.437，95%CI=1.125–1.836；T≥-10℃&<0℃：OR=1.853，95%CI=1.433–2.398；T<10℃：OR=1.644，95%CI=1.203–2.246）或平均地面温度（T≥0℃&<10℃：OR=1.533，95%CI=1.150–2.044；T＜0℃：OR=1.916，95%CI=1.429–2.569）下降，均会造成血压未得到有效控制的风险增加（表3-7）。在未服用降压药物的人群中也有类似的结果（表3-8）。表3-7服用降压药物患者中，影响血压控制效果的多因素广义估计方程分析OR95%CIWald2P模型IVC0.563(0.424,0.748)16.586<0.001模型IIVC0.555(0.416,0.741)16.040<0.001室内T≥10℃&<20℃1.609(1.299,1.993)18.974<0.001室内T≥20℃-模型IIIVC0.556(0.417,0.742)15.848<0.001室外T<-10℃1.644(1.203,2.246)9.7160.002室外T≥-10℃&<0℃1.853(1.433,2.398)22.067<0.001室外T≥0℃&<10℃1.437(1.125,1.836)8.4500.014室外T≥10℃-模型IVVC0.557(0.417,0.743)15.807<0.0010cm地面T<0℃1.916(1.429,2.569)18.876<0.0010cm地面T≥0℃&<10℃1.533(1.150,2.044)8.4630.0040cm地面T≥10℃&<20℃1.139(0.843,1.540)0.7190.3960cm地面T≥20℃--71- 空军军医大学硕士学位论文表3-8未服用降压药物患者中，影响血压控制效果的多因素广义估计方程分析OR95%CIWald2P模型IVC1.091(0.666,1.786)0.1120.730模型IIVC1.069(0.648,1.763)0.0690.794室内T≥10℃&<20℃1.672(1.256,2.226)12.390<0.001室内T≥20℃-模型IIIVC1.049(0.432,1.066)0.0350.853室外T<-10℃1.489(0.976,2.272)3.4200.064室外T≥-10℃&<0℃2.159(1.486,3.136)16.329<0.001室外T≥0℃&<10℃1.463(1.058,2.024)5.3030.021室外T≥10℃-模型IVVC1.050(0.634,1.738)0.0350.8510cm地面T<0℃2.306(1.079,2.368)12.931<0.0010cm地面T≥0℃&<10℃1.775(1.143,2.754)6.5450.0110cm地面T≥10℃&<20℃1.443(0.824,2.527)1.6430.2000cm地面T≥20℃-3讨论有效控制血压可以显著减少心脏和脑血管疾病的患病风险，是预防心脑血管病和减轻疾病负的主要切入点和关键措施。越来越多的研究证明，我们可以通过服用抗氧化制剂来辅助降压[117,215,216]。增加蔬菜水果摄入可以降低血压[217-220]，降低高血压及脑卒中和心血管疾病的发病风险[221,222]。而维生素C，作为一种主要是通过水果和蔬菜的摄入而获得的抗氧化微量营养素，可能在此过程中发挥着重要的作用。3.1人群基本特点在所有纳入的512名高血压患者中，共有12名患者由于胃肠道副作用，4名患者由于其他原因死亡，20名患者因工作场所变动退出试验，无法完成6个月的随访。最终有480名患者完成本项干预试验，失访率为6.25%。但由于基线干预组和对照组血压差距较大，无法直接进行后续分析。故采用倾向性匹配后最终纳入335例高血压患者。纳入人群的SBP低于排除人群，DBP略高于排除人群，避免本实验因患者血压过高而扩大干预效果。本研究干预组的降压药物和心血管疾病的比例均显著高于对照组（p＜0.05），常-72- 空军军医大学硕士学位论文吃水果的比例低于对照组，将作为混杂因素讨论其对血压控制的影响。但研究期间水果的摄入量随时间有较大变化，但由于每日摄入的水果（主要是苹果）的维生素C含量（＜3mg/100g）远低于膳食添加剂含量[223]，故对结果的影响可忽略不计。降压药物对的血压影响较大，会干扰维生素C干预的作用效果，故采用分层讨论。3.2温度对血压的动态影响血压与室外温度季节性变化的关系在中国大多数地区已经被证明：室外温度每下降10°C，SBP升高5.7-6.9mmHg，DBP升高2-2.9mmHg，血压未控制率升高13%[224,225]。而更好的家庭取暖有助于减轻冬天低温对血压的不利影响[226]。在本研究中，室内、室外和地面温度降低与患者高血压未得到有效控制的危险性增高均显著相关。因此，冬季为高血压的高危季节，建议乡镇卫生院加强冬季血压的监控，预防并发症的发生发展。3.3血浆抗坏血酸水平与血压的关系众多横断面调查显示，血浆抗坏血酸水平与血压具有显著的负相关性[227-230]。GladysBlock等人前瞻性研究报告还指出，血浆抗坏血酸水平和血压长期变化也呈负相关性[230]。虽然维生素C缺乏导致的坏血病目前在我国鲜有发生，但是我国居民维生素C的膳食摄入水平仍旧较低[212]。2010年调查显示，居民通过蔬菜水果摄入的维生素C平均为80.1mg，显著低于100mg的中国推荐摄入剂量[213]。这种现象在经济不发达的农村地区更为显著，1991—2009年调查显示农村老年居民只有约30%的达到RNI剂量[214]。并且，众多专家指出导致坏血病症状所需的抗坏血酸水平和保持最佳健康状态所需的抗坏血酸水平相差很大[231]。即使是正常范围内的血浆抗坏血酸水平，仍有不同程度的风险患上心脏疾病[232-235]，需要补充大量的维生素C才可以提供除了预防坏血病外其他的健康益处[231]。因此，维持较高的血浆抗坏血酸水平，不论是对于预防高血压的发生，还是高血压病情的控制均有益处。人为添加维生素C这种有益并且相对经济低廉的营养添加剂来辅助控制高血压的做法也得到越来越多的关注。3.4维生素C干预对血压控制的影响有研究证明氧化应激的升高和内源性抗氧化水平的降低可能参与了高血压的发病机制[236]。维生素C，作为一个强大的水相抗氧化剂，减少氧化应激和增强内皮功能从而降低血压的作用在动物研究中已得到充分证实[237-240]。维生素C也可通过回收-73- 空军军医大学硕士学位论文内皮一氧化氮合酶辅因子和四氢生物蝶呤来改善一氧化氮的合成和生物利用，从而调节动脉弹性和血压[231,241]。还可以通过减少组织醛水平[242]和炎症标记物如hs-CRP和Il–6[243]，或改善钠-钾ATP酶活动来降低血压[244]。众多动物与人体试验研究结果已经多方面的阐明了维生素C降压的机制，为人群广泛添加维生素C提供了支持。本研究结果显示，每天补充300mg维生素C对中国西北农村中老年高血压患者收缩压无明显影响，但可降低舒张压，从而使脉压差增加，并且可将服用降压药的高血压患者的血压控制风险降低约50%。JuraschekSP等人对近年来的29个短期小型随机对照试验的meta分析结果显示，补充维生素C降低SBP和DBP虽然作用程度较小但是是可信的[245]。但仍有研究得出不同结论。Fotherby,M.D.等人[246]对老年人的干预试验研究结果显示，临床血压在干预组和对照组见无差别，但动态血压监测显示白天的收缩压有小的下降，舒张压无差异。Magen,E.[247]等人与Mihalj,M.等人[248]的研究均证明，血压降低主要是降压药物的作用，添加VC并不会使降压程度增加。Ward,N.C.等人[249]研究则显示单独添加维生素C可以降低高血压患者的SBP，但与葡萄籽提取物一起添加时SBP却升高了，显示出不同抗氧化剂间的拮抗作用。因此，对于维生素C是否可降低高血压患者的血压仍存在一定争议。3.5维生素C干预存在的问题目前对于维生素C的广泛应用仍有很多问题需要明确[245]。①添加剂量，目前研究普遍为60～4000mg/d，有研究称多于500mg干预量并无益处[250]；每日服用多少剂量的维生素C，才能使血浆抗坏血酸含量维持在有利于心血管疾病的范围仍是需要更多研究探讨的问题。②干预时间，目前平均试验时长为8星期；维生素C长期研究目前仍旧缺乏，其安全性仍需要更多长期研究结果的支持。③样本量小，样本量约为10~120人；目前的研究结果是否可以广泛应用，仍需要更多大人群研究结果的支持。④血压变化较小，是否对临床具有指导意义[245]。综上，本研究可以证明人为添加维生素C可以降低高血压患者DBP，使血压未得到控制风险降低。因此，在西北农村地区农村卫生服务机构开展高血压管理的过程中，可以考虑给予维生素C辅助降压并且加强冬季血压的监控，以取得更好的高血压控制效果，预防并发症的发生发展。-74- 空军军医大学硕士学位论文小结本研究运用慢性病流行病学和分子流行病学的方法，首先通过对该镇农村高血压人群的流行病学调查，掌握农村高血压人群的流行特征及血压控制的影响因素；其次，基于同型半胱氨酸代谢酶基因型的检测分析，获取高血压人群同型半胱氨酸代谢酶多态性、血清同型半胱氨酸含量与血压和血脂的关系，筛选易感基因；最后通过对农村高血压人群的干预试验研究，分析维生素C对高血压人群血压的辅助控制作用，为农村高血压人群的血压控制工作提供一定的科学依据。结论：1.参加农务劳动与血压控制相关。2.男性、年龄大于65岁、饮酒者以及携带MTHFR667TT和MTRR66GG基因型患者血清Hcy较高。3.lnHcy与lnTC和lnTG具有正相关关系。4.Hcy较高者TG较高且患TG异常的风险较高。5.维生素C干预是控制高血压的保护因素，环境温度下降是控制高血压的危害因素。创新点：1.首次了解中国西北地区农村高血压人群同型半胱氨酸代谢酶MTHFRC667T、MTHFRA1298C、MTRA2756G和MTRRA66G位点基因型频率，探索同型半胱氨酸代谢酶基因型与Hcy、BP和TG、TC的关系。2.首次对中国西北地区农村高血压人群采取维生素C的干预随访。本研究局限性：1.未能实现完全随机和安慰剂盲法对照进行试验设计，在结论的推广上仍有一定局限。2.未能及时检测血清中的抗坏血酸水平，以直接支持维生素C干预降低高血压患者血压、升高血压控制率这一结论。-75- 空军军医大学硕士学位论文参考文献[1].Mills,KT,Bundy,JD,Kelly,TN,Reed,JE,Kearney,PM,Reynolds,K,Chen,J,He,J.GlobalDisparitiesofHypertensionPrevalenceandControl:ASystematicAnalysisofPopulation-BasedStudiesFrom90Countries[J].Circulation,2016,134(6):441-450.[2].Wang,J,Zhang,L,Wang,F,Liu,L,Wang,H.Prevalence,awareness,treatment,andcontrolofhypertensioninChina:resultsfromanationalsurvey[J].AmJHypertens,2014,27(11):1355-1361.[3].Fang,L,Song,J,Ma,Z,Zhang,L,Jing,C,Chen,D.PrevalenceandcharacteristicsofhypertensioninmainlandChineseadultsoverdecades:asystematicreview[J].JHumHypertens,2014,28(11):649-656.[4].Dong,C,Ge,P,Ren,X,Fan,H,Yan,X.Prevalence,awareness,treatmentandcontrolofhypertensionamongadultsinruralnorth-westernChina:across-sectionalpopulationsurvey[J].JIntMedRes,2013,41(4):1291-1300.[5].刘力生.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志,2011,19(08):701-743.[6].Wang,Y,Peng,X,Nie,X,Chen,L,Weldon,R,Zhang,W,Xiao,D,Cai,J.BurdenofhypertensioninChinaoverthepastdecades:Systematicanalysisofprevalence,treatmentandcontrolofhypertension[J].EurJPrevCardiol,2016,23(8):792-800.[7].Wu,Y,Huxley,R,Li,L,Anna,V,Xie,G,Yao,C,Woodward,M,Li,X,Chalmers,J,Gao,R,Kong,L,Yang,X.Prevalence,awareness,treatment,andcontrolofhypertensioninChina:datafromtheChinaNationalNutritionandHealthSurvey2002[J].Circulation,2008,118(25):2679-2686.[8].Gao,Y,Chen,G,Tian,H,Lin,L,Lu,J,Weng,J,Jia,W,Ji,L,Xiao,J,Zhou,Z,Ran,X,Ren,Y,Chen,T,Yang,W.Prevalenceofhypertensioninchina:across-sectionalstudy[J].PLoSOne,2013,8(6):e65938.[9].Lu,J,Lu,Y,Wang,X,Li,X,Linderman,GC,Wu,C,Cheng,X,Mu,L,Zhang,H,Liu,J,Su,M,Zhao,H,Spatz,ES,Spertus,JA,Masoudi,FA,Krumholz,HM,Jiang,L.Prevalence,awareness,treatment,andcontrolofhypertensioninChina:datafrom1.7millionadultsinapopulation-basedscreeningstudy(ChinaPEACEMillionPersonsProject)[J].EnvironHealthPrevMed,2017,-76- 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空军军医大学硕士学位论文附录附录1.羊下坝镇健康基础状况调查表相关医疗部门对您健康状况做基本的调查，了解您的基本情况和生活习惯并且可能需要服用相关药物，更好地为您做好健康指导工作。现在需要您如实回答表中所列问题，积极配合体格检查和抽血化验。一、一般情况A01姓名：；身份证：A02出生年月：年月；A03民族：①汉族；②回族；③藏族；④土族；⑤蒙族；⑥其它，A04性别：①男；②女A05职业：①农民；②工人；③个体经营者；④无业人员；⑤学生；⑥其他，A06文化程度：①小学及以下；②初中；③高中/中专；④大专及以上A07婚姻状况：①未婚；②已婚；③离异；④丧偶；⑤其他A08通讯地址：羊下坝镇（乡、街道）村组号；固定电话或者手机：①；②二、既往病史与家族史B01是否患有高血压：①是；②否；③不知道B011若有，诊断时间，诊断医院B012采取治疗措施了吗：①一直采用；②偶尔采用；③未采用B013采用何种药物（可多选）：□硝苯地平/尼群地平片/尼莫地平片；□卡托普利/依那普利；□氢氯噻嗪；□吲达帕胺；□酒石酸美托洛尔；□缬沙坦；□特拉唑嗪片；□利血平片；□复方降压胶囊；□罗布麻片；□北京降压0号；□其他，B02是否患有糖尿病：①是；②否；③不知道B021若有，诊断时间，诊断医院B022采取治疗措施了吗：①一直采用；②偶尔采用；③未采用-100- 空军军医大学硕士学位论文B023采用何种药物（可多选）：□二甲双胍；□格列本脲；□消渴丸；□胰岛素；□其他，B03是否患有血脂异常：①是；②否；③不知道B031若有，诊断时间，诊断医院B032采取治疗措施了吗：①一直采用；②偶尔采用；③未采用B033采用何种药物（可多选）：□血脂康胶囊；□脉通胶囊；□其他，B04是否服用VC或其他包含此类的营养品：①是；②否；B05您有无诊断以下疾病（可多选）：（括号内填诊断时间）□心脏病（包括先天性心脏病、心梗、心衰、冠心病）(年月)□脑卒中(年月)□肿瘤(年月)□肝病(年月)□肾病(年月)B06您的①父母、②兄弟姐妹、③子女，有无以下病史B051高血压：①②③；B052糖尿病：①②③；B053高血脂：①②③；B054冠心病：①②③；B055脑卒中：①②③；B056肿瘤：①②③；B057肝病：①②③；B056肾病：①②③；三、生活习惯C01是否吸烟：①吸烟（每天至少1支，持续1年以上）；②已戒烟（1年以上）；③不吸烟C011若吸烟：①平均每天支；②已吸烟年。C02您的家人是否吸烟：①是；②否；C03是否饮酒（过去3个月内，至少喝过半瓶啤酒或2.5两红酒或0.8两白酒）：①是；②否；C031饮酒种类：□白酒；□红酒；□啤酒；□保健酒/药酒C032饮酒频率：①几乎不/从不；②每月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C033每次两；（按白酒换算，1瓶啤酒相当于1两白酒，1瓶红酒相当于2两白酒）C034已饮酒年；C04您平时吃水果的频率：①几乎不/从不；②每月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C05您平时吃蔬菜的频率：①几乎不/从不；②每月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C06您平时吃肉的频率：①几乎不/从不；②每月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C07您平时吃大蒜的频率：①几乎不/从不；②每月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每-101- 空军军医大学硕士学位论文天C08您平时一天喝水杯(一杯100ml)C09您平时喝哪种茶：①绿茶；②乌龙茶；③红茶；④否C091喝茶频率(一杯100ml)：①几乎不/从不；②每月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C10您平时达到微出汗程度的体力活动的频率（例如快步走、跑步、家务、农业劳动及体育锻炼，每次至少半小时）：①几乎不/从不；②每月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天四、测量数据D01血压：mm/Hg；心率：次/分D02室内温度：（℃）D03环境温度：（℃）调查村医签字：调查日期：乡镇卫生院院长签字：日期：-102- 空军军医大学硕士学位论文附录2.羊下坝镇健康状况随访表一、一般情况A01编号：；身份证：A02调查日期：年月日二、服药情况与不良反应B01服用药物种类：①VC；②无（直接回答B02）B011从上次随访到现在，您是否每天坚持服用派发药物：①是；②否B012剩余药片数：B02您是否继续服药：①是；②否B021退出原因：□没有效果；□太麻烦；□太忙了，没时间；□怕对身体有损害；□死亡；□其他疾病B03从上次随访到现在，您是否每天坚持服用原降血压药物：①是；②否B031药物名称（可多选）：□硝苯地平/尼群地平片/尼莫地平片；□卡托普利/依那普利；□氢氯噻嗪；□吲达帕胺；□酒石酸美托洛尔；□缬沙坦；□特拉唑嗪片；□利血平片；□复方降压胶囊；□罗布麻片；□北京降压0号；□其他，B04从上次随访到现在，是否新发以下疾病（可多选）：□心脏病（包括心梗、心衰、冠心病）；□脑卒中；□肿瘤；□肝病；□肾病；□健康良好三、生活近况C01从上次随访到现在这一个月，您是否吸烟：①吸烟，平均每天支；②不吸烟C02从上次随访到现在这一个月，您是否饮酒：①是；②否C021饮酒种类（可多选）：□白酒；□红酒；□啤酒；□保健酒/药酒C022饮酒的频率：①几乎不/从不；②一月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C023这期间喝醉过吗：①是；②否C024平均饮酒（两）：（按白酒换算，1瓶啤酒相当于1两白酒，1瓶红酒相当于2两白酒）C03从上次随访到现在这一个月，吃水果的频率：①几乎不/从不；②一月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C031主要水果种类（可多选）：□苹果；□梨；□橘类；□葡萄；□瓜类；□其他，-103- 空军军医大学硕士学位论文C04从上次随访到现在这一个月，吃蔬菜的频率：①几乎不/从不；②一月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天C05从上次随访到现在这一个月，您是否参与农业劳动：①是，平均每天工作小时；②否；C06除农业劳动外，这一个月您达到微出汗程度的体力活动的频率（例如快步走、跑步、家务及体育锻炼，每次至少半小时）：①几乎不/从不；②一月1-3次；③1-3次/周；④4-6次/周；⑤每天四、测量数据D01血压：mm/Hg；心率：次/分D02室内温度：（℃）D03环境温度：（℃）调查村医签字：-104- 空军军医大学硕士学位论文个人简历和研究成果姓名：袁筱婕性别：女出生年月：1992年5月主要学习和工作经历：2010.09-2015.06中山大学预防医学专业本科生2015.09-至今空军军医大学预防医学系流行病与卫生统计学专业硕士研究生攻读硕士期间发表或待发表文章：1．袁筱婕，龙泳，李晓春，肖静，杨宏，赵英林，邵中军.西北地区农村高血压患者血压及血压控制效果相关因素的研究[J].中华老年多器官疾病杂志.2018,17(2):81-852．XiaojieYuan,YongLong,ZhaohuaJi,JieGao,TingFu,MinYan,LeiZhang,HaixiaSu,WeiluZhang,XiaohuiWen,ZhongshuPu,HuiChen,YufeiWang,XuGu,BinyuanYan,KanakarajuKaliannan,ZhongjunShao.Greentealiquidconsumptionaltersthehumanintestinalandoralmicrobiome.MolecularNutrition&FoodResearch.2018,:e18001783.XiaojieYuan,XiaochunLi,ZhaohuaJi,JingXiao,LeiZhang,WeiluZhang,HaixiaSu,YongLong,ZhongjunShao.SupplementationofvitaminsCisassociatedwithareductioninbloodpressureandhypertensioncontrolinpatientswithessentialhypertension,accompaniedwithtemperature.ClinicalandExperimentalHypertension.（revised）-105- 空军军医大学硕士学位论文致谢转眼间，三年紧张而又充实的研究生生活即将结束。在三年的学习中，我得到了许多老师、同学和朋友的关心和帮助。在学位论文即将完成之际，我谨向所有给予我支持、帮助和鼓励的人表示衷心的感谢。首先，我要感谢我的指导老师邵中军教授，不论是从科研、学习还是在我的工作、生活上，都给了我悉心的指导和热情的帮助。还要感谢我的辅导老师张磊副教授，在科研工作中对我的循循善诱、诲人不倦的教导。其次，我要感谢闫永平教授、龙泳老师、王安辉老师、张景霞老师、王波老师、苏海霞老师、张维璐老师、高洁老师、吉兆华老师、付婷老师、严敏老师、金永红老师、张红老师、成海燕老师在学习和实验中悉心指导和帮助；感谢蒲中枢、温小辉、孙国栋、王宇飞、陈辉、谷旭、张康军、李雪、闫彬源、王婧祎同学和甘肃省中医药大学王云超、陈亚军同学的帮助；感谢武威市疾病预防控制中心和羊下坝镇中心卫生院的密切配合。最后，感谢我的家人和朋友在此期间给予我的支持和鼓励，让我安心学习并顺利完成学业。在今后的工作和生活中，我会铭记师长们的教诲，继续不懈努力和追求，来报答所有支持和帮忙过我的人!-106-
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