晚期前列腺癌不同雄激素剥夺治疗方式与继发糖尿病和糖耐量异常风险的相关性研究

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分类号：R737.25学校代码：10114密级：学号：011420518硕士学位论文晚期前列腺癌不同雄激素剥夺治疗方式与继发糖尿病和糖耐量异常风险的相关性研究DifferentandrogendeprivationtherapyforadvancedprostatecancerStudyontherelationshipbetweentheriskofsecondarydiabetesandimpairedglucosetolerance研究生：曾胜指导教师：马志方副主任医师专业名称：外科学研究方向：前列腺癌的基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二〇一七年五月二十日 分类号：学校代码：10114密级：学号：011420518晚期前列腺癌不同雄激素剥夺治疗方式与继发糖尿病和糖耐量异常风险的相关性研究DifferentandrogendeprivationtherapyforadvancedprostatecancerStudyontherelationshipbetweentheriskofsecondarydiabetesandimpairedglucosetolerance研究生：曾胜指导教师：马志方副主任医师专业名称：外科学研究方向：前列腺癌的基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二〇一七年五月二十 学位论文独创性声明，本人声明，所呈交的学位论文系在导师马志方指导下本人独立完成的研究成朵。。文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可论文内容未包含法律意义上己属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表。与我示谢意。本文如违反上述声明：，愿意承担以下责任和后果１、交回学校授予的学位证书；２、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；３、本文按照学校规定的方式，进，对因不当取得学位给学校造成的名畨损咨行公开道歉；４、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：％日期：＾ｏｂｎ〇ｂ又Ｊ学位论文版权使用授权书、本人完全了解山西医科大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被査阅和借阅；木人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成來时，坍名单位仍然为山西医科大学。保密论文在解守此规定）（￥戾应＃？〇论文作者签名：Ｖ＾．曰期：＾７＾ｏｈｎＪ．Ｂ指导教师签名：日期：Ｊｄ乃日ｊ（本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人＋徇拽ｆｊ使）ｎ） 目录中文摘要.................................................................................................................................I英文摘要..............................................................................................................................III常用缩写词中英文对照表...................................................................................................V前言....................................................................................................................................11对象与方法......................................................................................................................31.1研究对象...................................................................................................................31.2入选及评判标准......................................................................................................31.3随访方法...................................................................................................................31.4统计学方法...............................................................................................................32结果..............................................................................................................................42.1一般资料比较..........................................................................................................42.2相关因素对继发DM、IGT的影响........................................................................52.3两种治疗方法对引起糖尿病及糖耐量异常的比较...............................................53讨论..............................................................................................................................64结论..............................................................................................................................8参考文献................................................................................................................................9综述..............................................................................................................................11参考文献..............................................................................................................................17致谢..............................................................................................................................20个人简历..............................................................................................................................22 山西医科大学硕士学位论文晚期前列腺癌不同雄激素剥夺治疗方式与继发糖尿病和糖耐量异常风险的相关性研究摘要目的探讨晚期前列腺癌（PCa）间歇性雄激素剥夺治疗(IADT)和持续性雄激素剥夺治疗(CADT)两种不同方式与继发糖尿病(DM)和糖耐量异常（IGT）风险的相关性。方法：对2013年1月至2015年12月于我院进行ADT的PCa患者进行回顾性病例对照研究。通过监测患者空腹血糖、餐后2小时血糖及口服糖耐量试验，结合患者相关临床症状，对IADT和CADT引起DM和IGT的风险进行统计学分析，并分析组内体质指数（BMI）、高血压、吸烟、饮酒等因素与继发性DM和IGT的关系。结果：IADT组53例（46.5%），平均（69.1±4.3）岁；CADT组61例（53.5%），平均（70.2±5.7）岁，两组在临床特点方面均无明显差异(p均＞0.05)；IADT组体质指数、高血压、吸烟、饮酒等因素对DM、IGT的发生均无明显影响(p均＞0.05)，CADT组BMI、高血压、吸烟、饮酒等因素对DM、IGT的发生均无明显影响（p均＞0.05）；IADT组与CADT组比较，对引起DM发生无统计学差异（P=0.643）；但对引起IGT发生差异有统计学意义（P=0.029）。结论：IADT与CADT相比，虽然在引起继发DM上没有差异，但是IADT降低了糖代谢紊乱的发生，把DM遏制在前期状态，在一定程度上降低了继发DM的发生，IADT安全性相对CADT高。I 山西医科大学硕士学位论文关键词：前列腺癌；雄激素剥夺治疗；糖尿病；糖耐量异常II 山西医科大学硕士学位论文DifferentandrogendeprivationtherapyforadvancedprostatecancerStudyontherelationshipbetweentheriskofsecondarydiabetesandimpairedglucosetoleranceAbstractObjective:Toinvestigatetherelationshipbetweentwodifferentwaysofintermittentandrogendeprivationtherapy(IADT)andcontinuousandrogendeprivationtherapy(CADT)foradvancedprostatecancer(PCa)andtheriskofdiabetesmellitus(DM)andimpairedglucosetolerance(IGT).Methods:Aretrospectivecase-controlstudywasconductedamongPCapatientswithADTinourhospitalfromJanuary2013toDecember2015.Bymonitoringfastingpatientsbloodglucose,2hourpostprandialbloodglucoseandoralglucosetolerancetestcombinedwithclinicalsymptomsinpatientswithIADTandCADT,DMandIGToftheriskcausedbystatisticalanalysis,andanalyzetherelationshipbetweengroupBodymassindex(BMI),hypertension,smoking,alcoholdrinkingandsecondaryDMandIGT.Results:IADTgroupof53cases,accountingfor46.5%,withanaverageageof（69.1±4.3）years;CADTgroupof61cases,accountingfor53.5%,withanaverageageof（70.2±5.7）years,twogroupshadnosignificantdifferenceinclinicalcharacteristics（allp＞0.05）;IADTgroupofBMI,bloodpressure,smoking,drinkingalcoholontheoccurrenceofDM,IGThadnosignificanteffect(allp>0.05)，CADTgroupofBMI,hypertension,smoking,drinkingalcoholontheoccurrenceofDM,IGThadnoIII 山西医科大学硕士学位论文significanteffect(allp>0.05);IADTgroupcomparedwithCADTgroup,theincidenceofDMcausednosignificantdifference(P=0.643);butduetotheoccurrenceofIGTwasstatisticallysignificant(P=0.029).Conclusion：IADTcomparedwithCADT,althoughthereisnodifferenceoncausesecondaryDM,butIADTreducedsugarmetabolicdisorder,diabetesstemintheearlystate,toacertainextent,reducethesecondarythehappeningofDM,IADTCADTrelativelyhighsecurity.Keywords：Prostatecancer;AndrogendeprivationTherapy;Diabetes-mellitus;ImpairedglucosetoleranceIV 山西医科大学硕士学位论文常用缩写词中英文对照表英文缩写英文名称中文名称PCaProstatecancer前列腺癌ADTAndrogendeprivationTherapy雄激素剥夺治疗IADTIntermittentandrogendeprivationtherapy间断性雄激素剥夺治疗CADTContinuousandrogendeprivationtherapy持续性雄激素剥夺治疗DMDiabetesmellitus糖尿病IGTImpairedglucosetolerance糖耐量异常PSAProstate-specificantigen前列腺特异性抗原BMIBodymassindex体质指数V 山西医科大学硕士学位论文前言近年来随着生活方式改变，我国前列腺癌(prostatecance,PCa)发病率及死亡率均呈明显上升趋势。流行病学调查结果显示，中国70岁以上的男性，PCa已居泌[1]尿系肿瘤发病率第一位。睾酮是PCa发生、进展的一个重要因素，临床上降低高睾酮水平来治疗PCa。雄激素剥夺治疗（Androgen-deprivationtherapy，ADT）主要[2]是通过抑制睾酮的产生来治疗PCa。ADT能明显提高PCa患者的生存率，但是带来的副作用如勃起功能障碍、骨质疏松、糖尿病（Diabetesmellitus，DM）和糖耐量[3]异常（Impairedglucosetolerance，IGT）等降低了患者的生活质量。[4]研究发现DM及治疗DM的药物与PCa的进展及预后存在相关性。Cai等对11个[5]列队研究进行荟萃分析发现，DM使PCa的总死亡率升高50%。Onitilo等认为尽管DM对早期PCa患者有保护作用，但是其生存时间仍减少，这与DM患者自身状态相关的其他因素包括非癌症死亡、多种并发症以及DM环境有利于肿瘤细胞增殖等对其有潜在影响；此外DM肿瘤患者的治疗效果差（例如，感染和术中并发症的风险增加），癌症患者的筛选率低，发现时已是晚期和在癌症治疗过程在不恰当的DM管理方式，这些因素均可导致生存时间减少。[6]研究发现合并DM的PCa患者行根治术后，手术切缘阳性率和阳性淋巴结率更[7]高，而手术切缘阳性和阳性淋巴结是PCa根治术后生化复发的危险因素，而临床病[8]理特征方面的差异可能导致DM患者PCa根治术的复发率更高。Shevach等研究发现患有DM的PCa患者到达去势抵抗阶段的时间短，整体生存率低，对ADT治疗反应差，有生化复发但没有转移的影像学证据的PCa患者到达去势抵抗阶段的时间与非DM病[9]人相比有明显差异。Stattin等研究发现总睾酮水平升高，则PCa风险直线下降，DM病人睾酮水平比正常人低，DM病史长的PCa患者对ADT治疗反应更差，与PCa已[8]经处于一个低浓度的睾酮环境中有关，更容易进展到去势抵抗阶段。而且睾酮浓度低（＜3ng/ml）与局限性PCa行前列腺根治术高Gleason评分和高病理分期有关，是PCa根治术治疗失败的一个独立危险因素，生化复发的风险是术前睾酮＞300ng/ml[10,11,12]的2.7倍，是预测PCa生化复发的一个独立因子。可以认为，低水平的睾酮是PCa治疗效果差的一个影响因子，虽然低水平的睾酮可以降低DM患者PCa的发病率[12]，但低水平的睾酮可以促进PCa的进展。1 山西医科大学硕士学位论文胰岛素是治疗DM的常用药物。研究证实高胰岛素血症刺激肝脏分泌的胰岛素生[13]长因子-1，胰岛素和IGF-1能刺激细胞分化和增殖，促进肿瘤进展。例如胰岛素和[4]饮食诱导大鼠产生的高胰岛素血症能促进PCa细胞的生长；胰岛素促进类固醇激素[14]合成能诱导体外PCa细胞的生长；瑞典前瞻性队列研究表明，在前列腺疾病中，高[15]胰岛素水平可以预测则PCa发病率。ADT是治疗PCa的主要方式，但是ADT引起DM和IGT等副作用，而DM和IGT又促进PCa进展及影响其疗效。ADT的方案有多种，选择一种合适的ADT方案，而不降低ADT的疗效，同时能降低DM的发病率，对患者及临床医生来说是非常重要的。临床上有多种ADT方式，如最大限度雄激素阻断治疗、间歇性雄激素剥夺疗法(Intermittentandrogen-deprivationtherapy,IADT)、持续性雄激素剥夺疗法(Continuousandrogen-deprivationtherapy,CADT)、雄激素生物合成抑制剂治疗等。而IADT与CADT是临床上治疗PCa的常用手段。IADT能减少与CADT相关的不良事件如勃起功能障碍、性欲减退，提高生活质量，而不降低其疗效。但是对于ADT引起严重的副作用DM、IGT，两种不同ADT方式是否相同，目前尚未见相关报道。本研究通过收集2013年1月至2015年12月于我院进行IADT与CADT的PCa患者，比较IADT与CADT在引起DM与IGT等不良反应上是否有差异，并分析两种不同治疗方式的安全性，现报告如下。2 山西医科大学硕士学位论文1对象与方法1.1研究对象分析2013年1月至2015年12月我院收治并进行ADT治疗的114例PCa患者，IADT组53例，CADT组61例。收集PCa患者的临床资料：年龄、民族、文化程度、工作、体质指数（Bodymassindex,BMI）、血压、是否吸烟饮酒、PSA值、Gleason评分等数据。1.2入选及评判标准入选标准：①穿刺或前列腺电切手术标本病理结果诊断为PCa；②既往无DM病史或DM家族遗传史，无IGT；治疗方式：①CADT组治疗方式为卡鲁胺胶囊(50mg/天口服+亮丙瑞林针3.75mg/28天皮下注射)；②IADT的治疗模式采用最大限度的雄激素阻断方法（治疗药物为比卡鲁胺胶囊+亮丙瑞林针，用药方式同上），停药标准为PSA≤0.2ng/ml后，持续3个月以上，当PSA＞4ng/ml后开始新一轮治疗。DM诊断标准：①有典型DM症状者，任意血糖≥11.1mmol/L；②空腹血糖≥7.0mmol/L；IGT诊断标准：餐后2h血糖＞7.77mmol/L,但＜11.1mmol/L。1.3随访方法首次随访在开始治疗后1个月，根据患者的病情变化,制定随访时间,一般1个月或以上。随访内容：患者本次复诊时的生化，空腹血糖，餐后2小时血糖，并询问患者是否有DM或IGT相关症状，若患者相关生化指标或症状符合DM或IGT诊断要求，则行口服糖耐量试验予以确诊。随访至2016年6月结束。满足其中一个条件则终止研究观察：①PCa患者DM事件发生；②进入去势抵抗期；③死亡。1.4统计学方法2采用SPSS13.0软件处理分析数据。计数资料采用X检验，计量资料以x¯土s表示，组间比较采用t检验。分析IADT与CADT对继发DM和IGT的差异，并用分析BMI、高血压、吸烟、饮酒等因素对继发DM和IGT的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。3 山西医科大学硕士学位论文2结果2.1一般资料比较临床特点（表2-1）共114例患者纳入研究，IADT组53例，占46.5%，平均年龄70.4岁；CADT组61例，占53.5%，平均年龄72.3岁，两组在临床特点方面均无明显差异（P均＞0.05）。表2-1PCa患者的临床特点项目IADT(n=53)CADT(n=61)P年龄(y)69.1±4.370.2±5.70.24民族0.28汉5261少数民族1-文化程度0.48初中及以下4954高中及以上47工作0.31务农3230职工2131收缩压120.2±10.1118.6+11.30.43舒张压77.3±10.478.6+10.10.50BMI22.1±1.321.9±1.80.5吸烟0.77是3741否1620饮酒0.6是2633否2728PSA0.23≤10ug/l74＞10.0ug/l4657Gleasonscore0.053≤74441＞89204 山西医科大学硕士学位论文2.2相关因素对继发DM、IGT的影响不同因素对引起DM、IGT的比较（表2-2）IADT组BMI（p=0.61,0.30）、高血压（p=0.38,0.85）、吸烟（p=0.51,0.34）、饮酒（p=0.51,0.98）等因素对引起DM、IGT无明显影响；CADT组BMI（p=0.31,0.11)、高血压（p=0.68,0.32）、吸烟（p=0.60,0.60）、饮酒（p=0.19,0.27）等因素对引起DM、IGT无明显影响。表2-2.体质指数、高血压、吸烟、饮酒对前列腺癌患者继发糖尿病、糖耐量异常的影响IADTCADTDMpIGTpDMpIGTp体质指数0.6050.2990.3140.114BMI≥250114BMI＜251116高血压0.3770.8480.6760.316是0115否1115吸烟0.5070.3430.5980.595是1216否0014饮酒0.3220.9780.1850.270是0127否11032.3两种治疗方法对引起糖尿病及糖耐量异常的比较两组不同治疗方式对引起DM、IGT的比较（表2-3）IADT组引起DM1例、IGT2例；CADT组引起DM2例、IGT10例。IADT与CADT相比对引起DM无明显差异（p=0.643）,但是IADT与CADT相比对引起IGT差异有统计学意义（p=0.029）。表2-3.两组治疗方式对引起糖尿病、糖耐量异常的比较DMIGTIADT（n=53）12CADT（n=61）2102χ0.2143.922P0.6430.0295 山西医科大学硕士学位论文3讨论ADT治疗PCa导致的DM和IGT等副作用，目前已引起了许多学者的关注。Smith[6]等研究发现，PCa患者在经过12周的ADT后，胰岛素水平有明显变化，胰岛素敏感指数降低，促性腺激素释放激素激动剂药物的使用增加了空腹胰岛素水平，引起胰岛[7]素抵抗，出现高糖血症。Tsai等对12191位局限性PCa患者开展了随访中位数为4.8年的队列研究发现PCa患者经ADT治疗后患DM的风险增加1.61倍；还有一项研究发现，396位接受ADT治疗的PCa患者，糖化血红蛋白升高、血糖控制差，DM发病[8]率增加。[9]DM和IGT发生的机制可能与睾酮水平降低及胰岛B细胞功能受损有关。Ding等通过荟萃分析发现男性2型DM患者睾酮水平显著降低，而补充睾酮后DM患者空腹血糖和餐后血糖水平显著降低；多中心前瞻性研究表明睾酮水平低的男性比睾酮水平正[10]常的餐后2h血糖含量高，低水平的睾酮是患2型DM的一个诱导因子。睾酮对血糖的影响可能通过睾酮影响胰岛B细胞的功能起作用，睾酮缺乏可诱导胰岛B细胞功能[11]受损。Navarro等研究发现PCa患者接受ADT治疗后，睾酮水平降低，胰岛B细胞受损，血糖明显升高。IADT与CADT是两种不同的ADT方式。IADT在一定程度上延缓了去势抵抗性，[5]降低了CADT治疗所带来的乏力、贫血和骨质疏松症等副作用的发生。而对于ADT[12]所引起的IGT和DM等严重副作用，Hershman等通过研究发现，IADT与CADT相比[13]并没有降低DM、心脏病等不良健康事件的发生；Rezaei等对进行ADT治疗的PCa患者随访1年后发现IADT与CADT相比，只降低了高糖血症发生的风险。本课题组研究发现，IADT与CADT相比没有降低继发性DM的发生，但是降低了IGT发生的风险。[12，13]这在一定程度上验证了Hershman与Rezaei等的研究结论。两种不同的ADT方式，在引起DM上没有差异，而在引起IGT上有差异，究其原因可能与胰岛B细胞损伤程[11]度有关。Navarro等研究表明低水平睾酮可导致胰岛B细胞损伤。IADT与CADT都[14]能抑制睾酮的水平，但是IADT允许睾酮水平间断的恢复正常，降低了胰岛B细胞损伤程度，较短时间内IADT与CADT对胰岛B细胞损害程度的差异，可能并不会导致引起DM有差异，但是会体现在对血糖的调控上，导致两种治疗方式在引起IGT上有[15]差异。同时冯凭等研究发现IGT是正常血糖向DM过渡的异常糖代谢状态，正处于6 山西医科大学硕士学位论文DM的过渡阶段，但随着胰岛B细胞受损程度加重，胰岛细胞功能丧失达50%或以上时，便不能维持正常的代谢功能，即出现DM。随着ADT治疗时间及随访时间的延长，IADT与CADT对胰岛B细胞损害程度的差异可能会导致在DM发病率上有差异。所以本课题组认为如果采取有效措施降低IGT的发生，可以把DM的发生遏制在前期状态，可能降低DM的发生。[27]DM与IGT的发生会影响ADT的疗效。Lee研究发现血糖控制欠佳与肿瘤向精[28]囊外侵袭有关;Shevach等研究发现合并DM的PCa患者到达去势抵抗阶段的时间缩[9]短，对ADT治疗反应差。Stattin等研究发现总睾酮水平升高PCa风险直线下降，DM病人睾酮水平比正常人低，DM病史长的PCa患者对ADT治疗反应更差，与PCa已[8][29]经处于一个低浓度的睾酮环境中有关，更容易进展到去势抵抗阶段;Cai等通过荟萃分析发现DM是PCa的总死亡率升高50%。继发性DM及IGT时临床医生在治疗前列[30]腺癌面临的一个挑战。在开始启动ADT之前，医生应该与患者及家属讨论个体化治疗的好处和可能产生的不良反应，考虑风险-效益比，尽可能减少不良反应的产生，而在临床治疗过程中应积极检测患者血糖及糖化血红蛋白等生化指标，及时发现异常情况，采取相应的治疗措施，降低继发性DM的发生，并且应该告知教育病人和其他医疗服务提供者，ADT潜在的危害，增加DM筛查强度，同时对于ADT的PCa患者，建议行DM饮食。对于患者而言，注意饮食，适量运动，定期规律的复查有助于减少继发性DM或糖耐量受损情况的发生，如果继发DM应当积极配合医生的诊疗。本研究的不足之处有：1、纳入样本量数量有限,随访时间短；2、没有对于患者的饮食进行控制，高脂高糖饮食有助于DM的发生和进展；3、本研究纳入的患者几乎全是汉族，其他种族纳入较少，未研究不同种族的发病情况。IADT与CADT相比，降低了IGT的发生，在一定程度上降低了DM的发生，安全性更高。IGT发展为DM需要一段时间，本研究随访时间短，且样本量少，需要前瞻性多中心大样本和较长随访时间的研究来进一步证明。7 山西医科大学硕士学位论文4结论4.1IADT与CADT均可诱导DM的发生，但是两组在发病率上没有差异。4.2IADT与CADT都可诱导IGT的发生，但是在发病率上IADT相对CADT少。IGT是DM的前期状态，可考虑在早期采取措施，进行干预，可能减少DM的发病率，提高治疗效果。8 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山西医科大学硕士学位论文综述前列腺癌治疗与糖代谢紊乱的相关性摘要：前列腺癌是男性生殖系统最常见的肿瘤，在我国随着生活方式的改变，前列腺癌的发病率逐年上升。雄激素剥夺是治疗晚期前列腺癌的主要方式，虽然雄激素剥夺治疗延长了患者的生存时间，但是也引起了如性欲减退、骨质疏松、糖代谢紊乱等副作用，同时雄激素剥夺治疗所引起的糖代谢紊乱会影响雄激素剥夺治疗的疗效。本文简单介绍导致糖代谢紊乱的相关因素及其机制，并叙述糖代谢紊乱对前列腺癌治疗的相关影响。关键词：前列腺癌；雄激素剥夺治疗；糖代谢紊乱；糖尿病前列腺癌（ProstatecancerPCa）是严重危害老年男性健康的疾病,随着我国生活方式的改变,PCa的发病率逐年上升,目前已成为我国男性泌尿系统发病率最高[1]的肿瘤。临床上通过减少雄激素合成，降低睾酮水平来治疗PCa。雄激素剥夺治疗(Androgen-deprivationtherapy，ADT）能延长PCa患者生存时间，但是导致的副糖代谢紊乱等副作用的产生。研究发现低水平的睾酮可诱导胰岛素抵抗和2型DM的产生，同时患者年龄、体质指数（Bodymassindex,BMI）以及基因突变也起到一定的作用，同时糖代谢紊乱反过来影响ADT的疗效。本文简单介绍导致糖代谢紊乱的相关因素及其机制，并叙述糖代谢紊乱对前列腺癌治疗的影响。1、睾酮水平[2]Smith等在研究中发现PCa患者经过12周的ADT后进行糖耐量实验，前后没有差异，但是胰岛素的水平有明显变化，并且胰岛素敏感指数下降，促性腺激素释放激素激动剂的使用增加了空腹胰岛素水平，引起胰岛素抵抗，降低胰岛素的敏感性，出现高血糖症，增加了患DM的风险。ADT治疗导致睾酮水平降低影响患者的生活质量，其中引起的胰岛素抵抗、2型DM最为明显。大型前瞻性研究表明血清睾酮水平低的男性比正常睾酮水平的男性空腹及餐后2小时胰岛素含量高，低水平的睾酮是患2型DM的一个危险因子。流行病学研究表明低水平睾酮是发展为代谢综合征和2型DM[3]的独立危险因素。美国一个男性老龄化研究和多危险因素干预试验显示睾酮水平和[4]性激素结合球蛋白水平低是中年男性患DM的独立危险因素。Tsai等对12191位局11 山西医科大学硕士学位论文限性PCa患者开展了中位数为4.9年的列队研究发现，ADT治疗使患DM的风险增高1.61倍。还有一项研究表明396名接受ADT治疗的PCa患者，糖化血红蛋白升高、[5]血糖控制差和DM的发病率增加。虽然正常睾酮水平对葡萄糖稳态的作用是有限的，[6]但研究证明睾酮在血糖控制方面有重要作用，对DM的治疗有积极作用。性腺功能[7]减退的男性的睾酮替代治疗能提高胰岛素的敏感性。Boyanov等对48例2型DM患者研究发现DM患者睾酮水平缺乏，予以睾酮治疗后DM患者空腹血糖和餐后血糖水平也显著降低，糖化血红蛋白下降1.8%。此外，回顾性研究表明合并DM的PCa患者，接受ADT治疗后，26%的患者有一个糖化血红蛋白升高至少10%、空腹血糖水平升高[5]大于19.5%。低水平的睾酮导致胰岛素抵抗及2型DM可能与以下机制有关：1.1睾酮与雌激素比值。男性中雌激素主要来源于脂肪组织，95%的睾酮是由睾丸产生的。手术去势之后睾酮与雌激素比例可减小；促性腺激素释放激素激动剂的使用减少95%以上的血清睾酮水平和80%的雌二醇水平，这可能会导致睾酮对雌激素的[8][9]比例下降。Ding等通过荟萃分析发现男性2型DM患者的总睾酮水平显著降低，而雌二醇水平比对照组升高。睾酮与雌激素的比例降低，这可能有助于DM的发展。手术去势和促性腺激素释放激素激动剂的使用可能通过这一机制推动DM的发展，但是目前研究相对较少，需要进一步的探讨。1.2炎症因子。研究发现IL-6和TNF-α水平升高与胰岛抵抗和DM有关。促炎细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）以及TNF-α由巨噬细胞和单核细胞分泌，在免疫[10]反应中起关键作用。2型DM与先天免疫系统疾病以及慢性炎症有关。TNF-α和IL-6水平升高，空腹血糖水平会升高，炎症标志物血清/血浆TNF-α和IL-6水平是DM发[11]展的独立预测因子。性激素如睾酮在调节炎症反应中发挥作用，体外研究表明，双[12][13]氢睾酮能抑制IL-6mRNA转录和TNF释放。Kapoor等在一个20例性功能减退合并DM的双盲，安慰剂对照的交叉研究中发现，用睾酮处理实验组后瘦素和脂联素水[14]平降低，而瘦素和脂联素水平影响TNF-α、IL-6或CRP水平；Kalinchenko等在另外一个研究中发现用睾酮处理实验组后，C-反应蛋白和TNF-α下降，血浆胰岛素和胰岛素抵抗指数较安慰剂组下降。1.3去雄方式。睾丸切除术比促性腺激素释放激素激动剂治疗PCa引起2型DM的风险更大。虽然研究表明促性腺激素释放激素激动剂在肿瘤控制方面的临床疗效几12 山西医科大学硕士学位论文[15]乎等效于手术去势，但是手术去势对雄激素的抑制程度可能大于促性腺激素释放激[16]素激动剂。1.4胰岛β细胞。高血糖的发生与β细胞功能受损有关。睾酮对血糖的影响可能通过睾酮影响胰岛B细胞的功能起作用，睾酮缺乏可诱导胰岛β细胞功能受损。研究[17][18]表明ADT治疗PCa后，患者出现高血糖和β细胞功能受损，Navarro等研究发现PCa患者接受ADT治疗后，睾酮水平降低导致胰岛B细胞受损，患DM风险增加。[19]1.5雄激素受体（Androgenreceptor,AR）。AR缺乏也与DM的发生有关。Yu等敲除小鼠中枢神经系统的AR神经元发现AR缺乏，雄性小鼠代谢异常，大脑中的AR有助于全身胰岛素敏感性调控，神经元AR调控下丘脑的胰岛素信号是通过抑制核因子κB信号介导的蛋白酪氨酸磷酸酶1B实现，AR缺乏会导致胰岛素的敏感性降低和胰岛素抵抗，表明PCa患者接受ADT治疗，患2型DM的风险增高。ADT治疗导致的低水平睾酮是引起胰岛素抵抗和2型DM的主要原因，虽然有研究证明其机制可能与睾酮与雌激素比值失调、胰岛β细胞受损和AR缺乏等有关，但是还需要进一步证明。对于长期接受ADT治疗的PCa患者，要定期检测空腹血糖和糖耐量试验，争取尽早筛选出治疗过程中新患DM患者及时给予治疗。2、年龄[20]Tsai等研究发现局限性PCa患者接受ADT治疗比接受放射治疗或前列腺根治性切除患DM的风险高的1.6倍，结果显示年轻的PCa患者接受ADT治疗比年老患者（大于65岁）患DM的风险高，可能与年轻男性DM基础线低有关，使得年轻的患者患DM的风险比老年人高；同时ADT诱发这些代谢变化与DM的发生，可能需要数月甚至数年，年老患者死亡率比年轻组高，随访时间明显缩短，所以观察到的是一个较弱[21][20]的相关性。而Morgans等研究结果与Tsai等相反，他们认为75岁以上的PCa患者长期接受ADT治疗，患DM的风险增加，年轻的PCa患者(小于75岁)即使长期接受ADT治疗不会增加患DM的风险，他们还发现如果患者还合并至少1种疾病时，接[22]受ADT治疗的更容易患DM；Keating等研究也发现ADT治疗PCa时，DM的风险随着年龄的增加而降低。年龄是影响DM发生的一个因素，但年龄在DM的发生中起促进作用或抑制作用，目前仍不清楚，需要大量的、多中心的临床研究。13 山西医科大学硕士学位论文3基因研究发现ADT治疗PCa时，亚洲人患DM的风险比白种人高，结果表明可能与AR基因的多态性有关—CAG基因重复长度的多态性和GUT2B基因的缺失。亚洲人CAG基因重复的长度比白种人长。Mohlig等研究发现ARCAG重复序列长度多态性能改变睾[23]酮对胰岛素敏感性的影响，男性CAG长度较短时，游离睾酮浓度升高，会降低胰岛素的敏感性，随着CAG长度的增加，这种效果会衰减，最后CAG长度超过23时，中低水平的睾酮会恶化胰岛素的敏感性。亚洲人CAG平均长度为23，较长的CAG重复[24]长度可能导致亚洲人比白种人患DM的风险高。Nadeau等对320位亚洲男性和526位白种人研究发现，70％亚洲男性有UGT2B17基因缺失和伴随UGT2B28基因缺失，白种人男性只有17％，UGT2B17基因缺失和伴随UGT2B28基因缺失会导致睾酮水平降低。较低的睾酮水平与胰岛素抵抗有密切关联，亚洲男性UGT2B基因缺失率较高可能是亚[25]洲人比白种人患DM的风险高的原因。基因多态性以及基因缺失与DM的发生存在紧密联系，可为我们治疗低水平睾酮导致的DM提供一个新思路。4BMI[26]肥胖是低睾酮水平最灵敏的预测因子，肥胖能降低睾酮水平。欧洲男性老龄2[27]化研究证实，BMI≥30kg/m睾酮水平的减少，表明肥胖可导致睾酮水平下降。睾酮替代治疗在男性代谢综合征时，会降低体重、腰围、内脏脂肪量、血浆胰岛素、[14]瘦素以及一些炎症标志物减少。同时ADT会引起低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯增加。前瞻性临床研究发现，ADT年会导致瘦体重降低3％，肥胖的体重大约增加了[28,29][30]10％，整体重量提高2%。ADT治疗会导致脂肪量增加进而加重胰岛素抵抗，导致DM的发生的风险增加。肥胖以及ADT治疗过程中导致脂肪量的变化，与DM的发生有关。在考虑接受ADT以及ADT治疗过程中，加强锻炼、健康饮食和减肥，制定干预措施防止体重增加，可以减少DM的发生。睾酮缺乏、基因的多态性及缺失和肥胖与胰岛素抵抗和2型DM的发生有关。PCa患者接受ADT，患DM风险增加，虽然ADT所引起的雄激素缺乏并不是导致DM的危险因素，但是为了确保DM早期发现和诊断，ADT治疗开始就可以定期进行DM的检测，特别是血脂异常和空腹血糖受损的患者，更应该积极监测空腹血糖和糖耐量。空腹血糖受损的患者，可考虑改变饮食习惯和适量运动防止发展为DM。对于肥胖患者，美14 山西医科大学硕士学位论文国DM协会特别提出每周运动150分钟，或减轻10%的体重。5DM及药物对PCa的预后成负相关[31]有研究发现DM及DM治疗药物与PCa的发展及愈合存在相关性。Cai等对11个列队研究进行荟萃分析发现，DM使PCa的总死亡率升高50%，然而DM对影响PCa的发病率和死亡率没有协同性，他们认为可能DM对早期PCa有保护作用，对进展期[32]PCa没有保护作用。Onitilo等认为尽管DM对早期PCa患者有保护作用，但是其生存时间仍减少，这与DM患者自身状态相关的其他因素包括非癌症死亡、多种共发病以及DM环境有利于肿瘤细胞增殖和DM其他相关并发症的临床决策对其的潜在影响；此外，DM肿瘤患者的治疗效果差（例如感染和术中并发症的风险增加），癌症患者的筛选率低，发现时已是晚期和在癌症治疗过程在不恰当的DM管理方式，这也导致生存时间减少。Patel等发现DM患者PCa根治术后生化复发的风险增高55%，研究发现DM病人[33][34]手术切缘阳性率和阳性淋巴结率更高，而手术切缘阳性率和阳性淋巴结是PCa根治术复发的危险因素，临床病理特征方面的差异可能导致DM患者PCa根治术的复[35]发率更高。Shevach等研究发现患有DM的PCa患者到达去势抵抗阶段的时间短，整体生存率低，对雄激素剥夺治疗(ADT)治疗反应差，有生化复发但没有转移的影像学证据的PCa患者到达去势抵抗阶段的时间与非DM病人相比有明显差异。Stattin[36]等研究发现总睾酮水平升高PCa风险直线下降，DM病人睾酮水平比正常人低，DM病史长的PCa患者对ADT治疗反应更差，与PCa已经处于一个低浓度的睾酮环境中有[35]关，更容易进展到去势抵抗阶段，而且睾酮浓度低（＜3ng/ml）与局限性PCa行前列腺根治术高Gleason评分和高病理分期有关，是PCa根治术治疗失败的一个独立危险因素，生化复发的风险是术前睾酮＞300ng/dl的2.7倍，是预测PCa以外疾病[37-39]的一个独立因子。可以认为低水平的睾酮是PCa治疗效果差的一个影响因子，虽[39]然低水平的睾酮可以降低DM病人PCa的发病率，但低水平的睾酮可以促进PCa的进展。胰岛素是治疗DM的常用药物，它具有促进生长的作用，能够刺激细胞的增殖与分化。研究证实高胰岛素血症能刺激肝脏分泌胰岛素生长因子-1（IGF-1），胰岛素和[40]IGF-1能刺激细胞分化增殖，促进肿瘤发展。例如胰岛素和高脂饮食诱导大鼠产生[41]高胰岛素血症能促进PCa细胞的生长；胰岛素促进类固醇激素合成诱导体外PCa15 山西医科大学硕士学位论文[41]细胞的生长；瑞典前瞻性队列研究表明，在前列腺疾病中，高胰岛素水平可以预测[42]则PCa发病率。6展望ADT引起糖代谢紊乱是泌尿外科面临的一个新的临床挑战。研究发现DM能增加PCa患者术后生化复发率，降低生存率，而PCa内分泌治疗引起糖代谢紊乱的发生率越来越高，两者相互影响，所以在ADT治疗中临床医师需要采取积极的措施，降低糖代谢紊乱的发生率，及时发现血糖异常，并采取相应治疗方法，对延长患者生存时间提高生活质量有重要意义。16 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山西医科大学硕士学位论文致谢时光飞逝，三年的硕士研究生学习生涯转眼就将结束，这三年的生活经历让我受益匪浅，不仅在专业知识及技能方面有了进步，更让我在独立思考、独立处理问题上有了长足的进步，并且对自己的职业生涯规划有了一个清晰的思路。回想三年前考研时调剂的坎坷，到三年后硕士研究生即将毕业，这一路得到了许多人的帮助和关心我，才让我一路走来收获良多，现在要向这些人表达我最真诚的感谢。首先，我要向我的恩师马志方老师致以最诚挚的谢意。马老师在我心中的形象不仅是位老师，更像位父亲，像位朋友。亦师，三年前，我经历几番考研调剂都无门的情况下，我从福建跑来山西找到了马老师。马老师在了解我情况后，马老师给予了我鼓励和支持，并最终有幸拜入马老师门下学习深造。经过三年来跟师学习，马老师严谨的学术作风及渊博的学时，对影响很大。在科研方面，马老师会在大方向上给予引导，而在选题方面根据我的兴趣给予建议，而且鼓励我把自己好的想法及思路即时提出，以至于我敢在半夜12点给马老师发邮件；在论文写作方面，马老师会在内容的起草、结论的表达等方方面面给予建议，在措辞甚至标点符号等方面严格要求，在论文的撰写过程当中，离不开马老师的一次次的督促与认真批改，提出的许多问题让我醍醐灌顶。亦父，他以自己的实际行动在做人做事方面给我树立了一个好的榜样，在生活上给予我帮助和关心。亦友，工作之余我们一起去运动，参加摄影活动。借此机会，我要向马老师致以最崇高的敬意。其次，我还要感谢我的带教老师张伟老师、尹楠老师等各位老师，他们在工作上耐心、严格的指导我，遇到困难给予我最中肯的建议，我才能在这几年的临床实践中不断的获取专业知识和快速提升自己的能力。我还要感谢郝斌师兄、吴楠师兄、马宇坤同门、李卓平师弟、李伟师弟等，他们在我的工作学习过程中给予了我大力的支持与帮助，也正是有了他们，让我感受到了师门一个良好学习氛围，让我感受到了集体的温暖，在此对他们表示衷心的感谢。我还要感谢我的父母对我的养育，对我学业上的无私支持和默默奉献。他们的关爱在求学的道路上不泄气，心无旁骛的前行。感谢我的女友，对我的理解和学习上帮助，让我在求学和人生路上的多了一份温暖。这三年的硕士研究生生活让我收获很多，也成熟了许多，正是这样的收获和成长，20 山西医科大学硕士学位论文才让我在以后人生的道路上不会感到彷徨，才让我有了鹰击长空的勇气。一日为师，终生为师，感谢我的恩师，在我人生的这站路上，给了我很多也许在以后的道路上学不到的东西。少壮不努力，老大徒悲伤。未来的路还有长，会面对这样或那样的困难，但是只要不低头，终会有抬头的时候。明天又是新的起点，将面对的新的挑战，但我不会轻言放弃。最后，我想对参加答辩与评审的老师表示真诚的感谢。感谢你们给予的批评与帮助，能让我及时找到自己的不足，这对我在以后的工作和学习中起到指明灯的作用，是我一笔宝贵的财富。我将在以后的生活与工作中加倍努力，争取能够获得更好的成果来回报社会，回报老师的教育。再次感谢你们，祝你们工作顺利，身体健康。21 山西医科大学硕士学位论文个人简历一、基本情况：姓名：曾胜性别：男出生年月：1989年01月出生地：湖南省益阳市毕业学校：山西医科大学学历：医学硕士主要研究方向：前列腺癌的基础与临床二、教育情况（从大学起）：2009.09-2014.07福建中医药大学本科（中西医结合学院临床医学系）2013.09-2016.07山西医科大学硕士研究生（第一临床医学院外科学）三、研究成果（一）科研项目[1]项目来源:去势抵抗性前列腺癌个体化药物治疗研究(编号:2015-099),2016年01月—2018年12月,金额10万.在研.参与.[2]项目来源：CK5+CK8+肿瘤细胞在去势抵抗性前列腺癌的作用和调控机制（编号：201601D011101）2016年07月—2018年12月,金额3万.在研.参与(二)发表文章1、第一作者[1]曾胜,吴楠,申慧青,马志方.前列腺癌治疗与继发性糖代谢紊乱的相关性[J].中国男科学杂志,2016,30（05）：67-69.[2]曾胜,岳亮,申慧青,马志方.糖尿病对前列腺癌的影响[J].现代泌尿外科杂志,2016,21(07):558-561.[3]曾胜,李卓平,申慧青,马志方.糖尿病及其降糖药物对前列腺癌的影响[J].现代生殖肿瘤杂志,2016,8(02):121-123.[4]曾胜,李伟,李鹏,马志方.代谢综合征与肾透明细胞癌的相关性研究（(已投中华肿瘤防治杂志.已录用，见刊).22 山西医科大学硕士学位论文[5]曾胜,申慧青,李卓平,马志方.甘精胰岛素与非甘精胰岛素对糖尿病患者患前列腺癌风险的荟萃分析.(已投中国男科学.待录用).[6]曾胜,李卓平,李伟,马志方.糖尿病不同雄激素剥夺治疗与继发糖尿病风险的临床研究(已投中华男科学.录用).2、其他作者[1]马志方,郝斌,曾胜,李卓平,李伟,王东文.联合检测晚期前列腺癌表皮生长因子受体基因突变和常用化疗药物敏感性相关基因多态性及其临床意义[J].中国药物与临床,2016,16(11):1569-1572.[2]吴楠,曾胜,马宇坤,马志方.最大限度雄激素阻断治疗后前列腺癌患者的认知功能状况及其影响因素分析[J].中华泌尿外科杂志,2016,37（05）:349-353.[3]卜威振,曾胜,任丽娟,马志方.经尿道柱状水囊前列腺扩开术的研究进展（已投中华泌尿外科杂志.待录用）注1.仅需填写与学位论文内容相关者，论文需已发表或已被接收：2.“作者”一栏需按顺序列出论文的所有作者3.期刊“年，卷（期），起止页码”栏：（1）如果论文已发表，请填写发表的年，卷（期），起止页码；（2）如果论文已被接受，填写将要发表的年，卷（期）、；4.收录情况：论文如被SCI或EI等收录，则填写“SCI”或“EI”23