帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究

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学校代码：腦５学号：２０１４４２３３００７ｔ＜ｒ，？＇－－－？－．＾；．．．ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＩａＩＩＩ９ｈｈｈｉ＊■ＴａｆＨｆｊｉｉｌＢｉＵＨＢＢＢｌｉｉＢＰ＇：＇＇，：＇＇＇：；／＾■－：＾；ｖ：；；；：＾：：＾．；＾：Ｖ．：＼＼、Ｉ：：帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究■－—ＴｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐＢｅｔｗｅｅｎＩｎｉｔｉａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔｓａｎｄＭｏｔｏｒＣｏｍ＇ｉｌｉｃａｔｏｎｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｔｉｈＰａｒｋｉｎｓｏｎｓＤｉｅａｓｅ＿ｓ＿ｐ＿＿研究生姓名ｗｍｍ指导教Ｊ！币姓名刘観￣￣专业名＃神经病学研究方＠帕金森病所在院￥苏州大学附属第二医院论文提交曰期２０１７年５月 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究中文摘要帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究中文摘要目的：探讨帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）患者不同起始用药对症状波动及异动症发生情况的影响。方法：收集2014年12月至2015年12月我院PD专病门诊就诊的PD患者222例，对患者基本资料，起病年龄、病程、运动症状、起始用药、目前用药、运动并发症等进行评估记录。结果：符合研究标准的222例入组患者中，症状波动的121例（54.5%），异动症的44例（19.8%），同时有症状波动和异动症的42例（18.9%）。起始使用金刚烷胺的PD患者，症状波动发生率（71.9%）高于未使用金刚烷胺的患者（51.6%），包括运动症状波动及非运动症状波动。尤其在运动迟缓、无力、灵活性下降、思维缓慢方面有统计学意义（P<0.05）。起始使用多巴胺受体激动剂的PD患者，非运动症状波动中出汗的发生率（3.0%）低于使用非多巴胺受体激动剂的帕金森患者（18.0%），且在开期异动、主观评价、客观评价、统一异动症评估量表（Unified Dyskinesia Rating Scale,UDysRS）总分较使用非多巴胺受体激动剂的帕金森患者低，有统计学意义（P<0.05）。PD患者的病程及左旋多巴等效剂量为症状波动和异动症发生的独立危险因素。结论：PD患者起始用药采用金刚烷胺不能降低症状波动的发生，多巴胺受体激动剂可能减少症状波动的发生，同时减轻异动症的严重程度。关键词：帕金森病；症状波动；异动症；起始用药作者：孙逸琼指导教师：刘春风I AbstractTheRelationshipBetweenInitialTreatmentsandMotorComplicationsinPatientswithParkinson’sDiseaseTheRelationshipBetweenInitialTreatmentsandMotorComplicationsinPatientswithParkinson’sDiseaseAbstractObjective:ToinvestigatetherelationshipbetweeninitialtreatmentsandmotorcomplicationsinpatientswithParkinson’sDisease(PD).Methods: BetweenDecember 2014 to December 2015, we enrolled222 PD patients in the PD clinic ofour hospital.We assessed all the patients in the information of basic demographics, age of onset,course,motor manifestations,initial and present treatmentsandmotor complications.Results:Inthetotalof222patientswithPDinthisstudy,121patientscomplainedmotorfluctuations(54.5%)and44patientssuffereddyskinesia(19.8%),andbothofthemwere42patients (18.9%).Therewassignificantdifferenceintheincidenceofmotorfluctuationsbetweenamantadinegroup(71.9%)andnon-amantadinegroup(51.6%)(P<0.05),includingmotorandnon-motorsymptomsfluctuations,especiallyinbradykinesia,atony,flexibilityandthoughtslowness(P<0.05).Wealsofoundthesignificantdifferenceintheincidenceofsweatingbetweenthedopamineagonistsgroup(3.0%)andthenon-dopamineagonistsgroup(18%)(P<0.05).Patientsinitiallytreatedwithdopamineagonistshadlowerscoresindyskinesia,subjectiveassessment,objectiveassessmentandUnified Dyskinesia Rating Scaleassessment(P<0.05).PDcourseanddailylevodopadosageweretheindependentfactorsformotorfluctuationsanddyskinesia.Conclusions:Startingtreatmentwithamantadinecannotdecreasetheincidenceofmotorfluctuations.However,patientsinitiallytreatedwithdopamineagonistsimprovemotorfluctuationsanddyskinesia.Keywords:Parkinson’sdisease;motorfluctuations;dyskinesia;initialtreatmentsWrittenby:Yi-qiongSunSupervisedby:Chun-fengLiuII 目录引言....................................................................................................................................1参考文献............................................................................................................................2帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究............................................................4资料与方法............................................................................................................................5一、研究对象....................................................................................................................5二、研究方法....................................................................................................................51、一般资料及临床评估...............................................................................................5三、统计学分析................................................................................................................5结果....................................................................................................................................6一、研究对象的一般情况................................................................................................6二、222例研究对象起始用药情况.................................................................................6三、不同起始用药对PD运动并发症发生情况的影响.................................................71、单药组与联合用药组的比较...................................................................................72、金刚烷胺组与非金刚烷胺组的比较.......................................................................93、多巴胺受体激动剂组与非激动剂组的比较.........................................................104、左旋多巴单药组与非左旋多巴单药组的比较.....................................................12四、伴运动并发症与不伴运动并发症PD患者临床资料比较...................................131、有症状波动的患者在病程、帕金森病治疗时间、左旋多巴使用总量、左旋多巴等效剂量、H-Y分期、UPDRSIII分数方面与无症状波动的患者之间的差异有统计学意义(P<0.05)。（表5.1）................................................................................142、有异动症的患者在病程、帕金森病治疗时间、左旋多巴使用总量、左旋多巴等效剂量、H-Y分期方面与无症状波动的患者之间的差异有统计学意义（P<0.05）。（表5.2）。...................................................................................................................14五、运动并发症发生的相关因素分析..........................................................................15讨论..................................................................................................................................17结论..................................................................................................................................19参考文献..............................................................................................................................20综述..................................................................................................................................22 参考文献..........................................................................................................................28中英文对照缩略词表..........................................................................................................33攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果......................................................................34致谢..................................................................................................................................35 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究引言引言帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种常见的慢性进展性神经系统变性疾病。主要的病理变化为黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成,生化改变为纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直等运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状为显著特征。作为PD治疗“金标准”的左旋多巴仍然是PD治疗的基本药物，但长期应用导致的运动并发症严重影响患者生活质量。通常运动并发症发生率在治疗1年后约为3%，6年后约为41%,9年后约为70%[1]，一项中国PD患者的横断面研究显示,左旋多巴治疗5~10年后,约57%~90%的患者会出现运动并发症[2]，年轻的患者更容易出现[3]。PD运动并发症的发病机制比较复杂，长期左旋多巴治疗后，左旋多巴的生物利用率降低、半衰期缩短且吸收不稳定，使得治疗窗变窄。同时，黑质纹状体退行性变与皮质－基底节－丘脑－皮质环路的多种改变，以及多种受体及其神经递质、神经调质相互作用。PD运动并发症主要为症状波动和异动症，两者多合并存在[4]。不同的运动并发症出现在多巴胺治疗后的不同时期以及不同PD病程[5]，但发生的先后顺序及各自的发生率尚有争议。运动并发症多发生于起病年龄轻且对左旋多巴反应良好的PD患者[6]。症状波动中，剂末现象是最常见的，也是PD病程中最早出现的，多发生于PD的早期[7]，其表现为服用一次左旋多巴后，其疗效持续时间较前缩短，在下一次服用左旋多巴前就出现症状加重，药效持续时间短于4小时。下一次服用左旋多巴后，PD症状改善，直到药效消失。产生剂末现象的原因可能为纹状体多巴胺能神经元由于退行性变而逐渐减少，导致多巴胺存储容量的下降，从而使PD症状改善更加依赖于外源性左旋多巴的量[8]。症状波动还包括开关现象、冻结步态、对药物反应延迟或无反应等。PD患者的异动症是指发生在左旋多巴作用下的各种不自主运动，这些不自主运动包括摇头、怪脸、唇舌异动、多动，尤其是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作;持续的肌肉收缩（肌张力障碍）和肌阵挛在有些患者中很突出，甚至伴有明显的疼痛。异动症最常见的临床类型是剂峰异动，发生于脑内多巴胺浓度最高的时期（不同于血1 引言帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究浆中左旋多巴浓度最高的时期）,大约服用左旋多巴60－90分钟时出现，一般从PD症状严重侧的足部开始，一部分患者可能有呼吸机及膈肌受累，出现呼吸困难，症状可贯穿单次剂量的整个药效过程。异动症也可在药物起效之初和剂末时出现，多发生于病程长的PD患者，常常继发于剂峰异动症之后，可能与多巴胺的储存能力下降使得血药浓度不稳定有关，称为双相异动。在凌晨、清晨服药前,血药浓度最低，以单侧不对称性的脚趾和腓肠肌持续性的疼痛和痉挛为主要表现的关期肌张力障碍，多在下一次左旋多巴服用后缓解,或者由头一日晚间增加药物剂量而得到改善。少见的异动症还有呼吸变化、眼球运动障碍、肌阵挛等。由于PD患者的运动并发症发生率较高，并且其严重影响着PD患者的生活质量，甚至是致残的主要原因，所以，预防或延迟PD患者运动并发症的发生以及对已经发生的运动并发症的治疗是目前PD临床治疗的艰巨任务和长期工程。在PD病程早期，患者的症状以运动症状的表现为主，多巴胺类药物（左旋多巴、多巴胺受体激动剂）及非多巴胺类药物对其症状均有显著的改善效果，此时的药物选择应充分考虑降低运动并发症发生的风险，即此时重在预防。左旋多巴作为运动并发症发生明确的危险因素已取得共识，故一种预防策略是推迟使用左旋多巴，直到必须使用其来改善患者的运动功能时，其次通过合用其他抗帕金森药物来减少左旋多巴的用量。毫无疑问，初始用药使用多巴胺受体激动剂能够使左旋多巴的使用推迟1‐3年，这期间运动并发症的发生率很低[9,10]。然而，运动并发症的出现会在增加左旋多巴的同时或仅有很短的潜伏期。这可能与推迟左旋多巴的初始使用时间会缩短运动并发症发生的间隔时间有关，也可能与PD的严重程度有关，这意味着要改善或至少维持长期效应，要预防或逆转内源性黑质纹状体多巴胺能神经系统进一步丢失。本研究对研究对象的症状波动及异动症的发生情况及严重程度进行评估，对运动并发症的发生的危险因素进行研究，同时对其与初始用药的关系进行研究。希望能够以防治PD患者的症状波动和异动症为目的，对其早期管理作出一点贡献。参考文献[1]hlskngJE,MuenterMD.FrequencyofL-dopa-relateddyskinesiasandmotorfluctuationsasestimatedfromthecumulativeliterature.MovDisord.2001,16:448-458.[2]KumWF,GaoJ,DurairajanSS,etal.Riskfactorsindevelopmentofmotor2 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究引言complicationsinChinesepatientswithidiopathicParkinson’Sdisease[J].JClinNeurosci,2009.16(8):1034—1037.[3]VanGerpenJA,KumarN,BowerJH,WeiqandS,AhlskogJE,Levodopa.associateddvskinesiariskamongParkinsondiseasepatientsinOlmstedCountv,Minnesola,1976-l990.ArchNeur01.2006.63:205.209.[4]MazzellaL,YahrMD,MarinelliL,etal.DyskinesiaspredicttheonsetofmotorresponsefluctuationsinpatientswithParkinson’sdiseaseonL-dopamonotherapy[J].ParkinsonismRelatDisord,2005,11(3):151-155.[5]MullerT,RussH.Levodopa,motorfluctuationsanddyskinesiainParkinson’sdisease[J].ExpertOpinPharmacother,2006,7:1715-1730.[6]MccollCD,ReardonKA,ShiffM,etal.MotorresponsetolevodopaandtheevolutionofmotorfluctuationsinthefirstdecadeoftreatmentofParkinson’sdisease[J].Movdisord,2002,17(6):1227-1234.[7]BhidayasiriR,TruongDD.MotorcomplicationsinParkinsondisease:clinicalmanifestationsandmanagement[J].JNeurolSci,2008,266(1-2):204-215.[8]WidnerH.Strategiestomodifylevodopatreatment[J].AdvNeurol,2003,91:237-250.[9]MovementDisorderandParkinson’sDiseaseGroupofChineseSocietyofNeurology.ChineseGuidelineforParkinson’sDiseaseManagement（ThirdEdition）EJ].ChinJNeurol,2014,（6）:428-433.[10]FerreiraJJ,KatzenschlagerR,BloemBR,etal.SummaryoftherecommendationsoftheEFNS/MDS-ESreviewontherapeuticmanagementofParkinson’sdisease[J].EurJNeurol,2013,20(1):5—15.3 正文帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究PD是一种慢性、进展性中枢神经系统变性疾病，需要接受长期治疗。左旋多巴目前仍是治疗PD的公认的对改善患者运动症状最有效的药物，但在左旋多巴治疗的5-10年间，有70%－80%的PD患者会出现运动并发症，主要为症状波动和异动症，其严重损害了PD患者的运动功能，对患者生活质量有很大影响，甚至是致残的重要原因。目前PD的治疗主要仍为药物治疗，包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B（MAO-B）或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、金刚烷胺等。起始用药可选择单药或联合用药治疗，影响着运动并发症的发生。近年来国内外学者对帕金森病患者症状波动及异动症的发生、影响因素进行了调查研究，而对起始用药对运动并发症的发生情况的研究在国内相对较少，为此我们对2014年12月至2015年12月我院帕金森专病门诊患者进行登记评估，分析患者的起始用药选择与症状波动及异动症发生的关系，以及症状波动和异动症发生的影响因素。4 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究资料与方法资料与方法一、研究对象连续收集2014年12月至2015年12月在苏州大学附属第二医院神经内科PD专病门诊就诊的PD患者，所有患者诊断符合英国PD协会（UKPDS）诊断标准，缓慢起病，具有静止性震颤、强直和运动减少3项中至少2项，左旋多巴治疗有反应，排除帕金森综合征和帕金森叠加综合征，无其他神经系统疾病，无精神疾病及服用镇静剂病史。为研究初始用药对PD患者症状波动及异动症发生情况的影响，入选其中病程1年以上，已接受药物治疗6个月以上的患者，最终222名研究对象纳入研究。二、研究方法1、一般资料及临床评估收集所有研究对象的年龄、性别等。详细记录PD患者的起病时间，起病情况，首发症状（震颤型、强直型、行动迟缓型、混合型），目前症状（震颤型、强直型、行动迟缓型、混合型），起始用药及现用药情况。临床评估由神经内科专科医师完成，所有纳入研究的PD患者均于“开”期进行评估。所有患者应用统一帕金森病评分量表（Unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS）第三部分和H‐Y（Hoehn‐Yahr）分期进行评分。对于其中存在症状波动的患者，采用剂末现象32项问卷（Wearing‐off Questionnaire 32,WOQ‐32），记录患者的运动症状波动（如震颤、运动迟缓、强直等）和非运动症状波动（如焦虑、皮肤麻木、思维迟钝等）。对于其中存在异动症的患者，采用统一异动症评估量表（Unified Dyskinesia Rating Scale,UDysRS）评估患者的异动症情况，包括开期异动、关期异动、运动损害程度、残疾，其中，前两者为主观评价，后两者为客观评价。三、统计学分析采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布数据采用均数±标准差，或中位数，或频数（百分比）表示。对符合正态分布的两样本比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布采用非参数检验；计数资料采用chi‐square检验。症状波动及异动症的危险因素分析采用logistic回归进行分析。本研究P＜0.05为差异有统计学意义。5 结果帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究结果一、一般情况符合研究标准的患者222例，其中男性125例，女性97例，平均年龄66.2±9.1（42-87）岁，平均病程6.5±4.3（1-22）年。其中，症状波动的121例（54.5%），异动症的44例（19.8%），同时有症状波动和异动症的42例（18.9%）。（图1）症状波动合并异动症42例（19.8%）症状波动121例（54.5%）异动症44例总222例（100%）（19.8%）图1.症状波动及异动症发生率二、222例研究对象起始用药情况单药191例（86.0%），其中：①左旋多巴159例(71.6%)，②多巴胺受体激动剂15例(6.8%)，③金刚烷胺12例(5.4%)，④安坦4例(1.8%)，⑤MAO-B抑制剂1例(0.4%)；联合用药31例（14.0%），其中：⑥左旋多巴＋金刚烷胺：13例(5.9%)，⑦左旋多巴＋多巴胺受体激动剂：11例(4.9%)，⑧左旋多巴＋金刚烷胺＋多巴胺受体激动剂：4例（1.8%），⑨金刚烷胺＋多巴胺受体激动剂：3例（1.4%）。（如下图所示）6 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究结果⑨⑧⑦①⑥⑤④③②图2222例研究对象起始用药情况三、不同起始用药对PD运动并发症发生情况的影响1、单药组与联合用药组的比较（1）两者基本资料见表1.1。（2）两者间症状波动发生率分别为51.8%和71.0%，差异有统计学意义（P<0.05）；两者间异动症发生率分别为20.4%,16.1%,无明显差异（P>0.05）。（3）症状波动发生情况：见表1.2。对WOQ－32表进行统计，思维缓慢的发生率高于联合用药的患者。（P<0.05）。其中，左旋多巴合并用药时，非运动症状波动出现较多（P＝0.002），尤其是左旋多巴合并金刚烷胺用药（P＝0.009）。（4）异动症发生情况：对UDysRS表进行统计，两组间异动症在开期异动、关期异动、运动损害程度、残疾、主观评价、客观评价、UDysRS总分方面的差异无统计学意义（P>0.05）。表1.1单药组与联合用药组基本资料的比较单药联合用药P（n=191,86.0%）（n=31,14.0%）男／女（例）107/8418/130.832起病年龄（岁）61560.027病程（年）650.415年龄（岁）67620.012服药年限（年）550.4377 结果帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究UPDRSIII27280.885H－Y分期2.52.00.066注：上述表格中数值除P值之外，均为中位数。表1.2单药组与联合用药组症状波动情况的比较单药联合用药P（n=191,86.0%）（n=31,14.0%）发生率（%）发生率（%）运动症状波动震颤33.045.20.186运动迟缓46.164.50.057强直23.632.30.298肌肉抽筋13.616.10.708站立困难28.832.30.708无力40.358.10.162平衡障碍15.212.90.732灵活性下降38.251.60.158吞咽困难13.16.50.283晨起肌张力障碍23.632.30.298讲话困难15.722.60.355非运动症状波动焦虑32.522.60.270情绪改变30.432.30.832皮肤麻木18.312.90.462思维迟钝9.919.40.124腹部不适8.96.50.651胸部不适10.016.10.304热冷耐受困难5.20.00.192剧烈疼痛6.33.20.501轻微疼痛23.025.80.736思维缓慢14.732.30.016惊恐发作2.10.00.424出汗17.36.50.125不安腿8.919.40.076排尿困难7.33.20.398疲劳38.254.80.0808 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究结果2、金刚烷胺组与非金刚烷胺组的比较（1）两者基本资料见表2.1。（2）两者间症状波动发生率分别为71.9%和51.6%，差异有统计学意义（P<0.05）；两者间异动症发生率分别为21.9%,19.5%,无明显差异（P>0.05）。（3）症状波动发生情况：见表2.2。对WOQ－32表进行统计，症状波动发生率高于未使用金刚烷胺的患者。包括运动症状波动及非运动症状波动。尤其在运动迟缓、无力、灵活性下降、思维缓慢方面有统计学意义（P<0.05）。（4）异动症发生情况：对UDysRS表进行统计，两组间异动症在开期异动、关期异动、运动损害程度、残疾、主观评价、客观评价、UDysRS总分方面的差异无统计学意义（P>0.05）。表2.1金刚烷胺组与非金刚烷胺组基本资料的比较金刚烷胺非金刚烷胺P（n=32,14.4%）（n=190,85.6%）男／女（例）21/11104/860.252起病年龄（岁）55610.001病程（年）650.786年龄（岁）62670.003服药年限（年）650.960UPDRSIII26270.588H－Y分期22.50.117注：上述表格中数值除P值之外，均为中位数。表2.2金刚烷胺组与非金刚烷胺组症状波动情况的比较金刚烷胺非金刚烷胺P（n=32,14.4%）（n=190,85.6%）发生率（%）发生率（%）运动症状波动震颤43.833.20.244运动迟缓65.646.30.038强直59.432.10.003肌肉抽筋18.713.20.3989 结果帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究站立困难28.129.50.863无力59.440.00.043平衡障碍12.515.30.794灵活性下降59.436.80.016吞咽困难12.512.10.975晨起肌张力障碍12.512.60.967讲话困难21.915.80.408非运动症状波动焦虑31.331.10.982情绪改变40.628.90.185皮肤麻木12.518.40.615思维迟钝18.810.00.147腹部不适6.38.90.614胸部不适12.510.50.758热冷耐受困难0.05.30.364剧烈疼痛3.16.30.698轻微疼痛25.023.20.820思维缓慢31.314.70.022惊恐发作0.02.10.415出汗15.615.80.981不安腿18.88.90.092排尿困难3.17.40.702疲劳53.138.40.1173、多巴胺受体激动剂组与非激动剂组的比较（1）两者基本资料见表3.1。（2）两者间症状波动发生率分别为52.0%和55.0%，差异无统计学意义（P>0.05）；两者间异动症发生率分别为3.0%,22.8%,有明显差异（P<0.05）。（3）症状波动发生情况：见表3.2。对WOQ－32表进行统计，非运动症状波动中出汗的发生率（3.0%）低于使用非多巴胺受体激动剂的PD患者（18%），差异有统计学意义（P<0.05）。（4）异动症发生情况：对UDysRS表进行统计，两组间异动症在开期异动、主观评价、客观评价、UDysRS总分上较使用非多巴胺受体激动剂的帕金森患者低，差异有统计学意义（P<0.05）。10 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究结果表3.1多巴胺受体激动剂组与非多巴胺受体激动剂组基本资料的比较多巴胺受体激动剂非多巴胺受体激动剂P（n=33,14.9%）（n=189,85.1%）男／女（例）21/12104/850.359起病年龄（岁）60610.583病程（年）560.093年龄（岁）65660.848服药年限（年）460.003UPDRSIII26270.441H－Y分期22.50.119注：上述表格中数值除P值之外，均为中位数。表3.2多巴胺受体激动剂组与非激动剂组症状波动情况的比较多巴胺受体激动剂非多巴胺受体激动剂P（n=33,14.9%）（n=189,85.1%）发生率（%）发生率（%）运动症状波动震颤30.335.40.567运动迟缓42.449.70.438强直33.340.20.442肌肉抽筋6.115.30.156站立困难27.329.60.770无力39.443.40.838平衡障碍9.115.90.307灵活性下降33.341.30.391吞咽困难9.112.70.539晨起肌张力障碍9.113.20.497讲话困难9.118.00.198非运动症状波动焦虑18.233.30.083情绪改变18.232.80.093皮肤麻木9.119.00.165思维迟钝12.111.10.866腹部不适3.09.50.321胸部不适12.110.60.764热冷耐受困难0.05.30.36511 结果帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究剧烈疼痛6.15.80.957轻微疼痛24.223.30.904思维缓慢18.216.90.860惊恐发作0.02.10.398出汗3.018.00.035不安腿6.111.10.542排尿困难0.07.90.135疲劳33.341.80.3614、左旋多巴单药组与非左旋多巴单药组的比较（1）两者基本资料见表4.1。（2）两者间症状波动发生率分别为52.2%和60.3%，差异无统计学意义（P>0.05）；两者间异动症发生率分别为22.0%,14.3%,无明显差异（P>0.05）。（3）症状波动发生情况：见表4.2。对WOQ－32表进行统计，症状波动的出现与非起始单药使用左旋多巴的PD患者相似，两者间差异无统计学意义（P>0.05）。（4）异动症发生情况：对UDysRS表进行统计，两组的异动症在开期异动、关期异动、运动损害程度、残疾、主观评价、客观评价方面的差异无统计学意义（P>0.05）。表4.1左旋多巴单药组与非左旋多巴单药组基本资料的比较左旋多巴非左旋多巴P（n=159,71.6%）（n=63,28.4%）男／女（例）86/7350/130.291起病年龄（岁）61580.051病程（年）650.698年龄（岁）67630.073服药年限（年）650.099UPDRSIII27260.736H－Y分期2.520.106注：上述表格中数值除P值之外，均为中位数。12 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究结果表.2左旋多巴单药组与非左旋多巴单药组症状波动情况的比较左旋多巴非左旋多巴P（n=159,71.6%）（n=63,28.4%）发生率（%）发生率（%）运动症状波动震颤34.036.50.719运动迟缓47.251.60.484强直37.144.40.329肌肉抽筋15.111.10.863站立困难29.628.60.770无力40.349.20.238平衡障碍15.712.70.556灵活性下降43.446.00.256吞咽困难11.912.70.916晨起肌张力障碍12.612.70.994讲话困难17.015.90.812非运动症状波动焦虑32.727.00.406情绪改变30.231.70.820皮肤麻木19.512.70.230思维迟钝10.712.70.670腹部不适9.46.30.459胸部不适10.112.70.569热冷耐受困难5.71.60.187剧烈疼痛5.76.30.844轻微疼痛22.625.40.662思维缓慢14.523.80.096惊恐发作1.91.60.891出汗17.012.70.430不安腿10.111.10.817排尿困难8.23.20.181疲劳39.044.40.456四、伴运动并发症与不伴运动并发症PD患者临床资料比较比较伴运动并发症PD患者与不伴运动并发症PD患者的起病年龄、性别、首发症状、病程、接受左旋多巴治疗的时间、左旋多巴总量、左旋多巴等效剂量、H-Y分期、13 结果帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究UPDRS第三部分分数之间的差异。1、有症状波动的患者在病程、帕金森病治疗时间、左旋多巴使用总量、左旋多巴等效剂量、H-Y分期、UPDRSIII分数方面与无症状波动的患者之间的差异有统计学意义(P<0.05)。（表5.1）表5.1伴症状波动与不伴症状波动PD患者临床资料比较项目症状波动＋—Z值P起病年龄（岁）59.0±8.361-1.7340.083男／女（例）66/5869/48-0.8970.370首发症状（例）震颤型5962强直型299运动迟缓型1032混合型2614-0.4660.642病程（年）83-9.3390.000治疗时间（年）73-8.7440.000左旋多巴总量（mg/d）562.5300-7.5250.000左旋多巴等效剂量（mg/d）634.75300-8.5680.000H－Y分期2.52-4.5120.000UPDRSIII3124-3.5630.000注：表中正态分布数据采用均数±标准差，不符合正态分布数据采用中位数表示。2、有异动症的患者在病程、帕金森病治疗时间、左旋多巴使用总量、左旋多巴等效剂量、H-Y分期方面与无症状波动的患者之间的差异有统计学意义（P<0.05）。（表5.2）。14 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究结果表5.2伴异动症与不伴异动症PD患者临床资料比较项目异动症＋—Z值P起病年龄（岁）5961-1.2050.228男／女（例）28/17107/89-0.9280.353首发症状（例）震颤型18103强直型1226运动迟缓型438混合型1129-1.2720.203病程（年）95-6.3600.000治疗时间（年）84-6.6510.000左旋多巴总量（mg/d）581.25300-6.2140.000左旋多巴等效剂量（mg/d）787.5400-6.8650.000H－Y分期32-3.7640.000UPDRSIII2727-0.5560.578注：表中数据采用中位数表示。五、运动并发症发生的相关因素分析用Logistic回归分析法对上述具有统计学意义的相关因素：病程、接受左旋多巴治疗的时间、每日左旋多巴总量、每日左旋多巴等效剂量、H-Y分期、UPDRS第三部分分值进行校正，结果表明与症状波动发生有关的独立危险因素有：病程（OR＝1.442）和现用药左旋多巴等效剂量（OR＝1.005，表6.1）；与异动症发生有关的独立危险因素有：病程（OR＝1.208）、现用药左旋多巴等效剂量（OR＝1.003）、UPDRSIII（OR＝0.951，表6.2）。表6.1PD患者症状波动发生的相关独立危险因素变量回归系数OR值95%可信区间P病程（年）0.3661.4421.239~1.677<0.01现用药左旋多巴0.0051.0051.003~1.007<0.01等效剂量（mg/d）15 结果帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究表6.2PD患者异动症发生的相关独立危险因素变量回归系数OR值95%可信区间P病程（年）0.1881.2071.060~1.374<0.01现用药左旋多巴0.0041.0041.002~1.006<0.01等效剂量（mg/d）16 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究讨论讨论本组222例患者中症状波动和异动症的发生率分别为54.5%和19.8%，这与我们［1］[2]课题组以往的研究的发生率相近，即55.1%和17.5%；也与上海的一项调查研究[3]的33.6%、12.3%的发生率相类似。但与国外有关报道有一定差异，Schrag和Quinn在以社区为基础的调查中发现87例接受左旋多巴治疗的患者,症状波动和异动症发[4]生率分别为40%和28%。López等报道,应用左旋多巴>5年的PD患者运动症状波动和异动症的发生率为65.1%和51.2%。上述差异的原因除了随访时间、左旋多巴用量有所不同，还与亚洲人和欧洲人在体型、遗传背景、药物代谢、生活方式上的差异所［5］导致的左旋多巴的生物利用度的不同有关。本研究中，存在运动症状波动的PD患者，其病程、左旋多巴治疗时间、左旋多巴日总量、左旋多巴等效剂量、H-Y分级、UPDRSIII分值大于不伴运动症状波动的患者，且差异均有统计学意义。与左旋多巴日总量、左旋多巴治疗时间越长越容易发生[6-8]运动症状波动结论相符。存在异动症的PD患者，其病程、左旋多巴治疗时间、左旋多巴日总量、左旋多巴等效剂量、H-Y分期均大于不伴异动症的PD患者，且差异有统计学意义。左旋多巴每日剂量越大，异动症的发生率越高，与之前文献报道相似[9,10]。Logistic回归分析显示，病程和每日左旋多巴等效剂量为症状波动和异动症发生的独立危险因素。在对患者进行WOQ－32表和UDysRS表评估后显示，起始使用金刚烷胺的PD患者，[11,12]症状波动的发生率较未使用金刚烷胺的PD患者高，与以往观点类似。本研究进一步表明，在运动迟缓、无力、灵活性下降、思维缓慢方面，起始使用金刚烷胺的PD患者，上述症状波动的出现较未使用金刚烷胺的PD患者多。以往的观点认为金刚烷胺改善PD临床症状的效果较左旋多巴、多巴胺受体激动剂等药物差，且一致认为其临床有效时间不足1年，在部分患者还会诱发幻觉等精神神经症状，在欧美临床使[11,12][11-13]用并不广泛。有研究表明该药可显著改善中晚期患者的异动症，且价格低廉，因此金刚烷胺在PD的临床治疗中仍有一定作用。本组患者中起始使用多巴胺受体激动剂的PD患者，异动症的发生率较未使用多[14-15]巴胺受体激动剂的PD患者低，与之前的研究结果类似。非运动症状波动中，出17 讨论帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究[13]汗的发生率低于未使用非多巴胺受体激动剂的PD患者。Storch等进行的研究显示，PD患者会出现非运动症状的症状波动，而多巴胺受体激动剂的使用，可以改善PD患[16]者的部分非运动症状波动。本组222例PD患者中，起始用药选择单药与联合用药相比，前者的症状波动发生率较低。对于联合用药来说，左旋多巴合并用药时的非运动症状波动出现较多（P＝0.002），尤其是左旋多巴合并金刚烷胺用药（P＝0.009）。以往的研究未对PD患者初始用药是否采用左旋多巴合并金刚烷胺进行讨论，本研究表明对于初始用药为左旋多巴的PD患者联合使用金刚烷胺可能增加PD患者的非运动症状波动，但本研究病例数较少，尚需进一步研究扩大样本量以证实。综上所述，PD患者起始用药使用金刚烷胺不能够减少症状波动的发生，而使用多巴胺受体激动剂可能减少症状波动的发生，同时可能有助于改善异动症的严重程度。起始用药的选择对于PD患者的长期生活质量有着至关重要的作用，需个性化选择起始药物。18 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究结论结论1、PD患者起始用药采用金刚烷胺不能降低症状波动的发生。2、多巴胺受体激动剂可能减少症状波动的发生，同时减轻异动症的严重程度。19 参考文献帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究参考文献[1]刘春风，尹伟华，罗蔚峰.帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素。中华神经科杂志，2003,36:411-413。[2]SchargA,QuinnN.DyskinesiasandmotorfluctuationsinParkinson’sdisease:acommunity-basedstudy.Brain,2000,123:2297-2305.[3]周明珠,刘振国,干静.帕金森病患者运动并发症的调查分析。中华神经科杂志,2008,41:744747.[4]LópezIC,RuizPJ,DelPozoSV,eta1.MotorcomplicationsinParkinson’sdisease:tenyearfollow-upstudy.MovDisord,2010,25:2735—2739.[5]KitagawaM,TashiroK.Low-doselevodopatherapyinJapanesepatientswithParkinson’sdisease:aretrospectivestudy.InternMed,2005,44:939-943.[6]SharmaJC,BachmannCG,LinazasoroG.ClassifyingriskfactorsfordyskinesiainParkinson’sdisease.ParkinsonismRelatDisord,2010,16:490-497.[7]KuS,GlassGA.AgeofParkinson’sdiseaseonsetasapredictorforthedevelopmentofdyskinesia?MovDisord,2010,25:1177-1182.[8]Cervantes-ArriagaA,Rodriguez-ViolanteM,yescasP,etal.IncidenceofmotorfluctuationsinaretrospectivecohortofMexicanpatientswithParkinson’sdisease.RevMedInstMexSeguroSoc,2012,50;141-146.[9]HauserRA,McDermottMP,MessingS.FactorsassociatedwiththedevelopmentofmotorfluctuationsanddyskinesiasinParkinsondisease.ArchNeurol,2006,63:1756-1760.[10]FabbriniG,BrotchieJM,GrandasF,etal.Levodopa-induceddyskinesias.MovDisord,2007,22:1378-1389.[11]FactorSA,MolhoES.TransientbenefitofamantadineinParkinson’sdisease:thefactsaboutthemyth[J].MovDisord,1999,14:515-517.[12]ZhangZX,ChenH,ChenSD,etal.ChineseculturepermeationinthetreatmentofParkinsondisease:across-sectionalstudyinfourregionsofChina[J].BMCResNotes,2014,30:65-73.[13]StorchA,SchneiderCB,WolzM,etal.NonmotorfluctuationsinParkinsondisease:severityandcorrelationwithmotorcomplications[J].Neurology,2013,80(9):20 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究参考文献800-809.[14]LeesAJ,KatzenschlagerR,HeadJ,Ben-ShlomoY.Ten-yearfollow-upofthreedifferentinitialtreatmentsinde-novoPD:arandomizedtrial.Neurology.2001;57(9):1687-1694.[15]KatzenschlagerR,HeadJ,SchragA,Ben-ShlomoY,EvansA,LeesAJ;Parkin-son’sDiseaseResearchGroupoftheUnitedKingdom.Fourteen-yearfinalre-portoftherandomizedPDRG-UKtrialcomparingthreeinitialtreatmentsinPD.Neurology.2008;71(7):474-480.[16]HillenME,SageJI.NonmotorfluctuationsinpatientswithParkinson’sdisease[J].Neurology,1996,47(5):1180-1183.21 综述帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究综述帕金森病运动并发症的药物治疗研究进展孙逸琼综述刘春风审校自从在上世纪60年代问世以来，左旋多巴仍是治疗帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的“金标准”。[1]在对早期PD患者的安慰剂与左旋多巴的对照研究中，虽然左旋多巴对于改善帕金森症状存在着剂量－反应关系是明确的，但是每天600mg的剂量仅仅在使用40周后，可能引起疗效减退（30%的PD患者）和异动症（17%的PD患者）。[2,3]运动并发症的治疗在PD治疗的过程中仍是一个主要的有待解决的问题。在过去的几十年中，已经开发了有效的治疗方法来处理运动并发症。总体而言，支持这样的治疗措施的基本原理是延长对纹状体多巴胺受体刺激的持续时间，包括口服、经皮给药、皮下注射多巴胺受体激动剂、MAO‐B或COMT抑制剂，以及空肠内输注左旋多巴。非多巴胺能的方法也被提出，包括非多巴胺能药物（金刚烷胺）或功能性手术。最近的循证医学表明[4],调整左旋多巴每日剂量的大小或频率，增加MAO‐B抑制剂（雷沙吉兰）、COMT抑制剂（恩他卡朋，托卡朋），或者增加多巴胺受体激动剂（普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、阿朴吗啡），都被视为“有效”的减少关期时间的药物干预。双侧丘脑底核和苍白球的刺激或单侧毁损术也被认为是治疗症状波动的有效方法。多巴胺受体激动剂（普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗）被发现先于左旋多巴使用，能有效延缓运动并发症的发生，然而一旦左旋多巴开始使用，这“保护”的效果似乎就失去了[5‐8]。本综述总结了对PD运动并发症的药物治疗的研究新进展。一、症状波动的治疗（一）新型左旋多巴制剂在PD运动并发症的发生发展中，除了PD的病程、严重程度与之有关，左旋多巴的药代动力学和体内转运也发挥着至关重要的作用[9]。在口服左旋多巴后，左旋多巴在体内的浓度的上升和下降以90分钟为周期，脉冲刺激纹状体多巴胺受体[10,11]。因此，提高口服左旋多巴的药代动力学或开发新的体内转运方式以获得更为稳定的血22 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究综述浆水平，可能减少或预防症状波动和异动症[9]。1、左旋多巴肠内注射持续经空肠注射左旋多巴－卡比多巴肠凝胶，避开胃排空的影响，比口服左旋多巴对其血浆浓度的影响小[9]，但需要更长期、严格的开放性研究来证实。最近，一个为期12周的随即双盲试验表明，35例实验组（肠凝胶组）PD患者的关期时间平均减少4.04±0.65小时，31例对照组（安慰剂组）PD患者的关期时间平均减少2.14±0.66小时（P<0.0015）[12]，每日的开期时间（不伴扰人的异动症）也有所提升，大约维持12‐24个月[13,14]。最常见的不良反应与器械或注射相关，发生率高达40%[15]。有研究表明，左旋多巴－卡比多巴肠凝胶的肠内注射与阿朴吗啡皮下连续注射相比，前者对PD运动症状、运动并发症和PD患者的生活质量有很大程度改善[16]。2、左旋多巴－卡比多巴皮下输注泵ND0612是有特定的左旋多巴－卡比多巴配方的皮下持续输注泵，与安慰剂相比，使用ND0612的PD患者左旋多巴血浆浓度更稳定，同时，关期时间减少[17]。3、缓释左旋多巴IPX066是一种新型的左旋多巴－卡比多巴缓释胶囊，其中包含了速释与持久释放的微球，它们在胃肠中的溶解速率不同[9]。Hauser及其同事的一项13周的随机双盲、安慰剂对照的研究中[18]，共纳入了393名存在波动的PD患者，结果发现，IPX066与速释剂型相比，每天关期时间减少了1.17小时（95%可信区间：0.66‐1.69小时，P<0.0001）。在一个双盲、交叉研究中，IPX066在缩短关期时间方面优于卡比多巴＋左旋多巴＋恩他卡朋[19]。IPX066在2015年1月由食品药品监督管理局（FDA）批准获得上市许可[20]，但其每日的剂量以及等效剂量的转化仍需在实践中建立[21]。4、XP 21279XP21279是一种左旋多巴的前体药物，通过广泛表达于胃肠道的大容量营养转运蛋白被吸收，然后在羧酸酯酶的作用下迅速转化为左旋多巴[22]。XP21279的结肠吸收性能延长了有效血药浓度的时间。在一项随机、双盲、双模拟交叉研究中[23]，涉及35例存在症状波动的且使用左旋多巴＋卡比多巴的PD患者，在平均关期时间的减少程度上无统计学差异，然而其中完成药代动力学优化采样的11例患者，XP21279－卡比多巴的平均左旋多巴浓度的平均偏差更低，提示了更稳定的血浆浓23 综述帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究度。5、液态左旋多巴制剂melevodopa是一种具有较高溶解度的前体药物，因此口服后能迅速到达小肠，比通常的左旋多巴／卡比多巴口服制剂更快吸收[24]。PD患者的小肠细菌过度生长（SIBO）的发生率提高，于症状波动的严重程度有关。在一项探索性研究中，伴SIBO的PD患者在SIBO根除前后尝试使用250mg左旋多巴和314mg的melevodopa[25]。在起初，使用melevodopa与标准左旋多巴制剂相比，运动症状的改善出现较早。6、吸入型左旋多巴制剂CVT－301是一种用来改善PD患者关期症状的吸入型左旋多巴。2期临床试验已经完成，结果表明其与安慰剂相比，能够在关期快速改善PD患者运动症状[26]。（二）儿茶酚‐O‐甲基转移酶（COMT）抑制剂左旋多巴－卡比多巴与COMT抑制剂联合应用能促进左旋多巴向脑内转运，同时降低3‐O‐甲基多巴（与左旋多巴竞争位于血－脑屏障的转运体）水平[27]。恩他卡朋在有症状波动的PD患者中，与使用安慰剂相比，大约能够将关期时间减少40分钟[28]。恩他卡朋的疗效欠佳与托卡朋的肝毒性表明新型COMT抑制剂需提高疗效与安全性。Opicapone是第三代COMT抑制剂，它能提高左旋多巴的生物利用率以及减少关期时间[29]。（三）MAO‐B（单胺氧化酶B）抑制剂MAO‐B抑制剂通过抑制多巴胺的降解，增加其利用率[30]。雷沙吉兰作为左旋多巴的辅助用药，被证明在有症状波动的PD患者中能够减少1小时的关期时间[31]。沙芬酰胺（safinamide）是一种可逆的MAO‐B抑制剂，它能阻碍钠离子通道，同时调节刺激谷氨酸盐的释放[32]，这种联合机制能为改善关期症状提供可能性，此外，在动物实验中，沙芬酰胺减少左旋多巴诱导的异动症的发生[33]。沙芬酰胺（50毫克／天，100毫克／天）在445例存在症状波动的PD患者中进行为期24周的双盲、安慰剂对照的平行试验显示[34]，沙芬酰胺提高了总开期时间，并且不伴有扰人的异动症。结果表明，沙芬酰胺能够改善PD患者的症状，并且不出现严重的异动症。上述患者继续行双盲试验18个月[35]。在此两年随访研究中，两者异动症的发生及严重程度并无明显差异，运动功能、日常生活活动、抑郁症状、生活质量的改善在624 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究综述个月时有明显差异，此差异一直延续到第24个月试验结束时。沙芬酰胺近年由欧洲药品管理局（EMA）授权在中晚期出现症状波动的PD患者的治疗中，与左旋多巴联合使用，或与其他抗帕金森药物联合使用。（四）多巴胺受体激动剂1、阿朴吗啡阿朴吗啡是最古老和作用最强烈的多巴胺受体激动剂[36]。在皮下通过间断注射或微泵持续注射来减少PD患者的关期。阿朴吗啡的皮下连续注射也已显示其能减少PD患者异动症[37]，但尚未进行临床对照试验。2、吸入型阿朴吗啡阿朴吗啡的干粉制剂现已研发，其优点是该剂型的生物利用率比较高，因为其经肺吸入，能以更大表面积快速地进入血液。在一项涉及24例PD患者的双盲、安慰剂对照、随机试验中[38]，吸入型阿朴吗啡没有显著增加PD患者从关期到开期的人数比例，也没有显著减少PD患者从关期到开期的时间，未见严重不良反应且治疗耐受性良好。在另一项涉及47例有症状波动的PD患者的双盲试验中[39]，使用4.0mg剂量时，PD患者的统一帕金森病评定量表（UPDRS）第三部分评分较安慰剂组显著改善（P<0.02）。对药物的迅速吸收（2‐7分钟）能够迅速改善关期症状（10分钟左右）。不良反应主要为嗜睡、呵欠、味觉障碍、头昏、直立性低血压。（五）腺苷A2A受体拮抗剂腺苷A2A受体定位于大脑，主要位于基底神经节的尾状核、壳核[40]。它们的激活能够对基底节通路产生直接刺激。相反，腺苷A2A受体拮抗剂的使用能阻断这一通路，能改善某些PD动物模型的症状。伊曲茶碱（istradefylline）是第一个治疗PD症状波动的腺苷A2A受体拮抗剂，于2013年在日本上市，作为治疗PD患者疗效减退的辅助性药物[40]。能明显缩短关期，延长开期时间。（五）推迟运动并发症的出现时间本世纪初就有研究表明，PD的初始用药采用多巴胺受体激动剂，推迟左旋多巴的起始使用时间，能够推迟运动并发症的出现时间[5,6]。然而，采用这种策略在长期观察研究中发现，一旦左旋多巴和多巴胺激动合并使用，运动并发症不可避免会出现。PD的初始治疗是否应该包含左旋多巴仍在讨论中，最近一个开放性、长期随访的随25 综述帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究机对照实验，被称为PD－MED研究[41]，旨在评估哪一种药物能够提供最有效的长期效应。该试验涉及1620例新发PD患者，随机分配到非左旋多巴组（使用多巴胺受体激动剂或MAO‐B抑制剂）和左旋多巴单药组。观察的指标包括39项PD患者相关的PD生活质量问卷（PDQ－39），运动并发症的发生。三年随访表明，左旋多巴组的PD患者生活质量较非左旋多巴组好（P＝0.005），但异动症发生率更高（P＝0.003）。更“个性化”的治疗方法，在未来可能更有前途。每一个PD患者在使用药物治疗后，所出现的药物相关症状不同，包括症状波动、异动症、白天嗜睡、认知障碍等，而这些通常无法很好的预测。年龄、疾病严重程度、药物剂量、性别、体重、遗传、生活环境及方式、个性特征、合并症和联合用药已被确定为影响患者对药物个体反应的潜在风险因素。在这一领域还需进一步探讨，以更好预测哪些患者会更好地对哪些药物的疗效和安全性作出反应，以便对PD患者更好的个性化治疗。二、异动症的治疗（一）金刚烷胺的新剂型在动物模型中，异动症始终与基底节的谷氨酸异常转运有关，可通过阻断谷氨酸转运来治疗异动症[42]。金刚烷胺是一种谷氨酸NMDA受体拮抗剂，对于抗异动症有明确效果[43,44]。ADS‐5102是每日一次金刚烷胺缓释胶囊制剂，在最近的一个为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，入组了83例存在异动症的PD患者[45]。与安慰剂组相比，使用340毫克的剂量能降低27%的统一异动症评估量表（UDysRS）分数（P<0.005），并且增加了不伴异动症的开期时间。最常见的不良反应为便秘、幻觉、头晕、口干。（二）其他谷氨酸受体拮抗剂如前所述，阻断谷氨酸的转运有益于治疗异动症，如金刚烷胺，是一种离子型NMDA受体拮抗剂，能有效治疗异动症[42]。代谢型谷氨酸受体也定位于纹状体，是非常重要的mGlu5受体。PD动物模型的研究表明，mGlu5受体的过表达与异动症相关。Mavoglurant（AFQ056）是一种选择性代谢型mGlu5受体别构调节剂，显示了重要的抗异动症效果[42,46]。（三）五羟色胺（5‐HT）能药物来自中缝核的基底神经节拥有密集的5‐HT能神经分布，由于PD的神经退行改变，其5‐HT能神经元也有所丢失[47]。在最近的一次回顾性队列研究中，5‐HT再摄26 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究综述取抑制剂能推迟PD患者异动症的发生时间，并且减轻异动症的严重程度，显示了5‐HT神经递质转运的重要性[48]。依托拉嗪（eltoprazine）是一种选择性5‐HT1A和5‐HT1B受体激动剂[49]。在一项对涉及22例存在异动症的PD患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中[50]，使用5毫克依托拉嗪的PD患者的临床异动症等级量表（Clinical Dyskinesia Rating Scale）的曲线下面积减少，但UPDRS第三部分的分数的比较无统计学差异。三、结论及未来研究方向最近的许多研究对于我们治疗PD患者的运动并发症提供了很多思路。多巴胺能学说仍然是我们治疗PD患者所依据的最重要的观点，但许多的非多巴胺能的药物在临床医生决定PD治疗方案时，也纳入考虑之中。使用IPX066代替标准左旋多巴制剂来推迟或者避免运动并发症的发生，其长期效果仍然未知。沙芬酰胺与之前的MAO‐B抑制剂相比，其对于减少异动症的潜在优势需要进一步验证。同样的，Opicapone的优势也需进一步研究证实。有一级证据表明，在之前的开放试验中，左旋多巴的空肠内注射能改善症状波动的严重程度，与口服治疗相比，能够更大程度减少关期时间。但其更高的成本，以及频繁注射的耐受性问题，有待进一步解决。超过二十年的实验研究，为使用非多巴胺能药物治疗PD症状波动提供依据。非多巴胺能药物对减少关期症状与多巴胺能药物相比，也许并不是必须的，但其能够减轻多巴胺能药物所带来的不良反应（水肿、异动症、嗜睡等），这具有很大的现实意义。对于异动症的治疗，实验结果（包括新型缓释胶囊剂型）确定金刚烷胺的抗异动症作用，然而其他的与谷氨酸相关的治疗方法（如mGluR5拮抗剂）却不尽如人意。新批准和上市的治疗PD的药物将提供PD治疗的新选择，虽然空肠内左旋多巴输注已经获得了欧盟市场销售许可，但具体实施的复杂性以及与设备相关的不良反应迫使治疗机构的水准必须非常专业，比如实施相关功能性手术。IPX066的市场化能为PD治疗提供一个新型左旋多巴剂型，临床医生对其的使用，与已经在临床投入使用的即释型和控释型剂型进行比较，个性化选择。沙芬酰胺的市场化以及opicaponede的预计上市，将为PD症状波动的治疗提供新型的口服用药选择。与恩他卡朋相比，opicaponede显示了每日一次的潜在优势以及更强大的效能。一旦确认了其在更大人群中的有效性以及安全性，其能够称为托卡朋的替代治疗。目前需要进一步明确和验证的是基于非多巴胺能机制的新型药物的收益－风险27 综述帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究比，比如5‐HT对于异动症的治疗的收益－风险。比较这些未来的新型治疗药物在治疗上的有效性是至关重要的，阐明新型COMT和MAO‐B抑制剂、金刚烷胺新型剂型的优势是迫在眉睫的。许多研究有待进行，如更好的掌握不同药物在PD的不同阶段的使用顺序，设计随机试验比较不同用药途径（左旋多巴肠内注射、阿朴吗啡皮下注射、功能性手术）在PD治疗过程中的优缺点以及合适人群。参考文献[1]BirkmayerW,HornykiewiczO.Theeffectofl-3,4-dihydroxyphenylalanine(=DOPA)onakinesiainparkinsonism.ParkinsonismRelatDisord1998;4:59-60.[2]FahnS,OakesD,ShoulsonI,etal.LevodopaandtheprogressionofParkinson’sdisease.NEnglJMed2004;351:2498-2508.[3]AhlskogJE,MuenterMD.Frequencyoflevodopa-relateddyskinesiasandmotorfluctuationsasestimatedfromthecumulativeliterature.MovDisord2001;16:448-458.[4]FoxSH,KatzenschlagerR,LimSY,etal.TheMovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineReviewUpdate:TreatmentsforthemotorsymptomsofParkinson’sdisease.MovDisord2011;26(Suppl3):S2-S41.[5]HauserRA,RascolO,KorczynAD,etal.Ten-yearfollow-upofParkinson’sdiseasepatientsrandomizedtoinitialtherapywithropiniroleorlevodopa.MovDisord2007;22:2409-2417.[6]ConstantinescuR,RomerM,McDermottMP,KampC,KieburtzK.Impactofpramipexoleontheonsetoflevodopa-relateddyskinesias.MovDisord2007;22:1317-1319.[7]KatzenschlagerR,HeadJ,SchragA,etal.Fourteen-yearfinalreportoftherandomizedPDRG-UKtrialcomparingthreeinitialtreatmentsinPD.Neurology2008;71:474-480.[8]HelyMA,MorrisJG,ReidWG,TrafficanteR.SydneyMulticenterStudyofParkinson’sdisease:non-L-dopa-responsiveproblemsdominateat15years.MovDisord2005;20:190-199.[9]PoeweW,AntoniniA.Novelformulationsandmodesofdeliveryoflevodopa.MovDisord2015;30:114-120.[10]ChaudhuriKR,RizosA,SethiKD.MotorandnonmotorcomplicationsinParkinson’s28 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究综述disease:anargumentforcontinuousdrugdelivery?JNeuralTransm2013;120:1305-1320.[11]JennerP.Wearingoff,dyskinesia,andtheuseofcontinuousdrugdeliveryinParkinson’sdisease.NeurolClin2013;31(3Suppl):S17-S35.[12]OlanowCW,KieburtzK,OdinP,etal.Continuousintrajejunalinfusionoflevodopa-carbidopaintestinalgelforpatientswithadvancedParkinson’sdisease:arandomised,controlled,double-blind,double-dummystudy.LancetNeurol2014;13:141-149.[13]Caceres-RedondoMT,CarrilloF,LamaMJ,etal.Long-termlevodopa/carbidopaintestinalgelinadvancedParkinson’sdisease.JNeurol2014;261:561-569.[14]FernandezHH,StandaertDG,HauserRA,etal.Levodopa-carbidopaintestinalgelinadvancedParkinson’sdisease:Final12-month,open-labelresults.MovDisord2015;30:500-509.[15]CalandrellaD,RomitoLM,EliaAE,etal.CausesofwithdrawalofduodenallevodopainfusioninadvancedParkinsondisease.Neurology2015;84:1669-1672.[16]Martinez-MartinP,ReddyP,KatzenschlagerR,etal.EuroInf:amulticentercomparativeobservationalstudyofapomorphineandlevodopainfusioninParkinson’sdisease.MovDisord2014;30:510-516.[17]GiladiN,CaracoY,GureritchT,etal.PharmacokineticsandsafetyofND0612L(levodopa/carbidopaforsubcutaneousinfusion):resultsfromaphaseIIstudyinmoderatetosevereParkinson’sdisease.Neurology2015;84(Suppl):P1.187.[18]HauserRA,HsuA,KellS,etal.Extended-releasecarbidopa-levodopa(IPX066)comparedwithimmediate-releasecarbidopa-levodopainpatientswithParkinson’sdiseaseandmotorfluctuations:aphase3randomised,double-blindtrial.LancetNeurol2013;12:346-356.[19]StocchiF,HsuA,KhannaS,etal.ComparisonofIPX066withcarbidopa-levodopaplusentacaponeinadvancedPDpatients.ParkinsonismRelatDisord2014;20:1335-1340.[20]ImpaxPharmaceuticals.ImpaxPharmaceuticalsAnnounceFDAApprovalofRytary(carbidopaandlevodopa)forParkinson’sdisease.Hayward,CA:Author;2015.[21]RascolO.Extended-releasecarbidopa-levodopainParkinson’sdisease.LancetNeurol2013;12:325-326.29 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帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究综述[34]BorgohainR,SzaszJ,StanzioneP,etal.Randomizedtrialofsafinamideadd-ontolevodopainParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.MovDisord2014;29:229-237.[35]BorgohainR,SzaszJ,StanzioneP,etal.Two-year,randomized,controlledstudyofsafinamideasadd-ontolevodopainmidtolateParkinson’sdisease.MovDisord2014;29:1273-1280.[36]MenonR,StacyM.ApomorphineinthetreatmentofParkinson’sdisease.ExpertOpinPharmacother2007;8:1941-1950.[37]KatzenschlagerR,HughesA,EvansA,etal.ContinuoussubcutaneousapomorphinetherapyimprovesdyskinesiasinParkinson’sdisease:aprospectivestudyusingsingle-dosechallenges.MovDisord2005;20:151-157.[38]GrossetKA,MalekN,MorganF,GrossetDG.PhaseIIarandomizeddouble-blind,placebo-controlledstudyofinhaledapomorphineasacutechallengeforrescuing‘off’periodsinpatientswithestablishedParkinson’sdisease.EurJNeurol2013;20:1445-1450.[39]GrossetKA,MalekN,MorganF,GrossetDG.Inhaleddrypowderapomorphine(VR040)for‘off’periodsinParkinson’sdisease:anin-clinicdouble-blinddoserangingstudy.ActaNeurolScand2013;128:166-171.[40]Perez-LloretS,MerelloM.TwonewadenosinereceptorantagonistsforthetreatmentofParkinson’sdisease:istradefyllineversustozadenant.ExpertOpinPharmacother2014;15:1097-1107.[41]GroupPDMC,GrayR,IvesN,etal.Long-termeffectivenessofdopamineagonistsandmonoamineoxidaseBinhibitorscomparedwithlevodopaasinitialtreatmentforParkinson’sdisease(PDMED):alarge,open-label,pragmaticrandomisedtrial.Lancet2014;384:1196-1205.[42]RascolO,FoxS,GaspariniF,KenneyC,DiPaoloT,GomezMancillaB.Useofmetabotropicglutamate5-receptorantagonistsfortreatmentoflevodopa-induceddyskinesias.ParkinsonismRelatDisord2014;20:947-956.[43]PilleriM,AntoniniA.TherapeuticstrategiestopreventandmanagedyskinesiasinParkinson’sdisease.ExpertOpinDrugSaf2015;14:281-294.[44]Ory-MagneF,CorvolJC,AzulayJP,etal.WithdrawingamantadineindyskineticpatientswithParkinsondisease:theAMANDYSKtrial.Neurology2014;82:300-307.31 综述帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究[45]PahwaR,TannerCM,HauserRA,etal.Amantadineextendedreleaseforlevodopa-induceddyskinesiainParkinson’sdisease(EASEDStudy).MovDisord2015;30:788-795.[46]KumarR,HauserRA,MostilloJ,etal.Mavoglurant(AFQ056)incombinationwithincreasedlevodopadosagesinParkinson’sdiseasepatients.IntJNeurosci2013Sep6.[Epubaheadofprint].[47]FoxSH,ChuangR,BrotchieJM.SerotoninandParkinson’sdisease:onmovement,mood,andmadness.MovDisord2009;24:1255-1266.[48]MazzucchiS,FrosiniD,RipoliA,etal.SerotonergicantidepressantdrugsandL-dopa-induceddyskinesiasinParkinson’sdisease.ActaNeurolScand2014.doi:10.1111/ane.12314[49]BezardE,MunozA,TronciE,etal.Anti-dyskineticeffectofanpirtolineinanimalmodelsofL-DOPA-induceddyskinesia.NeurosciRes2013;77:242-246.[50]SvenningssonP,RosenbladC,AfEdholmArvidssonK,etal.Eltoprazinecounteractsl-DOPA-induceddyskinesiasinParkinson’sdisease:adose-findingstudy.Brain2015;138:963-973.32 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究中英文对照缩略词表中英文对照缩略词表（按文章中出现顺序排列）英文缩英文全称中文全称写PDParkinson’s disease帕金森病UDysRSUnified Dyskinesia Rating Scale统一异动症评估量表MAO‐Bmonoamine oxidaseB单胺氧化酶BCOMTcatechol‐O‐methyltransferase儿茶酚-O-甲基转移酶UPDRSUnifiedParkinson’s DiseaseRatingScale帕金森统一评定量表H‐YHoehn‐YahrstageHoehn‐Yahr 分期WOQ‐32Wearing‐off Questionnaire 32剂末现象32项问卷33 攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果Cheng-jieMao，Yi-qiongSun，Ya-PingYand，Wei-tingTang，FenWang，Jin-RuZhang，Hui-junZhang，YiWang，JieLia，Jun-yingHuang，FeiHana，Chun-fengLiu.Parkinson’sdisease（PD）orobstructivesleepapneahypopneasyndrome（OSAHS），whichplaysamoreimportantroleinmildcognitiveimpairment（MCI）inpatientswithearlyPDandOSAHS?Neuropsychoology(underreview)34 帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究致谢致谢时光匆匆，转眼间三年已经接近尾声，回首过往的三年，有坚持也曾迷茫。真诚的感谢在我迷茫时为我指明道路、关心帮助我的所有老师和同学们。在即将结束三年的研究生生活时，我心中充满了感激和留恋。首先要感谢我的导师刘春风老师。三年的学习和生活，您教给我的不仅是知识，更多的是对临床和科研工作认真负责、求真务实和不断拓展的精神。在科研工作中，您严格要求我们求真、探索，力求研究疾病的根本。每周的读书报告使我们受益匪浅，通过文献的积累提高创新思维，逐渐使我们的研究思路清晰起来，使我们的研究真正做到有目的、有意义。不论是论文的选题、资料收集、撰写、修改，都离不开您的指导和帮助。在临床工作中，您严谨的工作态度使我不断提醒自己，对待每种疾病都要思路清晰，对待每位患者都要认真负责。您严谨的态度、高尚的医德是我们的标杆，指引我们在以后的工作中不断努力。您对我们的指导，无以为报，只有今后努力的工作，争取更好的成绩以报答老师的教导。衷心感谢毛成洁、李洁、陈静、刘慧慧、杨亚萍老师等在临床工作中给予我的教导。无论是问诊、诊疗思路、病例书写方面，都给与我莫大的帮助，使我成长。特别是毛成洁老师在临床的诊疗思路、病历书写、科研思路和论文修改时给予我孜孜不倦的帮助。由衷的感谢老师们对我的帮助，使我的临床工作更上一个台阶。衷心感谢胡丽芳、王芬老师等在实验室科研工作中给我的教导，特别是在实验设计和实验思路等方面给予我的帮助，使我对于实验室科研工作有了更深的了解和认识。此外感谢苏州大学附属第二医院神经内科罗蔚锋老师、曹勇军老师、徐兴顺老师、黄隽英护士长的帮助！你们精彩的临床、科研讲评使我受益匪浅！衷心感谢张金茹师姐对我的帮助，张金茹师姐手把手教我数据分析，帮我理清思路，指导我论文写作。同时感谢同窗李思玥、王辰涛、傅蕴婷、马丽婧、王益、丁猛猛在临床实习及生活当中给予的热心帮助！感谢养育我二十多年的父母，谁言寸草心，报得三春晖。从小严格的教育使我打下了良好的基础，今后我会更加努力以报答父母的养育之恩，不辜负你们的期望，愿35 致谢帕金森病患者起始用药与运动并发症关系的研究身体健康！最后，向参加论文评审和学位授予的各位专家、教授表示衷心的感谢，感谢审视我的学习成果。祝所有老师、同学们幸福安康！孙逸琼2017年3月36 苏州大学硕士学位论文（钟對立）ｊＩ苏州大学研究生院统一印制＾；－－；