《围手术期监测白细胞介素-6在肠瘘确定性手术病人中预测手术部位感染的意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号；Ｒ６３单位代码：１０３１２密级：公开学号：２０１５３５３７博士学位论文（专业学位）题目－６在肠瘘确：围手术期监测白细胞介素定性手术病人中预测手术部位感染的意义研究生：张东明指导教师：任建安＂学科专业：外科学学院名称：南京医科大学金陵临床医学院一完成时间：二○／八年三月 南京医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，本论文不包含任何其他。除了文中特别加以标注引用的内容外个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担＝３作者签名：日期：年ｒ月＇曰知艸＿ｊ导师签名：曰期：年月曰ｙ，＾＾７学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被査阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。，可以采用影印”本学位论文属于（请在以下相应方框内打ｖ）：＾１、□。保密，在年解密后适用本授权书＿２、不保密口。作者签名０期＇曰：年广月｜导师签名：日期、年月曰Ａ丫７ 分类号：R63单位代码：10312密级：公开学号：20153537博士学位论文（专业学位）题目：围手术期监测白细胞介素－6在肠瘘确定性手术病人中预测手术部位感染的意义研究生：张东明指导教师：任建安学科专业：外科学学院名称：南京医科大学金陵临床医学院完成时间：二○一八年三月 目录中文摘要.......................................................................................................................1英文摘要.......................................................................................................................3第一部分围手术期监测白细胞介素-6在肠瘘确定性手术病人中预测手术部位感染的意义.......................................................................................................................71.前言........................................................................................................................72.材籵和方法..............................................................................................................82.1研究对象与分组............................................................................................82.2入组标准........................................................................................................92.3排除标准.........................................................................................................92.4研究指标.......................................................................................................102.5手术部位感染诊断标准..............................................................................102.6统计学方法...................................................................................................113.结果........................................................................................................................113.1研究对象的一般临床资料...........................................................................113.2SSI组和非SSI组之间围手术期各项指标比较.........................................133.3ROC曲线分析结果......................................................................................164.讨论........................................................................................................................185.小结........................................................................................................................23第二部分白细胞介素-6动态变化在复杂腹腔感染治疗期间的应用价值...........241.前言......................................................................................................................242.材料和方法............................................................................................................252.2入组标准......................................................................................................262.3排除标准......................................................................................................262.4研究指标和方法..........................................................................................26 2.5统计学方法..................................................................................................273.结果........................................................................................................................273.1研究对象的一般临床资料..........................................................................273.2两组患者3项指标在治疗后的动态变化..................................................283.3两组IL-6c、PCTc、CRPc结果的比较.....................................................313.4IL-6c5、PCTc3、CRPc5对感染控制是否有效的判断..........................324.讨论........................................................................................................................345.小结........................................................................................................................39结论.............................................................................................................................40文献综述.....................................................................................................................41附录.............................................................................................................................71参考文献.....................................................................................................................41攻读学位期间发表文章情况.....................................................................................73致谢.............................................................................................................................74 南京医科大学博士学位论文围手术期监测白细胞介素－6在肠瘘确定性手术病人中预测手术部位感染的意义中文摘要目的：肠瘘手术为腹部外科中比较复杂的手术之一，此类手术多为污染性手术，手术过程复杂，手术时间长，大部分病人为多次手术，有较高的手术部位感染（surgicalsiteinfection，SSI）发生率。目前SSI在临床当中仅仅依靠临床症状和体征诊断，如患者出现发热、切口局部红、肿、热、痛和局部渗出，往往诊断时间延后，如果能早期诊断术后SSI，患者将明显受益。对于已经诊断腹腔感染的患者，在进行抗菌药治疗和和感染源控制措施实行后，对治疗效果的实时评价对临床医生有重要的指导意义，然而，临床当中并没有可靠的指标来评价抗感染治疗效果。近年来血浆中各种生物学标记物如C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP)、降钙素原（procalcitonin，PCT)、白细胞介素－6（interleukin-6，IL-6)水平已逐渐被用于脓毒症和手术后感染并发症的诊断和对预后的评价。本研究旨在评价各种生物学标记物在肠瘘确定性手术后预测SSI的价值，为临床医生早期诊断SSI提供依据。在腹腔感染患者治疗过程中监测IL-6、PCT、CRP的动态变化水平，为腹腔感染患者治疗期间的疗效判定提供依据。方法：1.本研究前瞻性的收集中国人民解放军南京总医院普外科从2015年12月-2017年7月184例肠瘘确定性手术病人。患者均经过充分的准备，手术时间距离上一次手术至少三个月以上，术前营养不良得到充分的纠正，肠瘘均得到充分的引流，排除局部和全身感染，所有病例均为择期手术。抽取所有病人术前及术后清晨1、3、7天血液标本，测定血浆中IL-6、PCT、CRP水平和白1 南京医科大学博士学位论文细胞计数水平(WBC)。术后根据是否发生SSI，将患者分为SSI组和非SSI组，比较两组之间各个时间点以上四项指标的差异。采用受试者特征曲线（ROC）分析IL-6、PCT、CRP、WBC在预测肠瘘术后发生SSI的应用价值。2.共收集2015年12月－2017年1月在中国人民解放军南京军区总医院肠瘘中心的92例复杂腹腔感染的肠瘘病人。所有病人入院后均立即给予经验性广谱抗菌药治疗，并对感染源进行引流，按治疗7天感染是否得到有效的控制，将患者分为治疗有效组和无效组。两组病人在治疗期间监测IL-6、PCT、CRP水平，三项指标收集时间点为腹腔感染治疗前（d0），治疗后1、3、5、7天（d1、d3、d5、d7），分析每个时间点各项指标的绝对值水平，并计算3项指标d1、d3、d5清除率，比较两组患者各项指标的动态变化水平，利用ROC曲线分析各个时间点各项指标绝对值，以及清除率对治疗是否有效的预测价值。结果：1.本研究当中肠瘘手术病人符合入组条件的共184例病人，手术后发生SSI共49人，术后SSI发生率26.6%，手术后第1天（d1）、第3天（d3）IL-6、PCT、CRP水平在手术部位感染组（SSI组）较无感染组（非SSI组）明显升高，IL-6d1163.8（112.6－352.2）ng/L：84.2（50.4－137.7）ng/L(p<0.01)；IL-6d371.1(34.9–151.1)ng/L：38.8(24.6–64.8)ng/L,(P<0.01)。PCTd11.51(0.72–3.14)ug/L：0.85(0.31–1.67)ug/L(P=0.026)；PCTd30.94(0.40–2.59)ug/L：0.42(0.18–0.81)pg/L,(P<0.01)。CRPd163.2(40.8–102.9)mg/L：48.4(27.9–82.5)mg/L(P=0.037)，CRPd3167.7(125.2–203.3)mg/L：120.7(79.8–165.4)mg/L,(P=0.012)。而白细胞计数水平在两组中d1、d3、d7均无明显差异(p>0.05)。手术后第7天，四项指标在两组之间并无明显差异。ROC曲线分析显示手术后第1天和第3天IL-6和PCT水平对于手术后SSI有较高的诊断效能，术后第1天IL-6曲线下面积（AUC）为0.77，取95.6ng/L为截断值，敏感度87.5%，特异度63.9%。术后第3天IL-6AUC:0.70，取52.5ng/L为截断值，敏感度67.4%，特异度68.6%。术后第3天PCTAUC：0.71，取0.61ug/L为截断值敏感度72.9%，2 南京医科大学博士学位论文特异度69.1%。CRP在术后诊断SSI的价值较低。2.腹腔感染组入组共92例病人，7天内感染控制有效62例（67.4%），控制无效30例（32.6%）。IL-6在治疗后第1天后有效组开始明显降低，有效组与无效组中位数分为别为50.3ng/L和92.5ng/L（p<0.01），PCT和CRP在抗感染治疗第3天后有效组明显下降PCTd3有效组与PCTd3无效组中位数分别为0.24ug/L和1.22ug/L(p<0.01)。CRPd3有效组与CRPd3无效组分别为57.4mg/L和118.8mg/L(p<0.01)。在治疗无效组PCT和CRP第1天和第3天都表现为升高趋势。IL-6c5、PCTc3、PCTc5、CRPc3、CRPc5在有效组和比无效组明显升高，差异有统计学意义（p<0.05）。ROC曲线显示IL-6c5、PCTc3、PCTc5、CRPc3、CRPc5AUC分别为0.687、0.686、0.6580.672、0.697。经治疗后第3天PCT的诊断效能较高，其次为CRP，治疗后第5天，CRP的诊断效能较高，其次为IL-6。结论：1.在肠瘘确定性手术后监测IL-6和PCT对早期预测手术部位感染的发生有重要的意义。术后第1天IL-6水平高于95.6ng/L，和术后第3天IL-6高于52.5ng/L，术后第3天PCT高于0.61ug/L，能够预测肠瘘确定性手术后手术部位感染的发生。2.腹腔感染经抗感治疗后如果有效，则IL-6水平在第1天后开始明显下降，PCT和CRP水平在抗感染治疗有效后第3天开始明显下降。抗感染治疗后第3天，IL-6能够预测治疗效果。抗感染治疗第5天IL-6预测治疗效果最强，其次为PCT和CRP。关键词：白细胞介素－6肠瘘手术部位感染降钙素原C反应蛋白3 南京医科大学博士学位论文AbstractTheSignificanceofIL-6inTheEarlyDetectionofSurgicalSiteInfectionsinGastrointestinalFistulaeAbstractBackground:Theintestinalfistulaesurgeryisoneofthemostcomplicatedoperations.Thiskindsofsurgeryarealmostcontaminatedwithdigestivejuice.Anditshashighriskdevelopingthesurgicalsiteinfections(SSIs).Seruminflammatorymarkersincludingwhitebloodcellcount(WBC),C-reactiveprotein(CRP),interleukin6(IL-6),andprocalcitonin(PCT)havebeenusedfordiagnosisofpostoperativecomplication.ThepresentstudywastoassessthevalueofinflammatorymarkersinpredictingSSIsafterintestinalfistulaeresection.ThekineticofIL-6PCTCRPwereassessedinpatientswithintro-abdominalinfections,andthenanalyzingtheprognosticvalueoftherebiomarkersinthesepatients.Methods:1.Weprospectivelyenrolledatotalof184consecutivepatientswhounderwentelectivegastrointestinalreconstructionforfistulaewithoutexistingclinicalinfection.PlasmaIL-6levels,serumPCT,CRPconcentrationandWBCwereassessedpreoperativelyandonpostoperativedays(PODs)1,3and7.ThepredictivevalueofeachlaboratorymarkerforSSIswascalculated.2.92patientswereenrolledinthisstudyfromDecember2015toJanuary2017inJinLingHospital.Allthepatientswereimmediatelygiventhebroad-spectrumantibioticandsourcecontrol.Thepatientsweredividedintoeffectiveandineffectivegroupsafter7daysoftreatment.SermIL-6,PCT,andCRPweredetectedonthetimeofadmissionandafter1,3,5,7days.Threebiomarkersclearanceratewerealsocalculatedtodetermindthevalueinjudingtherapeuticintervention.ROCwas4 南京医科大学博士学位论文utilizedtoevaluatetheprognosticvalueofthreebiomarkersanditsclearancerate.Results:1.TheoccurrencerateofSSIsafterdefinitiveoperationforgastrointestinalfistulaewas26.6%.IL-6,PCTandCRPlevelsweresignificantlyhigherinSSIspatientsthanpatientswithoutSSIsonPOD1,POD3.IL-6:163.8(112.6–352.2)ng/Lversus84.2(50.4–173.7)ng/L(P<0.01)onday1;71.1(34.9–151.1)ng/Lversus38.8(24.6–64.8)ng/L,(P<0.01)onday3;PCT:1.51(0.72–3.14)ug/Lversus0.85(0.31–1.67)ug/L(P=0.026)onday1;0.94(0.40–2.59)ug/Lversus0.42(0.18–0.81)pg/L,(P<0.01)onday3.C-reactiveprotein(CRP):63.2(40.8–102.9)mg/Lversus48.4(27.9–82.5)mg/L(P=0.037)onday1;167.7(125.2–203.3)mg/Lversus120.7(79.8–165.4)mg/L,(P=0.012)onday3.whereastherewasnostatisticalsignificanceforWBCcountsbetweentwogroups.ByROCcurveanalysisforinflammatorymarkersonPOD1,POD3,IL-6andPCThadrelativelyhigherdiagnosticeffectivenessinpredictingdevelopmentofSSIs.TheAUCofIL-6is0.77and0.70onPOD1andPOD3withasensitivityof85.7%andspecificityof63.9%,asensitivityof67.4%andspecificityof68.6%,respectively.2.Atotalof92patientswererecruited,62(67.4%)ineffectivegroup,30(23.6%)inineffectivegroupafer7daysofanti-infectiontherapy.IL-6wassignificantlydeclinedineffectivegroupond1.Themedianbetweeneffectivegroupandineffectivegroupwere(50.3ng/L:92.5ng/L,p<0.01).PCTandCRPweresignificantlydeclinedond3,OnthethirddayPCTd3andCRPd3medianbetweeneffectivegroupandineffectivearePCTd3(0.24ug/L,1.22ug/L,p<0.01),CRPd3(57.4mg/L,118.8mg/L,p<0.01).IntheineffectivegroupbothPCTandCRPwereincreasedond1andd3.IL-6c5、PCTc3、PCTc5、CRPc3、CRPc5weresiginifcantlyhigherineffectivegroupthaninffecivegroup(p<0.05).TheAUCofPCTc3,PCTc5,CRPc3andCRPc5were0.687,0.686,0.658,0.672and0.697.Onthethirddayaftertreatment,PCTchadhigherdiagnostic5 南京医科大学博士学位论文efficacy,followedbyCRP.Onthefifthdayaftertreatment,CRPhadhigherdiagnosticefficacy,followedbyIL-6.Conclusion:ThelevelsofIL-6above95.6ng/LonPOD1and52.5ng/LonPOD3,andtheconcentrationofPCTexceed0.61ug/LcouldpredicttheoccurrenceofSSIsafterdefinitiveoperationsforgastrointestinalfistulae.ThelevelofIl-6begantodeclinesignificantlyafterthefirstdayoftreatment,andthePCTandCRPlevelsbegantodeclinesignificantlyinthethirddayaftertheefficacyofanti-infectiontreatment.Onthethirddayafteranti-infectiontreatment,Il-6wasabletopredicttherapeuticeffects.Theefficacyofil-6wasthestrongestinthe5thdayofanti-infectiontreatment,followedbyPCTandCRP.Keywords:IL-6,fistulae,surgicalsiteinfections，C-reactiveprotein，procalcitonin6 南京医科大学博士学位论文第一部分围手术期监测白细胞介素-6在肠瘘确定性手术病人中预测手术部位感染的意义1.前言肠外瘘是腹部外科中比较凶险的并发症，也可发生于外伤、炎性肠病、消化道肿瘤术后，死亡率较高，随着目前医疗条件的进步，大部分肠瘘患者能够通过保守治疗治愈。然而，仍然有一部分患者后期需确定性手术进行消化道重建。手术后感染是此类手术非常常见的并发症，在临床工作当中手术后感染常常起病隐匿，早期诊断并不容易。众所周知，患者术后感染的早期快速诊断并且及时处理是治疗能否成功能关键，仅仅依靠临床症状体征诊断感染的价值非常有限，人们往往需要相关的生物学标记物来辅助临床医师判断有无感染发生。现如今临床上比较常用的白细胞计数、中性粒细胞比率、血沉等指标对术后感染早期诊断价值有限，因此，人们希望找到更为理想的有助于早期诊断感染的生物学标记物来指导临床医生。院内感染最常见的手术部位感染（Surgicalsite[1]infections，SSIs）是外科手术后比较常见的感染并发症，患者如果在手术后发生手术部位感染，一方面会导致患者的住院时间延长，增加医生工作量，另一方面会增加医疗费用，造成不必要的经济损失。在胃肠道手术中，SSI是非常常见的术后并发症，而肠外瘘手术SSI发生率更高，因为肠外瘘手术均为污染手术，这类手术较其它胃肠道手术更为复杂、手术时间长、手术创伤大，有[2]更高的SSI发生率。因此，肠外瘘确定性手术后的SSI早期诊断对临床有极其重要的意义。为了早期诊断术后感染相关并发症，人们在不断探索各种生物学标记物，目前已有部分生物学标记物逐渐开始应用于临床，这些标记物包括降钙素原7 南京医科大学博士学位论文（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白细胞介素[3-5]-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF-α）等。近年来的研究显示IL-6在诊断术后感染方面较TNF-α、CRP、PCT、WBC更[6]具优势。IL-6是一种多效性细胞因子，1985年由Kishimoto等从人类T细胞中首先获得，1986年统一命名为白细胞介素-6。在急性炎症反应期IL-6由激活的巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生。机体在受到外界足够刺激后，会释放各种细胞因子和急性时相蛋白，其中PCT在血液循环中2~6h内开始升高，12~48h达峰，半衰期24小时，CRP在IL-6刺激下由肝脏产生，一般4~6h开始分泌，达峰时间36h，IL-6在感染后迅速出现，1小时内开始升高，2小时后可达高峰。这些指标出现较早，可能在出现临床症状之前。IL-6与CRP和PCT相比，在急性炎症反应期间迅速升高，在感染或炎症[7]控制后快速下降，基于以上临床特征，IL-6有可能成为更为敏感的诊断感染[8][7]的生物学标记物。已经有研究肯定IL-6在大手术后诊断感染价值。然而，IL-6作为诊断标记物应用仍在研究阶段，尤其在肠瘘手术中的应用有待进一步研究。己经有证据显示IL-6有可能成为诊断术后感染的标记物，本研究的目的在于通过围手术期动态监测IL-6水平的变化，分析IL-6是否可能成为筛选肠外瘘确定性手术后发生SSI的生物学标记物。我们假设IL-6可能较其它指标：如PCT、CRP、WBC更为敏感，能够更早的预测肠瘘确定性手术后SSI的发生。2.材籵和方法2.1研究对象与分组本项研究为前瞻性研究，研究对象为2015年12月－2017年7月在中国人8 南京医科大学博士学位论文民解放军南京军区总医院肠瘘中心收治的病人，最终入组184例肠瘘确定性手术病人，其中男性128人，占70%，女性56人，占30%。平均年龄44.5岁（17-78岁）。肠瘘病因为炎性肠病患者60例，占33%，创伤病人34例，占18%，肿瘤患者32例，占17%，其它原因58例，占32%。所手术病例均为择期手术患者，术前均经过充分的准备，包括体能训练，术前通过肠内、肠外营养或两者联合充分的营养支持、凝血功能障碍得到纠正、腹腔感染得到充分的引流，术前无局部或全身感染。所有病人术后按是否发生SSI分为SSI组和非SSI组，本研究术后无死亡病例，本研究术前通过医院伦理委员会讨论认证。2.2入组标准1.入组年龄大于18岁。2．术前经临床诊断为肠瘘病人并经CT和窦道造影、胃肠造影证实，术前经过充分的术前功能锻炼、营养支持，纠正肠瘘引起的营养不良；3．本次手术均行肠瘘确定性手术，并进行消化道重建。4.本组所有病人术前均常规行肠道准备，术前均口服诺氟沙星、甲硝唑片、氟康唑片。2.3排除标准1.年龄小于18周岁2.急诊手术患者；3.手术前存在局部脓肿、其它系统感染或全身感染；4.术前合并肝肾功能损害，心肺功能不全。9 南京医科大学博士学位论文2.4研究指标人口统计学资料及手术相关资籵包括性别、年龄、体重指数、肠瘘病因、肠瘘部位、麻醉风险评分、手术持续时间、术中失血量、肠瘘类型及手术方式、术后并发症。围手术期测定白细胞计数、IL-6、PCT、CRP水平，采血时间点为手术前（d0）、术后第1天（d1）、术后第3天（d3）、术后第7天（d7）每日清晨5~7时常规抽取外周静脉血，所有血液标本统一由本院中心实验室统一检测，检测当天完成。主要研究终点为发生手术部位感染。2.5手术部位感染诊断标准手术部位感染定义：围手术期发生在切口、手术深部器官或腔隙的感染。主要包括：（1）浅表切口SSI。（2）深部切口SSI涉及筋膜和（或）肌层。（3）[9]器官或间隙SSI。此定义由美国疾病控制与预防中心（CDC）1999年提出。术后诊断SSI至少符合以下标准之一：1.从切口中穿刺或引流出脓性引流液；2.临床诊断基础上手术部位分泌物培养出细菌；3.手术后切口出现红、肿、热、痛，或有脓性分泌物；4.自然裂开或由外科医师打开的切口，有脓性分泌物，或有发热，体温:≥38℃5.外科医科或主治医生诊断SSI；6.吻合口瘘和腹腔脓肿形成；7.经过手术探查、组织病理学或影像学检查发现涉及深部切口脓肿或其它感染证据。10 南京医科大学博士学位论文2.6统计学方法所有统计学资料录入SPSS19.0较件进行分析，分类变量用百分比表示，连续性变量用均数±标准差表示。分类变量比较采用卡方检验，连续性计量资料，首先进行正态分布检验，如果为正态分布利用T检验（Ttest），如果正态分布检验为非正态分布，则采用曼-惠特尼U检验（Mann-WhitneyUtest），比较两组之间各个时间点的差异。利用受试者工作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve,ROCcurve）评价WBC、PCT、CRP和IL-6对于手术后发生SSI的诊断效能。各项检验均以P<0.05表示有统计学意义。3.结果3.1研究对象的一般临床资料184例手术病人的临床资料和术后并发症情况均在表1、表2列出。其中男性128例，女性56例，平均年龄44.5岁（18-78岁）。术后发生SSI共49例（26.6%）。表浅切口感染26例，深部切口感染9例，器官或组织间隙感染14例。腹腔镜手术共42例（22.8%）142例为开腹手术（77.2%），136例（73.9%）为单发瘘，48例（26.1%）为多发瘘，两者相比，多发瘘更容易发生SSI，具体情况见表1。SSI组住院时间明显长于非SSI组（36.2±10.1vs26.2±8.7天，p<0.001）。11 南京医科大学博士学位论文表1患者一般临床资料比较变量SSI组(n=49)非-SSI组(n=135)P值性别,(男),n(%)37(75.5%)91(67.4%)0.2912体重指数BMI(kg/m)20.1±2.220.3±2.40.610年龄(岁)42.7±14.745.4±13.10.233糖尿病2(4.1%)7(5.2%)0.759肠瘘病因0.852炎性肠病17(34.7%)43(31.9%)创伤8(16.3%)26(19.3%)肿瘤10(20.4%)22(16.3%)其它14(28.6%)44(32.5%)手术方式0.263腹腔镜14(28.6%)28(20.7%)开腹35(71.4%)107(79.3%)手术部位0.088胃十二指肠3(6.1%)7(5.2%)小肠15(30.6%)58(43.0%)回盲部19(38.8%)28(20.7%)结直肠12(24.5%)42(31.1%)肠瘘类型0.018单发瘘30(61.2%)106(78.5%)多发瘘19(38.8%)29(21.5%)麻醉风险评分0.515<339(80.0%)113(83.7%)≥310(20.0%)22(16.3%)术中失血(ml)0.320<30040(81.6%)118(87.4%)≥3009(19.4%)17(12.6%)手术时间0.644<3h35(71.4%)101(74.8%)≥3h14(28.6%)34(25.2%)住院时间(天)36.2±10.126.2±8.7<0.00112 南京医科大学博士学位论文表2术后并发症发生情况术后并发症数量49手术部位感染表浅切口感染26深部切口感染9器官或腔隙感染14其它并发症炎性肠梗阻10出血3泌尿系感染1肺炎3心血管事件1急性肝损伤1急性肾损伤1胆汁淤积3导管相关血流感染2总数,n(%)69(37.5%)3.2SSI组和非SSI组之间围手术期各项指标比较本项研究中的4项生物学标记物，术前基线水平在SSI组和非SSI组无统计学差异。手术后IL-6、PCT、CRP在术后第1、3天有统计学差异，其中IL-6和PCT升高较为明显。WBC在两组之间术后1、3、7天均未发现有统计学差异。4项标记物在手术后7天在两组之间差异均无统计学意义，具体情况见图1。13 南京医科大学博士学位论文3.2.1手术前各项标记物在两组之间差异两组之间所有检测结果均以均数±标准差（X±S）表示，结果采用T检验。手术前IL-6、PCT、CRP、WBC各项指标在SSI组和非SSI组两组间差异无统计学意义（P>0.05）。3.2.2手术后IL-6水平在两组之间差异手术后SSI组和非SSI组之间IL-6、PCT两项指标水平存在明显差异，SSI组患者在术后第1天和第3天的水平明显高于非SSI组患者。IL-6在手术后第1天和第3天患者血浆中水平升高明显。术后第1天SSI组与非SSI组分别为163.8（112.6－352.2）ng/L：84.2（50.4－137.7）ng/L（p<0.01）。术后第3天SSI组与非SSI组分别为71.1（34.9–151.1）ng/L：38.8（24.6–64.8）ng/L,（P<0.01）。3.2.3手术后PCT水平在两组之间的差异PCT在SSI组术后早期明显升高，术后第1天PCT水平在SSI组与非SSI组1.51（0.72–3.14）ug/L：0.85（0.31–1.67）ug/L（P<0.05）；术后第3天PCT水在SSI组与非SSI组之间0.94（0.40–2.59）ug/L：0.42（0.18–0.81）pg/L,（P<0.01）。3.2.4手术后CRP水平在两组之间的差异CRP在手术后有轻微升高，术后第1天CRP水平在SSI组与非SSI组之间63.2（40.8–102.9）mg/L：48.4（27.9–82.5）mg/L（P<0.05），术后第3天CRP水平在SSI组与非SSI组之间167.7（125.2–203.3）mg/L：120.7（79.8–14 南京医科大学博士学位论文165.4）mg/L,（P<0.05）。3.2.5手术后WBC水平在两组之间差异WBC手术后在SSI组与非SSI组之间的差异不明显。术后第1天、第3天、第7天白细胞在两组患者间无明显差异（p>0.05）。所有4项指标在手术后第7天两组之间无明显差异（p>0.05）。图1.四项指标围手术期在SSI组和非SSI组之间差异备注：SSI：术后发生SSI组，Non-SSI：术后未发生SSI组；*：p<0.05,**:p<0.0115 南京医科大学博士学位论文3.3ROC曲线分析结果受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccue，ROC曲线），又称感受性曲线。ROC曲线能够很容易地查出任意界限值时对疾病的识别能力。以敏感性为纵坐标代表真阳性率，（1-特异性）为横坐标代表假阳性率，通过ROC曲线的绘制，可以计算ROC曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）来评估几种指标的诊断价值及效率。AUC在>0.5的情况下，AUC越接近于1，说明诊断效果越好。AUC在0.5~0.7时有较低的准确性，AUC在0.7~0.9时有一定的准确性，AUC在0.9以上时有较高的准确性。ROC曲线分析显示IL-6、PCT在术后第1天、第3天对SSI有较高的诊断效能。IL-6术后第1天、术后第3天曲线下面积（AUC）分别为0.77，0.70，D1和D3截断值取95.6ng/L和52.5ng/L诊断手术部位感染的敏感性分别为85.7%，67.4%，特异性分别为63.9%，68.6%。术后第3天PCT的AUC为0.71，截断值取0.61ug/L时诊断手术部位感染的敏感性为72.9%特异性为69.1%。CRP对于术后SSI诊断价值较低，见图2、图3。此外，IL-6和PCT两指标结合并没有增加诊断SSI的诊断效能。16 南京医科大学博士学位论文图2手术后第1天IL-6、PCT、CRP对SSI的诊断ROC曲线17 南京医科大学博士学位论文图3手术后第3天IL-6、PCT、CRP对SSI的诊断ROC曲线4.讨论白细胞介素－6是一种多效性细胞因子，1985年Kishimoto等从人T细胞中首先获得。1986年统一命名为白细胞介素-6，分子量26千道尔顿（26-kilodalton），含有212个氨基酸，属于长链4α-螺旋造血干细胞细胞因子家族。当病原微生物（细菌、病毒、真菌）侵入人体后，被人体固有免疫系统识别，激活信号通路，引起一系列的级联反应，激活机体防御系统，同时释放大量炎症因子，继之引起发热、白细胞活化和血管通透性增加，来抵御外来微18 南京医科大学博士学位论文生物的侵略。在这个过程中大量的炎症因子的释放被形象的称为“炎症风暴”。[10]IL-6就是炎症风暴中的细胞因子之一。正常情况下血浆中的IL-6水平非常低，约为1~5pg/ml，然而在脓毒症病人当中，IL-6水平在感染后能够迅速升高，一般可大于1ug/ml。1989年Waage首次发现在脑膜炎球菌感染的致死性脓毒症休克病人当中IL-6水平明显升高，后来这一结果被大量临床研究逐渐证实。WakaTakahashi等对可疑感染的100例有器官功能障碍的危重病人进行了IL-6、PCT、presepsin和CRP连续7天的检测，以此来确定上述指标对诊断感染的价值。结果显示在诊断是否有感染方面IL-6优势明显，IL-6曲线下面积[11]（AUC）0.824（95%可信区间0.735－0.913）。在受到外界足够刺激后，PCT在血液循环中2~6h内开始升高，12~48h达峰，半衰期24小时，CRP4~6小时开始分泌，达峰时间36h，成功抗菌药治疗超过48h后开始下降，IL~6在感染后迅速出现，在1小时内就可升高，2小时后可达高峰，反应迅速，在血浆中的半衰期约6小时，在脓毒症的病人中会持续升高。IL-6水平在机体感染后快速升高，往往在出现临床症状之前，IL-6的这一对感染快速反应的特性，使其有可能成为快速诊断感染的生物学标记物。在本研究当中，我们评价了IL-6、PCT、CRP、WBC在肠瘘术后诊断SSI的应用价值。结果显示在术后第1天IL-6水平明显升高的患者当中，发生SSI机率增加3倍。IL-6在术后第１天诊断SSI的价值明显高于PCT、CRP、WBC三项指标。目前肠外瘘病人大部分经过保守治疗能够自愈，但是如果患者存在[12,13]肠空气瘘、多发瘘或者复杂肠瘘多需要手术治疗。肠外瘘患者大部分合并有严重的腹腔粘连、瘘口周围炎症和肠液污染，这些因素均增加肠瘘手术的难[14]度，导致并发症的发生，增加手术部位感染发生率。本项研究当中69人出现术后并发症，其中49人出现手术部位感染。与非SSI组相比，SSI组明显延长了住院时间，增加了住院费用。因此，早期诊断SSI，病人可能在术后治疗中明显获益。19 南京医科大学博士学位论文在临床工作当中利用炎症因子的帮助有可能使早期诊断术后SSI成为可能[15]。C反应蛋白是在机体受到感染或组织损伤时受到IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子等刺激后产生的急性时相蛋白质，C反应蛋白由肝脏分泌，通过激活补体和受体介导方式清除侵入机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，增加机体的防御能力，从而保护机体避免机体受到严重损害。正常情况下C反应蛋白在血液循环中的含量很少，在机体出现炎症反应后迅速升高，其升高速度明显早于白细胞。有研究已经显示CRP可能在临床症状出现之前预测SSI的发生，一项Meta分析评价了C反应蛋白在术后5天诊断手术后并发症的的价值，在诊断术后感染并发症方面，术后1天诊断效能较低（AUC=0.64），在手术后[16]第4天诊断效能明显增高（AUC＝0.84）。在另一项Meta分析中共1900例腹部手术病人，577例（29.1%）术后至少出现一种术后并发症，在此项分析中同样显示在术后4天C反应蛋白水平检测是一项很好的排除术后感染并发症的[17]指标。Silvestre等在结直肠癌中开展了一项前瞻性的研究，结果显示CRP优[18]于PCT，能够在术后早期诊断手术部位感染。其它有关结直肠择期手术的研究中也得出了同样的结果，认为CRP优于PCT和WBC能够在临床症状出现之[19,20]前诊断SSI的发生。但是临床当中发现CRP也会受机体自身因素和某些疾病的影响，这些影响因素会干拢对感染和炎症的诊断。本研究显示手术后CRP在手术后有轻微升高，术后第1天CRP水平在SSI组与非SSI组之间63.2（40.8–102.9）mg/L：48.4（27.9–82.5）mg/L（P<0.05），术后第3天CRP水平在SSI组与非SSI组之间167.7（125.2–203.3）mg/L：120.7（79.8–165.4）mg/L,（P<0.05）。由此可见CRP水平在手术后第1天SSI组患者较非SSI组有轻微升高，术后第3天升高较明显，因此以CRP诊断术后感染相关并发症，一般情况下要等到术后3天左右。降钙素原(procalcitonin，PCT)是由Moya等1975首次在脓毒症患者血清中检测到的蛋白质。近年来关于PCT对于细菌感染的诊断作用正逐步被人们认20 南京医科大学博士学位论文识，通常情况下PCT由甲状腺滤泡旁细胞分泌，在血液循环中PCT的含量极低，一般情况下小于0.5ug/L，在感染时可能由炎症因子如IL-6、TNF-α刺激下分泌，在病理状态下肝、脾、肾、肺的神经内分泌细胞均可产生大量PCT，循环中的浓度甚至可升高10,000倍，PCT在血液循环中的半衰期约24小时，几乎不经肾脏排泄，因此肾功能损害时，患者循环中的PCT水平并无影响。PCT在诊断术后感染并发症的准确性方面也在很多研究中被证实，Giaccaglia等在结直肠的择期手术中评价了PCT诊断吻合口瘘的可行性。他们研究结果显示PCT做为生物学标记物在诊断吻合口瘘方面较CRP和WBC更为[21]可靠。Varetto等的研究结果同样显示在诊断术后感染并发症方面优于其它常[22]规指标，与CRP和WBC比较，PCT能够更早诊断腹腔感染，而且敏感性强。Silvestre等开展了一项用PCT及CRP水平预测结直肠癌术后感染并发症的研究，结果显示CRP在区别感染组和非感染组病人有一定的诊断价值，而PCT和WBC在两组之间并没有差别。另一项研究也得出了同样的研究结果，能够在临床症状出现之前诊断感染。然而，PCT在污染手术尤其是肠瘘手术方面诊断SSI的价值有待进一步研究。本项研究评价了PCT在诊断肠瘘术后发生SSI的意义，本研究结果显示PCT在SSI组术后早期明显升高，术后第1天PCT水平在SSI组与非SSI组1.51（0.72–3.14）ug/L：0.85（0.31–1.67）ug/L（P<0.05）；术后第3天PCT水平在SSI组与非SSI组之间0.94（0.40–2.59）ug/L：0.42（0.18–0.81）pg/L,（P<0.01）。在手术后第1天和第3天均可见到SSI组较非SSI组升高，同样在术后第3天时差异比较明显。目前有关IL-6在腹部术后预测SSI发生的研究非常少。一项前瞻性的研究报道了IL-6在胃癌术后预测并发症的价值。24例（24.2%）在术后30天内出现了感染相关并发症，病人根据术后第1天IL-6高低分为两组（IL-6>279pg/ml和Il-6≤279pg/mL）。此项研究显示IL-6升高组与术后感染相关并发症密切相[23]关。Rettig等前瞻性的对137例择期手术的病人进行研究，在所有病人当中，21 南京医科大学博士学位论文出现术后并发症组术后第1天的IL-6水平明显增高，而在术后第1天CRP水平在两组之间并没有表现出差异。术后第1天高水平IL-6组比低水平组发生SSI率增加3倍（6（11.5%）：3（3.8%）然而在两组发生SSI方面差异没有统[8]计学意义。此外，他们发现如果合并术后第3天CRP结果，在预测术后并发症方面价值明显提升。另一项研究显示IL-6和PCT联合检测有助于早期诊断癌症术后脓毒症并发症。在IL-6截断值设定为310pg/ml时，诊断术后脓毒症准确性明显升高，而CRP在术后早期诊断SSI的敏感性明显降低。以上研究表明，IL-6有可能成为术后早期诊断SSI的标记物。IL-6在术后早期迅速产生，一般在一小时之内血液中的水平开始升高。在一些危重的病人当中，手术前也[24]会发现Il-6水平升高。本研究当中SSI总发生率为26.6%，明显高于腹部手术或其它结直肠手术。大部分手术后感染并发症，包括SSI多发生于术后5天左右。在本项研究当中，IL-6和PCT在术后第一天达峰，而CRP在术后第3天达峰。IL-6和PCT均[5,8,13]在D1、D3升高，CRP在D3升高，与之前的研究一致。然而，本项研究当中各项炎症标记物的测定值均明显升高。其主要原因可能为肠瘘手术均为污染手术，手术复杂，手术时间长。在感染的病人当中，术后第1天感染标记物的明显升高，提示我们手术后感染SSI和腹腔内感染的发生可能比外科医生发现的要早。从本项研究当中我们认为术后急性炎症反应可能不仅仅是SSI的结[15]果，还可能会导致感染的发生。在之前的研究当中同样显示手术前CRP、[2,25]WBC水平升高与术后感染密切相关。我们的研究也存在一定的局限性，首先我们的病例数较少，是单中心的研究，后期仍需要大样本、多中心的临床研究来证实IL-6预测术后SSI的准确性。其次，术前抽血与手术开始时间的间隔每个病例有一定的差异性，术后早期IL-6水平变化可能受其它部位或系统感染的影响。最后，手术污染程度可能会导致炎症标记物水平差异，因此手术中污染程度对炎症标记物的影响仍需进一步研究。22 南京医科大学博士学位论文5.小结我们这项研究调查了肠瘘确定性手术围手术期炎症因子与术后发生SSI的关系。Il-6在D1和D3诊断术后发生SSI的效能较高，PCT在D3有中等程度的诊断效能。术后第1天IL-6水平高于95.6ng/L，和术后第3天IL-6高于52.5ng/L，术后第3天PCT高于0.61ug/L能够预测肠瘘确定性手术后手术部位感染的发生。因此，我们的研究显示Il-6水平能够成为肠瘘确定性手术预测SSI的生物学标记物。目前数据临床数据有限，后期仍需大样本病例证实，需要更多的数据来确定发生SSI病例IL-6的最佳截断值。23 南京医科大学博士学位论文第二部分白细胞介素-6动态变化在复杂腹腔感染治疗期间的应用价值1.前言腹腔感染（Intra-abdominalinfections，IAIs）是腹部外科比较常见的疾病和并发症，是引起脓毒症的常见原因，死亡率高，严重的腹腔感染死亡率高达[26]60%。此类疾病多见于腹腔脏器急性炎症发作，肿瘤、腹腔脏器穿孔等，也可见于手术后、外伤和炎性肠病等病人。病人一旦发生了腹腔感染不仅延长住院时间，增加医疗费用，严重时会危及患者生命。腹腔感染发病迅速，进展快，控制腹腔感染的方式主要包括感染源的迅速控制和抗菌药治疗，感染源控制可通过穿刺引流、肠液转流、腹腔开放和手术等，抗菌药治疗，早期多以经验性广谱抗菌药为主，后期通过细菌培养和药敏试验调整抗菌药应用，腹腔感染发病迅速，进展快，如果早期处理不当，病情会不断加重继发脓毒症，多器官功能衰竭，最终危及患者生命。在腹腔感染治疗期间实时评价治疗效果，对临床医生有重要的指导意义。目前抗感染治疗早期并无可靠的指标判断感染控制效果，临床工作当中多以临床医师的各人经验来评价腹腔感染控制效果，主要依靠症状、体征、体温、白细胞计数和中性粒细胞比率等辅助，一般需要7天左右的时间。然而，在重症感染患者当中患者的体温、白细胞计数的双向变化常会误导临床医生，从而延误了抗感治疗的最佳时机。抗菌药治疗是腹腔感染治疗当中不可缺少的一部分，[27,28]大部分研究认为病情稳定后一般在感染源控制后3-5天停用抗菌药，不适[29]当的长时间应用抗菌药，可能会导致患者发生二重感染，加重病情。因此，人们需要更靠的标记物来指导临床对抗感染治疗效果的实时评价，达到即能够24 南京医科大学博士学位论文调整治疗方案，保证患者即能够得到有效的治疗，又不至于因长时间应用抗菌药，导致细菌耐药的产生，发生二重感染。近年来在腹腔感染的诊断方面，各种生物学标志物如降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）表现出了一定的优势，[11,27,30]并取得了一定的效果。在外科ICU脓毒症休克病人当中监测PCT动态变[31]化对指导抗菌药应用取得了一定效果。然而，有关于IL-6在腹腔感染治疗过程中对于判断治疗效果的应用价值有待进一步研究。腹腔感染患者在感染控制期间治疗是否有效一般可通过各种感染标志物间接判断，本研究通过检测腹腔感染患者IL-6、PCT、CRP三项指标的动态变化水平，并计算各项指标在感染控制措施应用后的清除率，来判断感染是否得到有效的控制，以为今后临床当中的应用提供依据。2.材料和方法2.1研究对象与分组本项研究为一项单中心前瞻性观察性研究，研究对象为2015年12月－2017年1月在中国人民解放军南京军区总医院肠瘘中心共收集的病人，最终92例复杂腹腔感染的肠瘘病人入组，其中男性63人（68%），女性29人（32%）。平均年龄52.2岁（18-78岁）腹腔感染病因炎性肠病患者25例（27%），创伤病人15例（16%），肿瘤患者18例（20%），其它原因34例（37%）。所有病人入院后均立即给予经验性广谱抗菌药治疗，感染源控制措施主要包括将原来腹腔引流管更换为可冲洗的双套管引流，如患者无引流管，则在超声或CT引导下穿刺进行双套管引流。按治疗7天感染是否得到有效的控制将患者分为治疗有效组和无效组。25 南京医科大学博士学位论文2.2入组标准1.入组年龄大于等于18岁2．临床诊断为腹腔感染病人并经CT、磁共振、腹部超声等检查确定为腹腔感染。3．符合腹腔感诊断标准，源于空腔脏器的穿孔破裂，感染扩散至腹膜腔内，伴有腹膜炎和脓肿形成的一种疾病，或发生于手术或介入后的感染并发症。4.腹腔引流液或穿刺液有脓液引出，或细菌培养为阳性。2.3排除标准1.年龄小于18周岁。2.轻度感染，腹膜炎较局限。3.入院时已出现不可控制的病情，预计生存期小于7天。4.妊娠或合并有血液系统疾病和其它免疫系统疾病的患者。5.长期口服激素或其它免疫抑制剂的患者2.4研究指标和方法患者的一般资籵包括性别、年龄、体重指数、腹腔感染病因，体温、心率、血压、动脉血氧分压等。化验资料包括白细胞计数、IL-6、PCT、CRP水平，血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能等指标。其中IL-6、PCT、CRP三项指标收集时间点为腹腔感染治疗前（d0），治疗后1、3、5、7天（d1、d3、d5、d7）。计算3项指标d1、d2、d3、d7清除率。分别用IL-6cn、PCTcn、CRPcn表示，n代表第n天。按照患者7天之内腹腔感染是否得到控制将患者分为有效组和无效组。分别比较两组患者治疗前后各项指标的动态变化水平和d1、d3、d5、d7各项指标的清除率，并利用受试者工作曲线（ROC）分析各项指标绝对值和26 南京医科大学博士学位论文清除率在各个时间点对治疗效果的预测价值。2.5统计学方法所有统计学资料录入SPSS19.0较件进行数据处理，计数资料用百分比表示，组间比较采用卡方检验，连续性计量资料统计前进行正态分布检验，如为正态分布用均数±标准差表示，如果为非正态分布资料用M（p25，p75）表示。组间正态分布资料比较采用T检验（Ttest），非正态分布资料采用曼-惠特尼U检验（Mann-WhitneyUtest）。利用受试者工作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve,ROCcurve）以个时间点PCT、CRP、IL-6绝对值水平和清除率绘制ROC曲线，评价各项指标对感染是否控制的诊断价值。各项检验均以P<0.05表示有统计学意义。3.结果3.1研究对象的一般临床资料92例病人的临床资料均在表3列出。其中男性63例，女性29例，平均年龄44.5岁（17-78岁）。7天内感染控制有效62例（67.4%），控制无效30例（32.6%）。两组患者基线资料差异无统计学意义（p>0.05）。详见表3。27 南京医科大学博士学位论文表3.两组患者一般情况资料变量有效组(n=62)无效组(n=30)P值性别,(男),n(%)42(67.7%)21(70%)0.8272体重指数BMI(kg/m)22.7±2.922.6±2.40.263年龄(岁)52.7±15.651.1±15.30.648糖尿病4(6.5%)3(10%)0.547高血压5(8.1%)5(16.7%)0.2143.2两组患者3项指标在治疗后的动态变化3.2.1各项指标在两组患者之间的差异92例患者按治疗是否有效分为有效组和无效组，分别比较两组患者在d0、d1、d3和d5各项指标水平。结果显示各项指标在抗感染治疗前差异均无明显统计学意义（p>0.05）。在治疗后第1天有效组IL-6水平开始明显降低，有效组与无效组IL-6水平分别为M（50.3ng/L:92.5ng/L），IL-6水平在有效组中第3天和第5天逐渐下降，在无效组早期下降并不明显，第3天、第5天甚至有逐渐上升趋势，具体见图4。图4.三项指标在治疗有效组和无效组之间的差异28 南京医科大学博士学位论文PCT和CRP在有效组当中经抗感染治疗第3天后明显下降，PCTd3在有效组与无效组差异有统计学意义（0.24ug/L:1.22ug/LP<0.01）。CRPd3有效组与CRPd3无效组差异有统计学意义（57.4mg/L：118.8mg/LP<0.01）。PCT与CRP在治疗有效组中治疗后第1天并无明显下降，甚至有轻微升高趋势，第3天、第5天才开始逐渐下降。在治疗无效组PCT和CRP第1天和第3天都表现为升高趋势。详见表4。表4三项指标在治疗有效组和无效组之间的差异研究指标有效组M(p25,p75)无效组M(p25,p75)Z值P值IL-6d0(ng/L)50.4(32.1,125.0)90.3(47.2,218.5)-1.800.073IL-6d1(ng/L)50.3(33.4,93.5)92.5(47.5,457.5)-2.800.008IL-6d3(ng/L)34.2(21.9,56.4)77.0(39.8,188.1)-4.060.000IL-6d5(ng/L)32.0(24.3,48.4)88.7(55.7,178.8)-3.900.000PCTd0(ug/L)0.34(0.14,0.91)0.49(0.28,5.79)-1.940.052PCTd1(ug/L)0.48(0.16,1.34)0.52(0.22,8.65)-1.590.112PCTd3(ug/L)0.24(0.12,0.48)1.22(0.28,4.13)-3.2110.001PCTd5(ug/L)0.15(0.0，0.41）0.73(0.22,6.27)-3.8590.000CRPd0(mg/L)79.25(28.3,138.1)72.4(27.8,196.2)-0.5830.560CRPd1(mg/L)91.9(42.2,141.9)75.9(48.7,161.1)-0.1670.868CRPd3(mg/L)57.4(23.6,100.1)118.8(50.7,223.4)-3.0960.002CRPd5(mg/L)46.1(17.6,94.5)98.4(53.9,140.1)-3.2370.0013.2.2各项指标绝对值水平对治疗是否有效的判断为了进一步评价各项指标对治疗是否有效果的预测价值，我们通过ROC曲线进一步分析治疗后第3、5天IL-6、PCT、CRP水平对治疗是否有效的诊断29 南京医科大学博士学位论文价值。结果显示经过抗感染治疗开始第3天IL-6和PCT的水平对治疗是否有效的评价有诊断意义，CRP在治疗后第5天对治疗效果评价有诊断意义。其中IL-6d5和PCTd5对治疗是否有效诊断价值较高，AUC分别为0.81和0.77。IL-6d5对治疗效果评价敏感度82.6%特异度81.3%；PCTd5对治疗效果评价敏感性73.9%，特异性65.6%。IL-6d3AUC为0.78，以57.85ng/L为节点值，敏感度69.5%，特异度78.1%，能够较早的判断患者感是否控制。详见表5、图5。表5各项指标对腹腔感染治疗是否有效的判断价值AUC95%CI研究指标P值IL-6d30.780.62-.0.890.001IL-6d50.810.69-0.940.000PCTd30.760.62-0.890.001PCTd50.770.65-0.890.001CRPd30.690.54-0.840.013CRPd50.740.61-0.870.00330 南京医科大学博士学位论文图5.治疗后第3、5天IL-6、PCT、CRP对治疗效果的判断3.3两组IL-6c、PCTc、CRPc结果的比较为了比较患者各项指标在血浆中清除率变化是否对预后判断有意义，我们分别计算患者治疗后d3、d5、d7患者各项指标的清除率。清除率计算公式为,以PCT治疗后第3天清除率为例，PCTc3=（PCTd0-PCTd3）/d0*100。结果显示IL-6c5在两组患者之间差异有统计学意义[36.5（5.9,68.4），-18.7（-163.9,64.2）,z=-2.333，P<0.05]。PCTc3、PCTc5在有效组和无效组之间差异有统计学意义，PCTc3[48.2（18.4,70.6），24.8（-234.0,43.6）,z=-2.826，P<0.01]。PCTc5[63.8（12.8,82.6），48.2（-150.4-65.3）z=-2.141p<0.05]。CRPc3、31 南京医科大学博士学位论文CRPc5在有效组和无效组之间差异有统计学意义CRPc3[26.7（-36.3,51.8）,-17.1（-159.6,29.1）Z=-2.101p<0.05];CRPc5[43.4（-57.2,68.3）,-1.9（-142.3,20.9）Z=-2.539P<0.01]。IL-6c7、PCTc7和CRPc7在两组之间差异均有统计学意义，详见表6。表6两组患者三项指标清除率在治疗后3-7天比较参数有效组（%）无效组（%）Z值P值IL-6c330.3(3.26,75.0)27.0(-109.5,63.3)-1.3000.194IL-6c536.5(5.9,68.4)-18.7(-163.9,64.2)-2.3330.020IL-6c727.8(-28.0,58.0)-16.9(-130,37.8)-2.1910.028PCTc348.2(18.4,70.6)24.8(-234.0,43.6)-2.8260.005PCTc563.8(12.8,82.6)48.2(-150.4-65.3)-2.1410.032PCTc752.1(9.7,85.4)0.17(-102.7,63.1)-2.5440.011CRPc326.7(-36.3,51.8)-17.1(-159.6,29.1)-2.1010.036CRPc543.4(-57.2,68.3)-1.9(-142.3,20.9)-2.5390.011CRPc757.5(-87.2,76.7)-8.3(-145.7,36.6)-2.4770.0133.4IL-6c5、PCTc3、CRPc5对感染控制是否有效的判断为了分析IL-6c5、PCTc3、PCTc5、CRPc3、CRPc5对感染是否控制的判断价值，我们进一步绘制受试者工作曲线为分析各项指标对治疗效果的评价。结果显示：IL-6c5、PCTc3、PCTc5、CRPc3、CRPc5AUC分别为0.687、0.686、0.658、0.672、0.697。可见经治疗后第3天PCT的诊断效能较高，其次为CRP，治疗后第5天，CRP的诊断效能较高，其次为IL-6。但其诊断价值水平均低于各项指标的绝对值水平。详见表7，图6。32 南京医科大学博士学位论文表7.三项指标清除率对感染控制是否有效的判断AUC95%CI参数P值IL-6c50.6870.53-.0.840.021PCTc30.6860.54-0.830.022PCTc50.6580.51-0.810.050CRPc30.6720.52-0.810.033CRPc50.6970.55-0.840.015图6.三项指标清除率对感染控制是否有效的判断ROC曲线33 南京医科大学博士学位论文4.讨论腹腔感染是临床外科医生经常遇到的疾病之一，腹腔感染多可发生于腹腔原发疾病，腹部创伤、肿瘤、胃肠道炎性病变，腹部手术也是腹腔感染的主要原因之一，还有一部分腹腔感染为原发性腹腔感染，感染可来自血液播散或女性生殖系统逆行感染。腹腔感染如果早期得不到有效的控制，容易继发脓毒症、[26]多器官功能衰竭，甚至危及生命，严重的腹腔感染死亡率高达60%。腹腔感染的治疗方式主要包括充分感染源的控制并且联合抗菌药治疗，前者主要措施包括：外科手术、肠液转流、腹腔穿刺引流、腹腔开放引流等。腹腔感染一旦诊断后需尽快给予抗菌药治疗，如果患者合并有脓毒症，更应该尽早给予经验性广谱抗菌药治疗，早期尽快控制感染源，及时的抗菌药治疗，能够明显改善患者的预后。目前腹腔感染抗生素使用时间并没有统一标准，一般认为在感染源控制后4-7天停用或腹腔感染症状消失、体温正常、白细胞计数恢复正常3天后停用，长期应用抗菌药可能会导致细菌耐药的产生，导致二重感染。在腹腔感染的治疗过程中，感染是否得到有效的控制，需要临床医生密切监测，随时调整治疗方案，及时调整或停用抗菌药，这样才能够提高腹腔感染的治愈率，[32]减少耐细菌耐药的产生。然而，目前临床当中腹腔感染是否得到有效的控制，主要依靠医生各人经验判断，缺乏特异性的指标。临床上主要依靠症状、体征、影像学检查和一些生物学标记物的辅助，比如临床中常用的白细胞计数、中性粒细胞比率等。众所周知，白细胞计数、中性比率和体温这些指标在重症感染病人当中可能会出现双向的变化，并不能准确反应患者治疗效果，因此，可能会误导临床医生从而延误治疗。近年来人们开始用其它生物学标记物来用于感染的诊断，如：PCT、CRP、IL-6等，取得了一定的效果。PCT是降钙素前体物质，生理情况下主要由甲状腺C细胞产生，正常情况下PCT在体内含量极低，当机体感染后可由细菌内毒素和IL-1、IL-6、TNFα34 南京医科大学博士学位论文刺激下由甲状腺外组织产生，因此，在感染患者血清中可迅速升高。大量研究表明PCT在机体感染和脓毒症的诊断中有一定的优势，同样PCT也能够早期诊断腹腔感染，本中心前期的一项研究显示PCT能够在肠瘘术后早期诊断腹腔[5]感染，在重症患者和急性呼吸道感染患者当中PCT可用于指导抗菌药的治疗[33,34]。近年来人们已经逐渐开展PCT在腹腔感染治疗过程中对治疗效果判断的价值，Dafina等开展了一项关于PCT水平指导抗菌药应用的研究，结果显示，在PCT指导组患者使用抗菌药时间明显缩短，其能够为临床医生提供参考，尽[35]早停用抗菌药，有利于减少抗菌药的应用时间，并降低医疗费用。Schroede等在腹部手术后出现腹腔感染的病人当中以PCT为指导，在治疗过程中当PCT<1ng/ml或较诊断感染时PCT结果下降25-35%时停用抗菌药，结果发现，与对照组根据医生经验停用抗菌药相比，明显缩短了抗菌药的使用时间，并且[31]降低了医疗费用。一项121例的回顾性研究也同样显示在外科ICU中以PCT为导向的抗菌药治疗，虽然在患者在ICU住院时间、总住院时间、ICU死亡率和28天死亡率均无明显差别，但是在以PCT为导向的治疗组能够减少50%抗[36]菌药的使用。本研究显示PCT在患者治疗措施干预后第3天开始明显下降，经治疗后第5天和第7天有效组PCT水平明显低于无效组，这与PCT代谢趋势水平一致。ROC曲线显示PCTd5对治疗是否有效预测价值较高，AUC为和0.77，对治疗是否有效评价敏感度73.9%特异度65.6%。在临床工作当中通常认为如果治疗有效可3-5天停用抗菌药，根据本研究数据我们认为PCT对抗感染治疗效果评估有一定的指导意义，能够帮助临床医生判断治疗效果，尽早停用抗菌药，有助于减少细菌耐药的产生，降低医疗费用。白细胞介素-6是一种多效性细胞因子，在机体出现感染后患者血浆中的IL-6水平迅速升高，因为IL-6半衰期短，经过抗感染治疗后，如果治疗有效则可迅速下降，反之，患者血循环中的IL-6水平会持续升高。一项有关肺炎和脓毒症的多中心研究显示IL-6在肺炎病人当中83%的病人会明显升高，经抗感染35 南京医科大学博士学位论文治疗1天后会迅速下降，发展成脓毒症的病人入院时IL-6水平明显高于未发展[37]为脓毒症的病人，而且IL-6升高组死亡率明显增加。有研究显示在脓毒症病[11，36，38]人当中IL-6在判断预后方面有一定的指导意义。其中Jakarl等的研究中显示，细菌性在脓毒症病人当中IL-6在鉴别患者是否死亡方面比PCT和CRP更加可靠，在86%的存活病人当中IL-6在48小时后明显下降。但是此项研究病例数较少，在其中只有16位病人合并有严重脓毒症或脓毒症休克，IL-6测定只有9个人的数据。Klag等进一步对20例入住ICU的严重脓毒症或脓毒症休克的病人进行了IL-6、PCT、CRP、WBC动态测定。结果显示在存活组病人当中IL-6水平迅速下降，而在死亡组病人当中IL-6下降比较延迟，甚至在第1个24-48小时有所升高，PCT和CRP在48小时后才开始下降，而这个时候IL-6已经明显下降。WBC早期并没有明显下降，在存活组当中72小时后仍然升高[30]。由此可见在ICU脓毒症病人当中监测IL-6、PCT、CRP对指导治疗有一定的意义。本研究对92例腹腔感染病人进行了IL-6、PCT、CRP的动态监测，结果显示IL-6在治疗后第1天后有效组开始明显降低，PCT和CRP在抗感染治疗第3天后有效组明显下降。经过抗感染治疗开始第3天IL-6、PCT的水平对治疗是否有效的评价有诊断意义。其中IL-6d5和PCTd5对治疗是否有效诊断价值较高，AUC分别为0.81和0.77。IL-6-d5对治疗效果评价敏感度82.6%，特异度81.3%；PCTd5对治疗效果评价敏感性73.9%，特异性65.6%。IL-6-d3AUC为0.78，以57.85ng/L为节点值，敏感度69.5%，特异度78.1%，能够较早的判断患者感是否控制。在抗感染治疗后第3天IL-6和PCT对抗感染治疗效果判断有一定的指导意义，在抗感染治疗第5天IL-6和PCT对抗感染治疗评价价值最高。CRP是一种非特异性急性时相反应蛋白，在机体出现感染或炎症后，在体内主要通过补体激活方式和受体介导方式来保护机体，避免机体过度损害。CRP是目前临床当中比较常用的一种炎症标记物，经常和WBC一起用于感染的诊36 南京医科大学博士学位论文断，在机体感染的诊断方面较WBC敏感性更高，正常情况下CRP在体内含量较低，当机体出现感染或创伤后，CRP由白细胞介素刺激在肝脏内产生，在血液循环中可逐渐升高。CRP在机体感染后4-6小时开始分泌并逐渐升高，达峰时间36-48h，成功抗菌药治疗超过48h开始下降，如果患者感染持续存在则CRP水平会持续升高。在腹腔感染的诊断方面CRP表现出了一定的优势，已经有Meta分析显示[16，39]在结直肠癌术后CRP能够早期诊断术后感染和吻合口瘘的发生。结肠癌病人最常见的术后并发症为手术部位感染，也是导致患者不能早期出院的因素，因此早期评价是否有术后感染显得尤为重要，在结肠癌病人中当选择术后第4天135mlg/L为截断值，诊断术后感染的特异性能够达到83%，阴性预测值为[16]89%，因此术后4天CRP值可以做为一个判断能否出院的指标。CRP在阑尾炎的诊断和治疗中得到了广泛的应用，患者住院时的CRP水平能够反应疾病的[40]严重程度，有研究认为CRP水平>99mg/L对复杂性阑尾炎诊断特异性较高。在阑尾炎治疗过程中进行CRP监测也有助于了解治疗效果，并对预后进行预测，在一项有关保守治疗阑尾炎的研究中显示如果在保守治疗过程中取CRP截断值为80.8mg/L，预测保守治疗失败的敏感度为81.82%，特异度为84.34%。在一项小儿阑尾炎的研究中显示在保守治疗的肿块型阑尾炎中，如果患者同时合并有腹膜炎和CRP>103mg/L，则复发的风险明显升高，因此，在上述病人当中如果患者CRP入院时水平较高，并且合并有腹膜炎，鉴于患者保守治疗复发风[41]险较高，则可选择尽量以手术为主。Kechagias等对139例急性憩室炎的回顾性研究，按患者是否需介入或手术治疗，将患者为轻型组和严重组，轻型组均经保守治疗治愈。结果显示在轻型组患者当中CRP水平第1个24小时并没有下降，反而升高。因此得出结论，在急性憩室炎的病人当中早期CRP水平升高并不意味着病情加重，如果这时以CRP水平为导向，往往会误导临床医生，导致过度性的侵入性治疗。出现以上原因可能与这项研究患者都是初次就诊患37 南京医科大学博士学位论文者为主，根据CRP在机体感染后的动态变化水平趋势分析，CRP水平一般在4-6小时开始分泌，36小时达峰，此类患者就诊时可能大部分处于感染始发阶段，正处于CRP上升期，并没有达峰，经治疗24小时后正处于上升阶段，因此出现可能会误导临床医生的结果。腹部手术后腹腔感染，是腹部手术比较常见的并发症，尤其多见于胃肠道手术，一项151例结直肠癌手术的研究显示，手术后腹腔感染发生率为11.8%，在手术后第4天CRP区别是否有腹腔感染的能力明显要高于PCT，曲线下面积分别为0.775，0.689。本项研究显示CRP在抗感染治疗后有效组d1、d3、d5呈逐渐下降趋势，d3开始明显下降，在无效组中CRP水平在d3和d5在则有不同程度的上升。与IL-6和PCT相比，CRP对治疗反应略有延迟，这与CRP代谢特点一致。进一步通过ROC曲线分析，CRP术后第5天对感染是否控制诊断效能较高，AUC为0.74，仅次于IL-6和PCT，对临床医生判断治疗是否有效有一定的指导意义。患者每日各项指标测定值为患者实际水平，有研究认为某一生物学标记物的动态变化水平，能够反应病人在这一时期病情变化趋势，可能会更好的反应感染控制程度，预测治疗效果更佳。鉴于以上原因我们进一步分析了经抗感染治疗后各项指标清除率，利用ROC曲线分析各项指标清除率对腹腔感染患者治疗效果的预测价值，结果显示：IL-6c5、PCTc3、PCTc5、CRPc3、CRPc5AUC分别为0.687、0.686、0.658、0.672、0.697。可见经治疗后第3天PCTc的诊断效能较高，其次为CRPc，治疗后第5天，CRPc的诊断效能较高，其次为IL-6c。本研究当中并没有发现在项指标清除率在预测感染治疗效果方面较每日测定绝对值有优势，可能与腹腔感染患者的复杂性或其它干扰因素有关。本研究也存在一定的局限性，1.本研究为单中心研究，病例数较少，研究结果需要多中心、大样本的研究证实。2.本研究腹腔感染病例中治疗措施为抗菌药联合腹腔引流，部分患者腹腔引流措施并不能像抗菌药一样入院后立即给予，部分患者需超声或CT引导引流时间略有延迟，可能会干扰各项生物学标38 南京医科大学博士学位论文记物的动态变化水平。3.IL-6水平的变化不只受到感染的影响，还可能受到其它慢性疾病如肿瘤、动脉粥样硬化等疾病的影响。4.以某一项指标来判断腹腔感染治疗效果存在一定的局限性，多项生物学标记物联合检测可能增加预测的准确性。5.小结1、腹腔感染经抗感治疗后如果有效，则IL-6水平在第1天后开始明显下降，PCT和CRP水平在抗感染治疗有效后第3天开始明显下降。2、抗感染治疗后第3天，IL-6能够预测治疗效果。3、抗感染治疗第5天IL-6预测治疗效果最强，其次为PCT和CRP。4、以IL-6、PCT和CRP的每日绝对值水平判断腹腔感染治疗效果比用清除率更具有优势。39 南京医科大学博士学位论文结论1、我们这项研究调查了肠瘘确定性手术围手术期炎症因子与术后发生SSI的关系。Il-6在术后第1天和术后第3天诊断术后发生SSI的效能较高。2、PCT在术后第3天对发生SSI有中等程度的诊断效能。3、我们的研究显示Il-6水平能够成为肠瘘确定性手术预测SSI的指标。4、腹腔感染经抗感治疗后如果有效，则IL-6水平在第1天后开始明显下降，PCT和CRP水平在抗感染治疗有效后第3天开始明显下降。5、腹腔感染经抗感染治疗后第3天，IL-6能够预测治疗效果。6、腹腔感染经抗感染治疗第5天IL-6预测治疗效果最强，其次为PCT和CRP。40 南京医科大学博士学位论文参考文献[1]MEISNERM,SCHMIDTJ,HUTTNERH,TSCHAIKOWSKYK.Thenaturaleliminationrateofprocalcitonininpatientswithnormalandimpairedrenalfunction[J].IntensiveCareMed,2000,26Suppl2(S212-6.[2]HIRAHARAN,TAJIMAY,FUJIIY,KAJIS,YAMAMOTOT,HYAKUDOMIR,TANIURAT,MIYAZAKIY,KISHIT,KAWABATAY.PreoperativePrognosticNutritionalIndexPredictsLong-TermSurgicalOutcomesinPatientswithEsophagealSquamousCellCarcinoma[J].WorldJSurg,2017,[3]KIMURAF,SHIMIZUH,YOSHIDOMEH,OHTSUKAM,KATOA,YOSHITOMIH,NOZAWAS,FURUKAWAK,MITSUHASHIN,SAWADAS,TAKEUCHID,AMBIRUS,MIYAZAKIM.IncreasedplasmalevelsofIL-6andIL-8areassociatedwithsurgicalsiteinfectionafterpancreaticoduodenectomy[J].Pancreas,2006,32(2):178-85.[4]IWATAE,SHIGEMATSUH,KOIZUMIM,NAKAJIMAH,OKUDAA,MORIMOTOY,MASUDAK,TANAKAY.LymphopeniaandElevatedBloodC-ReactiveProteinLevelsatFourDaysPostoperativelyAreUsefulMarkersforEarlyDetectionofSurgicalSiteInfectionFollowingPosteriorLumbarInstrumentationSurgery[J].Asianspinejournal,2016,10(2):220-5.[5]RENH,RENJ,HUQ,WANGG,GUG,LIG,WUX,HONGZ,LIJ.Predictionofprocalcitoninforpostoperativeintraabdominalinfectionsafterdefinitiveoperationofintestinalfistulae[J].JSurgRes,2016,206(2):280-5.[6]VILLACISD,MERRIMANJA,YALAMANCHILIR,OMIDR,ITAMURAJ,RICKHATCHGF,3RD.Seruminterleukin-6asamarkerofperiprostheticshoulderinfection[J].TheJournalofboneandjointsurgeryAmericanvolume,41 南京医科大学博士学位论文2014,96(1):41-5.[7]CHAFTARIAM,HACHEMR,REITZELR,JORDANM,JIANGY,YOUSIFA,GAROGEK,DESHMUKHP,ALHAMALZ,JABBOURJ,HANANIAA,RAADS,JAMALM,RAADI.RoleofProcalcitoninandInterleukin-6inPredictingCancer,andItsProgressionIndependentofInfection[J].PloSone,2015,10(7):e0130999.[8]RETTIGTC,VERWIJMERENL,DIJKSTRAIM,BOERMAD,VANDEGARDEEM,NOORDZIJPG.PostoperativeInterleukin-6LevelandEarlyDetectionofComplicationsAfterElectiveMajorAbdominalSurgery[J].Annalsofsurgery,2016,263(6):1207-12.[9]MANGRAMAJ,HORANTC,PEARSONML,SILVERLC,JARVISWR.GuidelineforPreventionofSurgicalSiteInfection,1999.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC)HospitalInfectionControlPracticesAdvisoryCommittee[J].Americanjournalofinfectioncontrol,1999,27(2):97-132;quiz3-4;discussion96.[10]HOTCHKISSRS,MONNERETG,PAYEND.Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach[J].TheLancetInfectiousdiseases,2013,13(3):260-8.[11]TAKAHASHIW,NAKADATA,YAZAKIM,ODAS.Interleukin-6LevelsActasaDiagnosticMarkerforInfectionandaPrognosticMarkerinPatientswithOrganDysfunctioninIntensiveCareUnits[J].Shock,2016,[12]WUX,RENJ,GUG,WANGG,HANG,ZHOUB,RENH,YAOM,DRIVERVR,LIJ.Autologousplateletrichfibringlueforsealingoflow-outputenterocutaneousfistulas:anobservationalcohortstudy[J].Surgery,2014,155(3):434-41.42 南京医科大学博士学位论文[13]ELGEIDIA,ELGANAINYAE,ABOUELKHIERN,RAKHAS.Interleukin-6andotherinflammatorymarkersindiagnosisofperiprostheticjointinfection[J].Internationalorthopaedics,2014,38(12):2591-5.[14]HUQ,RENJ,LIG,WUX,WANGG,GUG,LIJ.ClinicalSignificanceofPost-OperativeHyperglycemiainNondiabeticPatientsUndergoingDefinitiveSurgeryforGastrointestinalFistula[J].Surgicalinfections,2016,17(4):491-7.[15]FACYO,PAQUETTEB,ORRYD,BINQUETC,MASSOND,BOUVIERA,FOURNELI,CHARLESPE,RATP,ORTEGA-DEBALLONP,STUDYI.DiagnosticAccuracyofInflammatoryMarkersAsEarlyPredictorsofInfectionAfterElectiveColorectalSurgery:ResultsFromtheIMACORSStudy[J].Annalsofsurgery,2016,263(5):961-6.[16]WARSCHKOWR,BEUTNERU,STEFFENT,MULLERSA,SCHMIEDBM,GULLERU,TARANTINOI.SafeandearlydischargeaftercolorectalsurgeryduetoC-reactiveprotein:adiagnosticmeta-analysisof1832patients[J].Annalsofsurgery,2012,256(2):245-50.[17]ADAMINAM,STEFFENT,TARANTINOI,BEUTNERU,SCHMIEDBM,WARSCHKOWR.Meta-analysisofthepredictivevalueofC-reactiveproteinforinfectiouscomplicationsinabdominalsurgery[J].TheBritishjournalofsurgery,2015,102(6):590-8.[18]SILVESTREJ,REBANDAJ,LOURENCOC,POVOAP.DiagnosticaccuracyofC-reactiveproteinandprocalcitoninintheearlydetectionofinfectionafterelectivecolorectalsurgery-apilotstudy[J].BMCinfectiousdiseases,2014,14(444.[19]OBERHOFERD,JURASJ,PAVICICAM,RANCICZURICI,RUMENJAKV.ComparisonofC-reactiveproteinandprocalcitoninaspredictorsof43 南京医科大学博士学位论文postoperativeinfectiouscomplicationsafterelectivecolorectalsurgery[J].CroatMedJ,2012,53(6):612-9.[20]LAGOUTTEN,FACYO,RAVOIREA,CHALUMEAUC,JONVALL,RATP,ORTEGA-DEBALLONP.C-reactiveproteinandprocalcitoninfortheearlydetectionofanastomoticleakageafterelectivecolorectalsurgery:pilotstudyin100patients[J].Journalofvisceralsurgery,2012,149(5):e345-9.[21]GIACCAGLIAV,SALVIPF,CUNSOLOGV,SPARAGNAA,ANTONELLIMS,NIGRIG,BALDUCCIG,ZIPAROV.Procalcitonin,asanearlybiomarkerofcolorectalanastomoticleak,facilitatesenhancedrecoveryaftersurgery[J].JCritCare,2014,29(4):528-32.[22]VARETTOG,CASTAGNOC,TRUCCOA,FROLAE,BERTF,SCOZZARIG,RISPOLIP.SerumProcalcitoninasaValuableDiagnosticToolintheEarlyDetectionofInfectiousComplicationsafterOpenAbdominalAorticRepair[J].Annalsofvascularsurgery,2016,34(111-8.[23]SZCZEPANIKAM,SCISLOL,SCULLYT,WALEWSKAE,SIEDLARM,KOLODZIEJCZYKP,LENARTM,RUTKOWSKAM,GALASA,CZUPRYNAA,KULIGJ.IL-6serumlevelspredictpostoperativemorbidityingastriccancerpatients[J].Gastriccancer:officialjournaloftheInternationalGastricCancerAssociationandtheJapaneseGastricCancerAssociation,2011,14(3):266-73.[24]IKEGUCHIM,HATADAT,YAMAMOTOM,MIYAKET,MATSUNAGAT,FUKUMOTOY,YAMADAY,FUKUDAK,SAITOH,TATEBES.Seruminterleukin-6and-10levelsinpatientswithgastriccancer[J].Gastriccancer:officialjournaloftheInternationalGastricCancerAssociationandtheJapaneseGastricCancerAssociation,2009,12(2):95-100.44 南京医科大学博士学位论文[25]ORTEGA-DEBALLONP,RADAISF,FACYO,D'ATHISP,MASSOND,CHARLESPE,CHEYNELN,FAVREJP,RATP.C-reactiveproteinisanearlypredictorofsepticcomplicationsafterelectivecolorectalsurgery[J].WorldJSurg,2010,34(4):808-14.[26]DELLINGERRP,LEVYMM,CARLETJM,BIONJ,PARKERMM,JAESCHKER,REINHARTK,ANGUSDC,BRUN-BUISSONC,BEALER,CALANDRAT,DHAINAUTJF,GERLACHH,HARVEYM,MARINIJJ,MARSHALLJ,RANIERIM,RAMSAYG,SEVRANSKYJ,THOMPSONBT,TOWNSENDS,VENDERJS,ZIMMERMANJL,VINCENTJL,INTERNATIONALSURVIVINGSEPSISCAMPAIGNGUIDELINESC,AMERICANASSOCIATIONOFCRITICAL-CAREN,AMERICANCOLLEGEOFCHESTP,AMERICANCOLLEGEOFEMERGENCYP,CANADIANCRITICALCARES,EUROPEANSOCIETYOFCLINICALM,INFECTIOUSD,EUROPEANSOCIETYOFINTENSIVECAREM,EUROPEANRESPIRATORYS,INTERNATIONALSEPSISF,JAPANESEASSOCIATIONFORACUTEM,JAPANESESOCIETYOFINTENSIVECAREM,SOCIETYOFCRITICALCAREM,SOCIETYOFHOSPITALM,SURGICALINFECTIONS,WORLDFEDERATIONOFSOCIETIESOFI,CRITICALCAREM.SurvivingSepsisCampaign:internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008[J].Criticalcaremedicine,2008,36(1):296-327.[27]COUSINF,ORTEGA-DEBALLONP,BOURREDJEMA,DOUSSOTA,GIACCAGLIAV,FOURNELI.DiagnosticAccuracyofProcalcitoninandC-reactiveProteinfortheEarlyDiagnosisofIntra-abdominalInfectionAfterElectiveColorectalSurgery:AMeta-analysis[J].Annalsofsurgery,2016,45 南京医科大学博士学位论文264(2):252-6.[28]SINGHN,ROGERSP,ATWOODCW,WAGENERMM,YUVL.Short-courseempiricantibiotictherapyforpatientswithpulmonaryinfiltratesintheintensivecareunit.Aproposedsolutionforindiscriminateantibioticprescription[J].Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2000,162(2Pt1):505-11.[29]MARCHETTIO,BILLEJ,FLUCKIGERU,EGGIMANNP,RUEFC,GARBINOJ,CALANDRAT,GLAUSERMP,TAUBERMG,PITTETD,FUNGALINFECTIONNETWORKOFS.EpidemiologyofcandidemiainSwisstertiarycarehospitals:seculartrends,1991-2000[J].Clinicalinfectiousdiseases:anofficialpublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,2004,38(3):311-20.[30]KLAGT,CANTARAG,SECHTEMU,ATHANASIADISA.Interleukin-6KineticscanbeUsefulforEarlyTreatmentMonitoringofSevereBacterialSepsisandSepticShock[J].Infectiousdiseasereports,2016,8(1):6213.[31]SCHROEDERS,HOCHREITERM,KOEHLERT,SCHWEIGERAM,BEINB,KECKFS,VONSPIEGELT.Procalcitonin(PCT)-guidedalgorithmreduceslengthofantibiotictreatmentinsurgicalintensivecarepatientswithseveresepsis:resultsofaprospectiverandomizedstudy[J].Langenbeck'sarchivesofsurgery/DeutscheGesellschaftfurChirurgie,2009,394(2):221-6.[32]MAZUSKIJE.Antimicrobialtreatmentforintra-abdominalinfections[J].Expertopiniononpharmacotherapy,2007,8(17):2933-45.[33]SCHUETZP,CHIAPPAV,BRIELM,GREENWALDJL.Procalcitoninalgorithmsforantibiotictherapydecisions:asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrialsandrecommendationsforclinicalalgorithms[J].Archivesof46 南京医科大学博士学位论文internalmedicine,2011,171(15):1322-31.[34]SCHUETZP,MULLERB,CHRIST-CRAINM,STOLZD,TAMMM,BOUADMAL,LUYTCE,WOLFFM,CHASTREJ,TUBACHF,KRISTOFFERSENKB,BURKHARDTO,WELTET,SCHROEDERS,NOBREV,WEIL,BHATNAGARN,BUCHERHC,BRIELM.Procalcitonintoinitiateordiscontinueantibioticsinacuterespiratorytractinfections[J].TheCochranedatabaseofsystematicreviews,2012,9):CD007498.[35]MAHMUTAJD,KRASNIQIS,BRAHAB,LIMANID,NEZIRIB.ThePredictiveRoleofProcalcitoninOntheTreatmentofIntra-AbdominalInfections[J].OpenaccessMacedonianjournalofmedicalsciences,2017,5(7):909-14.[36]JEKARLDW,LEESY,LEEJ,PARKYJ,KIMY,PARKJH,WEEJH,CHOISP.ProcalcitoninasadiagnosticmarkerandIL-6asaprognosticmarkerforsepsis[J].Diagnosticmicrobiologyandinfectiousdisease,2013,75(4):342-7.[37]KELLUMJA,KONGL,FINKMP,WEISSFELDLA,YEALYDM,PINSKYMR,FINEJ,KRICHEVSKYA,DELUDERL,ANGUSDC,GENIMSI.Understandingtheinflammatorycytokineresponseinpneumoniaandsepsis:resultsoftheGeneticandInflammatoryMarkersofSepsis(GenIMS)Study[J].Archivesofinternalmedicine,2007,167(15):1655-63.[38]LINS,HUANGZ,WANGM,WENGZ,ZENGD,ZHANGY,ZHUY,JIANGJ.Interleukin-6asanearlydiagnosticmarkerforbacterialsepsisinpatientswithlivercirrhosis[J].JCritCare,2015,30(4):732-8.[39]SINGHPP,ZENGIS,SRINIVASAS,LEMANUDP,CONNOLLYAB,HILLAG.Systematicreviewandmeta-analysisofuseofserumC-reactive47 南京医科大学博士学位论文proteinlevelstopredictanastomoticleakaftercolorectalsurgery[J].TheBritishjournalofsurgery,2014,101(4):339-46.[40]SAMMALKORPIHE,LEPPANIEMIA,MENTULAP.HighadmissionC-reactiveproteinlevelandlongerin-hospitaldelaytosurgeryareassociatedwithincreasedriskofcomplicatedappendicitis[J].Langenbeck'sarchivesofsurgery/DeutscheGesellschaftfurChirurgie,2015,400(2):221-8.[41]CHANGYJ,CHAOHC,CHENCL,CHENSY,YANDC,TSAIMH.C-reactiveProteinmayPredicttheRecurrenceofAppendicitisinChildrenFormerlywithAppendicealMassafterSuccessfulNon-operativeTreatment[J].Pediatricsandneonatology,2017,58(4):350-4.48 南京医科大学博士学位论文文献综述白细胞介素－6、降钙素原、Ｃ反应蛋白在外科感染中的应用进展摘要外科感染是外科医生在临床当中经常遇到的难题，然而外科感染早期诊断并不容易，临床当中往往需依靠一些生物学标记物来辅助诊断。近年来有大量研究机体感染之后，一些生物学标记物的动态变化有可能帮助临床医生做出诊断。近年来应用最多的包括白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)与机体炎症反应密切相关，本文就IL-6、PCT、CRP在外科感染中的应用进展做一综述。关键词：白细胞介素－6外科感染手术部位感染降钙素原C反应蛋白0引言外科感染的早期快速诊断是治疗能否成功能关键，目前尚无可靠的指标用于早期诊断术后感染。单纯依靠临床症状和体征诊断感染往往并不可靠，而临床上常用的化验指标如：白细胞计数、中性粒细胞比率、血沉等诊断早期感染价值有限。目前诊断细菌感染的金标准为细菌学培养，但是等待结果时间往往较长，而且会出现假阴性。因此，人们希望找到助于早期诊断感染的生物学标记物，目前比较常用的这类标记物包括C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、可溶49 南京医科大学博士学位论文性髓样细胞触发受体1（sTREM-1）、肿瘤坏死因子（TNFα）等。机体出现感染后会随之释放大量细胞因子，自从白细胞介素-1β（IL-1β）和TNFα首先被克隆，人们花费巨大的经力来检测脓毒症和创伤病人中的各种细胞因子，希望能够找到一种细胞因子来预测此类病人的临床结局，评价治疗效果。随着免疫化学方法的发展，人们已经能够检测出血浆中大量的细胞因子和趋化因子。已经有一些小的队列研究报告血浆中的细胞因子浓度与脓毒症和创伤疾病相关，但大部分细胞因子的敏感性和特异性均较低，并且这些细胞因子产生后由于血浆中的结合蛋白、分子伴侣、抑制剂的干扰以及产生后迅速被肾脏清除均阻碍了其在临床中的应用。近年来人们发现IL-6在感染性疾病人诊断以及判断预后方面有一定的优势。本文就IL-6、PCT和CRP在外科感染的应用进展做一综述。1.IL-6及其产生机制1.1白细胞介素6与其来源白细胞介素－6（interleukin-6，IL-6），是一种多效性细胞因子，1985年Kishimoto等从人T细胞中首先获得。1986年统一命名为白细胞介素-6，分子量26千道尔顿（26-kilodalton），含有212个氨基酸，属于长链4α-螺旋造血干细胞细胞因子家族，基因定位于7p21（7号短臂2区1带），包含4个内含子，5个外显子。IL-6可由机体大部分细胞分泌，主要来源于：1、免疫细胞：(淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞，免疫附属细胞如：单核细胞、巨噬细胞）。2、非免疫细胞：心血管中的内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和缺血性心肌细胞。大量研究已经证实人体内各种组织都有细胞分泌IL-6。50 南京医科大学博士学位论文1.2白细胞介素-6的产生机制病原微生物（细菌、病毒、真菌）侵入人体后，通过模式识别受体被人体固有免疫系统前线的巨噬细胞或树突状细胞识别，激活信号通路，活化NF-kB，激活炎症反应，引起一系列的级联反应，激活机体防御系统，并释放大量炎症因子，继之引起发热、白细胞活化，血管通透性增加，来抵御外来微生物的侵略，大量的炎症因子释放被形象的称为“炎症风暴”，IL-6就是炎症风暴中的细胞因子之一。正常情况下，这一过程调节可控，达到为机体清除病原微生物，保护机体的目的。然而，如果细菌入侵量大，或机体体弱的情况下，这种“炎[1,2]症风暴”就会对机体造成致命的打击，引起多器管功能衰竭，最终致死。1.3IL-6介导的信号传导一般情况下IL-6与其受体IL-6R结合形成IL-6R/IL-6R/gp130才能进行信号传导，进而发生生物学效应。但是在人体内只有少数细胞如肝细胞、白细胞[3]才表达IL-6R，而大部分细胞均表达gp130。由此可推测在某些不存在IL-6R的细胞是对IL-6刺激无反应的，然而，事实并非如此，IL-6进行信号通路是通过两种机制来发挥作用的，一种是上述提到得经典信号通道（classicsignaling），还有一种是通过可溶性IL-6R（sIL-6R）实现的，在这种情况下只在细胞中存在gp130和sIL-6R就能够进行信号传导，称之为“反式信号通道”（trans-signaling）。IL-6的促炎作用主要是由反式信号通道介导的，有趣的是，这条信号通是能被可溶性gp130选择性抑制的，因此，如果能根据以上机制实现对这一通道的干预有可能会阻碍炎症的发展。2.IL-6与脓毒症脓毒症仍然是目前ICU病人死亡的主要原因之一，尽管近年来各种检查和51 南京医科大学博士学位论文治疗手段的进步，重症病人严重创伤和脓毒症病人的发病率和死亡率仍居高不[4,5]下。欧美的数据显示脓毒症的死亡率约28.3-41.1%，主要的死亡原因为多器[6]官功能衰竭。脓毒症病人的快速诊断、病情严重性的评估、适当处理，是脓毒症能否治疗成功的关键。此类病人最终死亡原因多是多器官功能衰竭。脓毒症早期的诊断在临床当中并不容易，临床症状、体征和常规的化验室检查提供的诊断价值有限，细菌培养阳性是诊断的金标准，但是耗时长，很少能在24-72小时内得出结果，而且经常有假阴性的情况出现。因此，人们寄希望于各种生物标记物的帮助，来提高脓毒症的早期诊断效率。机体感染后引起大量促炎症介质释放如：TNFα,IL-6,IL-1,和IL-8等，如果这些炎症介质大量释放会引起机体过度的固有免疫反应导致组织损伤，最终导致多器官功能衰竭。正常情况下血浆中的IL-6水平约为1-5pg/ml,然而在脓毒症病人当中，IL-6水平能够迅速升高，一般可大于1ug/ml。1989年Waage首次发现在脑膜炎球菌感染的致死性脓毒症休克病人当中IL-6水平明显升高，后来这一结果被大量临床研究逐渐证实。目前ICU中经常将IL-6作为生物学标记物运用于脓毒症的病人当中。2.1.IL-6与毛细血管渗漏综合征人体在正常情况下，由于血管内皮细胞之间的粘连蛋白（vascular-endothelial，VE)的存在，血管与组织之间的液体交换，处于动态平衡状态，并不会出现不可控制的血管内液体向组织内外流。在脓毒症情况下，IL-6会引起粘连蛋白松解，血管内皮细胞间隙增加，血管内液体外流，从而引起组织肿胀、缺氧、坏死，加重病情。正常情况下VE这样的分子起着细胞-细胞之间的粘着起着调节机体血压的作用，在脓毒症发生后这一屏障功能破坏引[7]起的毛细血管渗漏，最终导致组织水肿。具体机制为炎症介质的释放激活信号通路，引起内皮细胞中的VE粘连蛋白磷酸化胞吞，从而导致内皮细胞间缝52 南京医科大学博士学位论文隙增加，屏障破坏。Lo等在人类脐带血管内皮细胞的研究显示，IL-6反式信号通路引起了VE粘连蛋白的磷酸化和重新分配，血管内皮细胞屏障或能破坏，渗透率增加，引起血管和组织之间营营养物质、白细胞、液体等交换失衡毛细血管渗漏，最终导致组织间隙水肿、组织压力增高氧供障碍、血液粘稠，休克难以纠正。2.2IL-6与脓毒症的诊断在临床工作当中早期鉴别非感性全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）与脓毒症一直是困扰临床医生的难题，如果诊断不清，将脓毒症按照非感染性SIRS治疗可能会延误病情，病人得不到及时治疗，而过度应用广谱抗菌药或者不适当的抗菌药治疗会导致细菌耐药、多重耐药菌，从而加重感染，增加患者的经济负担。在脓毒症早期，患者症状体征往往不明显，血培养也可能为阴性结果，而且细菌培养过程需要一定的时间。临床中常用的白细胞计数、中性粒细胞比率、血沉等诊断准确性不高，在重症感染患者当中白细胞水平的双向变化有时可能会误导临床医生。在细菌性脓毒症早期，尤其是在1小时内，需要医生尽早开始抗菌治疗，但是不幸的是，在这个期间并没有可靠的指标来指导临床医生做出这个重要的决定，同样临床[8]当中常用的PCT、CRP在脓毒症早期诊断价值并没有明显的优势。因此，在目前临床当中的早期抗菌药治疗仍然依靠临床医生和感染专家的各人经验，对于早期诊断脓毒症，并没有客观可靠的指标。2.3机体感染后血浆中IL-6、PCT、CRP反应速度在受到外界足够刺激后，PCT在血液循环中2－6h内开始升高，12－48h达峰，半衰期24小时。如果PCT水平较前一天下降30%，说明治疗有效。CRP4-6小时开始分泌，达峰时间36h，成功抗菌药治疗超过48h下降，IL－6在感53 南京医科大学博士学位论文染后迅速出现（1小时内），2小时后可达高峰，反应迅速，在血浆中的半衰期约6小时，在脓毒症的病人会持续升高，有研究显示IL-6在脓毒症或多器官功[9]能衰竭病人发现多持续高于500pg/ml。IL-6在感染早期受TNFα和IL-1的刺激后迅速出现，2小时可达高峰，在血液中维持时间比TNFα和IL-1长，容易被检测得到，而这一过程往往在出现临床症状之前，IL-6的这一对感染快速反应的特性，使其有可能成为快速诊断感染的生物标记物。脓毒症的发生过程中促炎因子起着重要的作用，在感染发生时TNFα、IL-1β最早出现，而且容易在此过程中检测得到，在动物研究中注射高浓度的TNFα、IL-1β会导致严重的后果。然而在病人中检测这两种促炎因子作为标记物对脓毒症的诊断价值非常有限，可能是因为这两种因子出现后在血液中维持时间比较短的原因。在临床研究当中应用TNFα和IL-1β抑制剂治疗治疗脓毒[10]症并没有临床获益。人们希望找到生物学标记物，帮助脓毒症的诊断。机体在感染后迅速引发宿主反应，体液免疫、细胞免疫被激活，前者释放补体、急性时相蛋白和细胞因子，后者激活单核细胞、巨噬细胞和抗炎介质。所有的上述物质者可能成为诊断学标记物，用于脓毒症的诊断，最常用的主要有PCT和CRP。近年来PCT被认为诊断脓毒症的最准确标记物之一，然而各个研究报道的结果的差异很大，敏感性35%-95.6%，特异性70%-100%。除了PCT，CRP也被认为是诊断脓毒症的标记物，据报道敏感性在63.5%－76.0%之间，特异性介于74.0%－84.4%之间。白细胞做为脓毒症的诊断一直有争议，报道敏感性36.2－47.4%，特异性46.7%－81.6%。自从Waage报道脑膜炎球菌感染的致死性脓毒症休克病人当中IL-6水平明显升高后，不断有更多的研究证实了这一观点。IL-6是急性炎症反应中最重要的炎症因子，正常情况下在血液中的浓度不到5pg/ml在受的炎症刺激后可在1小时内开始升高，并且2小时就可以达到高峰。IL-6的这种特性，使其有可能成为诊断脓毒症的标记物之一。54 南京医科大学博士学位论文WakaTakahashi等对可疑感染的100例有器官功能障碍的危重病人进行了IL-6、PCT、presepsin、CRP连续7天的检测，以此来确定上述指标对诊断感染的价值，并且评价以上各种指标对28天死亡率的预测价值。结果显示：对诊断感染方面IL-6优势明显，IL-6曲线下面积（AUC）0.824，(95%可信区间0.735－0.913)，PCT：0.813，CRP：0.764，presepsin:0.681。第7天的IL-6水[11]平预测28天死亡率AUC：0.883。Lima等对IL-6的诊断价值进行了meta分析，结果显示，在诊断脓毒方面，IL-6与PCT相当，均优于CRP，鉴于IL-6[12]诊断脓毒症的特异性较高，推荐IL-6做为诊断脓毒症的指标之一。也有研究[13]认为诊断脓毒症方面PCT更具有优势，MohdBasri等，在入住ICU的患者当中进行了至少连续3天的PCT、IL-6监测，将患者分为两组，一组为非感染SIRS组，一组为脓毒症组，结果发现在进入ICU时PCT诊断脓毒症价值更高，三天中的PCT诊断脓毒症的AUC为0.67(95%CI,0.59-0.74)，多变量分析后显示第一天的PCT结果是诊断脓毒症的独立风险因素，IL-6在预测患者死亡率方面更具有优势，第3天的IL-6结果预测死亡率AUC0.77(95%CI,0.69-0.84)，如IL-6持续在1440pg/ml以上，在预测30天死亡率的独立因素。2.4IL-6与脓毒症预后脓毒症的病人预后较差，尤其在重病病人当中诊断延误和处理不当很容易出现多器官功能衰竭甚至死亡。在病人感染明确诊断后，能够实时评价治疗效果非常重要，机体在细菌感后会导致大量炎症介质的释放，在抗感染治疗期间各种生物学标记物的动态变化对分析感染是否控制及预后有重要的意义。既往[14,15]的研究关于PCT对于脓毒症的预后判断，褒贬不一。Thomas等，对入住ICU的脓毒症和脓症体克病人进行PCT、CRP、WBC的动态监测，分别测定治疗前、治疗后24小时、治疗后48小时各项指标血浆中的水平，最后将患者分为生存组和死亡组，结果显示:在生存组患者当中24-48小时的IL-6水平明显55 南京医科大学博士学位论文降低，而PCT和CRP在48小时后开始降低，WBC在72小时后才开始降低，CRP反而在24小时内升高；死亡组IL-6水平降低时间明显延迟，甚至在24-48h[16]内升高，。DongWookJekarl等，对177例入住ICU的SIRS病人进行分析，连续测定患者PCT和IL-6水平，将患者分为生存组和死亡组，比较两组患者入住后96小时PCT和IL-6下降速度，结果发现在生存组患者中IL-6下降速度[17]较快，在生存患者中入住后第2天较前下降达86%。患者在抗感染治疗有效后，各项指标均呈下降趋势，由以上研究可以推断IL-6能够在更早的时间评价抗感染治疗是否有效，从而指导临床是否需要调整方案。根据IL-6的代谢特点我们知道在患者出现感染后IL-6水平迅速升高，而IL-6的半衰期不到6小时，一般在感染控制后会迅速下降。大部分脓毒症和多器官功能衰竭的病人il-6水平大于500pg/ml，如果患者血液中的IL-6持续升高不退，往往预示着病情较重。TSCHAIKOWSKY等对64例手术后脓毒症病人进行了IL-6、PCT、CRP三项的连续性检测，结果显示在存活组患者当中两周[18]内患者IL-6和PCT水平明显下降，而死亡组在这期间两者水平则明显升高。Mat-Nor等的研究显示：在预测死亡率方面IL-6较PCT更具有优势,如IL-6持[13]续在1440pg/ml以上，在预测30天死亡率的独立因素WakaTakahashi等的研[11]究同样显示IL-6预测28天死亡率的价值明显优于PCT。在严重创伤病人当中监测IL-6的动态水平有助于了解病人的病情变化。MichaelFrink等，对143例创伤病人监测14天的TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-8和IL-10水平，结果显示IL-6可作为标记物识别患者是否发生MODS，准确性可达84.7%，预测死亡率方面准确性为83.2-86.1%，较其它指标更具有优势。3.IL-6与术后并发症腹部外科大手术创伤均较大，由于术中失血、液体重新分布引起的低血容量、肠道屏障功能破坏、肠道低灌注等因素均会导致微生物及其产物入血激活56 南京医科大学博士学位论文机体免疫系统，导致急性炎症反应。因此，腹部手术较其它系统手术出现术后并发症的机率更多。目前临床当中早期诊断术后并发症并不容易。临床症状体征和常规的实验室检查对于这些并发症的诊断价值非常有限。通常这类病人手术创伤组织破坏过程会产生细胞因子，而这些细胞因子可能成为诊断术后并发症的工具。临床上常用的用于诊断术后并发症的标记物有PCT、CRP、IL-6。外科手术和创伤都会引起PCT不同程度的分泌，在腹部手术中PCT升高较明显，可能与肠道菌群异位或肠道细菌污染有关。CRP在手术后会升高，尤其见于术后出现感并发症的患者。IL-6在手术后的升高程度与组织损伤密切相关。[19]IL-6和CRP在诊断术后一般性的炎症优势较其它标记物更为明显。IL-6在这个急性炎症反应期间反应迅速，能够在循环系统中迅速达峰。因此，IL-6有可能成为预测手术后严重程度的生物学标记物。胃肠道手术病人术后吻合口裂开和肠瘘都是非常严重的并发症，此类并发症在早期症状和体征并不明显，也无准确的实验室标记物为临床医生提供线索，外科医生主要依据个人经验和临床直觉分析，因此，大部分病人发展到腹膜炎或脓毒症时才被临床诊断。Wilson等，对107例进行减重手术的病人血液中和腹腔引流液中的细胞因子进行检测，直到术后3天，临床症状体征和白细胞计[20]数并不能预测术后感染并发症，而IL-6和CRP则有较好的预测作用。IL-6在心脏和腹部等大手术后也会明显升高，在手术后患者IL-6水平一般会在6-12小时达到峰值，然后在48-72小时后逐渐恢复到正常水平，而在这个时间段，我们常用的标记物，如CRP、血沉、PCT还处于升高阶段。因为IL-6与CRP、PCT和血沉等指标相比有升高快，降低快的特点，如果术后24-72小时仍持续升高，可能意味着患者存在感染。基于这一特点，使其可能成为快速诊断术后感染的理想生物学标记物。在骨科手术开放性骨折中连续性监测血浆中IL-6和CRP能够在临床证据出现之前诊断术后感染，IL-6明显优于CRP，[21]在术后第2天就出现明显的差异。在减重手术中，术后分别连续性检测各种57 南京医科大学博士学位论文细胞因子，常规的实验室检查在3天前并不能预测感染并发症，而IL-6和IL-1[20]β则能够较早的预测这类并发症的发生。由此可知，不只血液中细胞因子监测，患者局部引流液中细胞因子监测也会有临床指导意义。4.IL-6与手术部位感染手术部位感染是术后常见的感染并发症，不仅延长了住院时间，而且会增加治疗费用。目前诊断手术部位感染主要依靠临床症状、体征和影像学检查等，如患者出现发热、切口局部红肿热痛，脓液渗出，或影像学检查证实脓肿形成。有研究显示在胰十二指肠切除术后IL-6水平是预测手术部位感染的独立因素[22]。伤口损伤修复的具体分子机制尚不明确，大部分研究认为在愈合和不易愈合伤口中的生物化学反应明显不同。所有的伤口愈合都是从促炎反应开始，在快速愈合的伤口中组织损伤只是一个简短过程，只刺激少量的炎症因子产生，继而发生内皮形成、细胞基质形成、血管生成，最终瘢痕形成伤口愈合，然而在不可愈合的伤口愈合过程中，组织损伤反复发生，进而延长和放大炎症因子释放级联，阻止组织损伤。少量的IL-6在正常愈合的伤口当中起着胶原沉积血管生成的作用，促进伤口愈合，然而如果IL-6在伤口中的持续升高则不利于伤口愈合。在慢性溃疡伤口当中IL-6持续升高往往预示着伤口细菌量大，或[23]多种细菌混合。在慢性较难愈合伤口中IL-6水平较高，Tao等对20例创伤引起的慢性不愈伤口清创后，用负压创面引流技术（negativepressurewoundtherapy，NPWT），收集伤口渗液，并在伤口清创前、用NPWT后第5、10天和最后一天测定引流液中的WBC、中性粒细胞、CRP和IL-6水平，经过13（5-20）天，伤口全部愈合，可以观察到伤口引流液中的CRP、IL-6水平逐渐[24]下降趋势，而WBC、中性粒细胞在NPWT之前无明显差异。Max等，对98例关节成形术进行血液中CRP、PCT、TNFα、IL-6、IL-10和脂多糖结合蛋白分析，结果显示IL-6联合CRP在手术前水平能够区分无菌松动和低级别的关58 南京医科大学博士学位论文[25]节感染5.PCT与外科感染5.1PCT生理特点及其来源PCT是降钙素的前体物质，是一种糖蛋白，由116个氨基酸组成，生理情况下主要由甲状腺C细胞产生。正常情况下PCT在外周血中的含量极低，常规方法不易检测，一般小于0.05ug/L。当机体感染后可由细菌内毒素和IL-1、IL-6、TNFα刺激下由甲状腺外组织，如肝细胞和其它实质细胞产生。在细菌感染患者血清中可迅速升高，2-6小时就可检测得到PCT升高，24-48小时达峰，在严重感染的患者当中其浓度可大于100mg/L，PCT的半衰期约约24小时。大量研究表明PCT在机体感染和脓毒症的诊断中有一定的优势，已经广泛在脓毒症患者中使用。5.2PCT与腹腔感染的诊断近10年有大量关于PCT用于感染性疾病诊断的研究，PCT在各种感染性疾病中均可升高，如肺炎、急性胰腺炎、泌尿系感染等，无论是术前或术后在[26,27]腹腔感染诊断方面PCT都有一定的优势。一项Meta分析显示在结直肠手术后监测PCT有助于早期发现术后腹腔感染，在术后第5天PCT的水平能够[28]较准确的预测手术部位感染。近年来人们已经逐渐开展PCT在腹腔感染治疗过程中对治疗效果判断的价值，本中心一项研究显示PCT能够在肠瘘术后早期[29]诊断腹腔感染。目前的研究多为小样本研究，方法学的不均一性，和各个研究取不同的截断值用于诊断腹腔感染，得出的结果不尽相同。一项有关急腹症患者的前瞻性研究中显示PCT在脓毒症病人中的水平明显高于全身炎症反应[30]综合征的病人（SIRS）。有研究显示在手术后第1天PCT>1ng/ml或者第359 南京医科大学博士学位论文天PCT>0.5ng/ml，则患者术后发生感染的机率明显增高，如果术后第5天患者PCT水平小于0.5ng/ml，可做为评价患者能否出院的指标，推荐手术后常规监[31]测PCT。一项多中心的回顾性研究共纳入了121例ICU复杂腹腔感染病人，结果显示在此类病人当中通过简化急性生理学评分（SimplifiedAcute[32]PhysiologyScore，SAPSII）联合PCT检测能够更好的预测患者总体死亡率。如今快速康复外科理念广泛用于临床，部分患者往往出院之后才发现有腹腔感染，在出院之前检测生物学标记物如PCT和CRP，有助于指导临床医生发现[33]潜在感染的病人。在胃肠道肿瘤手术中PCT在手术后24小时和72小时排除[34]腹腔感染方面有重要的预测价值。5.3PCT与腹腔感染的预后和指导抗菌药应用目前临床当中过度使用抗菌药情况严重，腹腔感染在治疗期间实时评价治疗效果，并且及时停用抗菌药能够降低住院费用，减少耐药性的产生。Dafina等开展了一项关以PCT水平指导抗菌药应用的研究，结果显示在PCT指导组患者使用抗菌药时间明显缩短，其能够为临床医生提供参考，尽早停用抗菌药[35]有利于减少抗菌药的应用时间，并降低医疗费用。Schroede等在腹部手术后出现腹腔感染的病人当中以PCT为指导，在治疗过程中当PCT<1ng/ml或较诊断感染时PCT结果下降25-35%停用抗菌药，结果发现，与对照组根据医生经[36]验停用抗菌药相比，明显缩短了使用抗菌药的时间，并且降低了医疗费用。一项121例的回顾性研究也同样显示在外科ICU中以PCT为导向的抗生素治疗，虽然在患者在ICU住院时间、总住院时间、ICU死亡率、28天死亡率均无[17]明显差别，但是在PCT为导向的治疗组能够减少50%抗菌药的使用。可见PCT对于抗感染治疗效果的评价有重要的指导意义，能够为临床医生提供参考，指导抗菌药治疗。60 南京医科大学博士学位论文6.CRP与外科感染6.1CRP及其生理特点CRP是一种非特异性急性时相反应蛋白，在机体出现感染或炎症后，在体内主要通过补体激活方式和受体介导方式来保护机体，避免机体过度损害，是目前临床当中比较常用的一种炎症标记物，CRP经常和WBC一起用于感染的诊断，在机体感染的诊断方面较WBC敏感性更高，正常情况下CRP在体内含量较低，当机体出现感染或创伤后，CRP由白细胞介素刺激在肝脏内产生，在血液循环中可逐渐升高。CRP在机体感染后4-6小时开始分泌并逐渐升高，达峰时间36-48h，成功抗菌药治疗超过48h开始下降，如果患者感染持续存在，则CRP水平会持续升高。6.2CRP与腹腔感染的诊断在腹腔感染的诊断方面CRP表现出了一定的优势，已经有Meta分析显示[37,38]在结直肠癌术后CRP能够早期诊断术后感染和吻合口瘘的发生。结肠癌病人最常见的术后并发症为手术部位感染，是导致患者不能早期出院的主要因素之一，因此早期评价是否有术后感染显得尤为重要，在结肠癌病人中当选择术后第4天135mg/L为截断值，诊断术后感染的特异性能够达到83%，阴性预测[37]值为89%。因此，术后4天CRP值可以做为一项判断能否出院的指标。CRP在阑尾炎的诊断和治疗中得到了广泛的应用，患者住院时的CRP水平能够反应疾病的严重程度，有研究认为CRP水平>99mg/L对复杂性阑尾炎诊断特异性较[40]高。一项151例结直肠癌手术后的研究显示，手术后腹腔感染发生率为11.8%，在手术后第4天CRP区别是否有腹腔感染的能力明显要高于PCT，曲线下面积分别为0.775，0.689。61 南京医科大学博士学位论文6.3CRP与腹腔感染患者预后的判断感染患者在经过有效的抗感染治疗后，血清中的炎性标记物水平会随之下降，在治疗过程中监测各种生物学标记物动态变化可能有助于判断治疗效果。在阑尾炎治疗过程中进行CRP监测也有助于了解治疗效果，并对预后进行预测，在一项有关保守治疗阑尾炎的研究中显示如果在保守治疗过程中取CRP截断值为80.8mg/L，预测保守治疗失败的敏感度为81.82%，特异度为84.34%。在一项小儿阑尾炎的研究中显示在保守治疗的肿块型阑尾炎中，如果患者同时合并有腹膜炎和CRP>103mg/L，则复发的风险明显升高，因此在上述病人当中如果患者CRP入院时水平较高，并且合并有腹膜炎，鉴于患者保守治疗复发风险[39]较高，则可选择尽量以手术为主。Kechagias等对139例急性憩室炎的回顾性研究，按患者是否需介入或手术治疗，将患者为轻型组和严重组，轻型组均经保守治疗治愈。结果显示在轻型组患者当中CRP水平第1个24小时并没有下降，反而升高。因此得出结论，在急性憩室炎的病人当中早期CRP水平升高并不意味着病情加重，如果这时以CRP水平为导向，往往会误导临床医生，导致过度性的侵入性治疗。出现以上原因可能与这项研究患者都是初次就诊患者为主，根据CRP在机体感染后的动态变化水平趋势分析，CRP水平一般在4-6小时开始分泌，36小时达峰，此类患者就诊时可能大部分处于感染始发阶段，正处于CRP上升期，并没有达峰，经治疗24小时后正处于上升阶段，因此出现可能会误导临床医生的结果。7.结论与展望IL-6做为一种多效性细胞因子，其信号传导分别为经典信号通路和反式通路，根据信号传导通路方式的不同可表现为抗炎作用和促炎作用。在炎症和感染出现时血浆中的IL-6会迅速升高，通常这一过程早于临术症状、体征和其它62 南京医科大学博士学位论文生物学标记物，而且这一升高过程可被临床检测得到，IL-6这一特性使其有可能成为炎症和感染的诊断学标记物。在感染病人当中如果感染得到有效的控制，其在血浆中的水平会迅速下降，如果IL-6在血浆中的水平持续升高，往往预示着病情没有得到有效的控制甚至病情加重。IL-6在术后早期诊断手术部位感染方面的研究较少，仍需要大量的临床研究进一步证实。PCT和CRP目前已经广泛用于感染性疾病的诊断，以及预后的判断，并且指导抗菌药应用在临床当中也取得了一定的效果。但是，在诊断感染方面截断值报道差异很大，后期研究应针对不同感染性疾病进一步细化，以确定各种感染性疾病的截断值，指导临床治疗。在指导抗生素方面，两者都表现出一定的优势，但在临床当中，不能只依靠化验指标来指导抗菌药治疗，还要结合细菌培养、药敏试验和临床症状体征等综合评估。此外，单一的生物学标记物对于疾病的诊断和预后判断价值有限，后期可根据不同生物学标记物的代谢特点，进行不同时间点的联合检测，综合判断，为临床提供更加强有力的证据，指导临床治疗。参考文献[1]HOTCHKISSRS,MONNERETG,PAYEND.Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach[J].TheLancetInfectiousdiseases,2013,13(3):260-8.[2]UMBERGERR,THOMPSONCL,CASHIONAK,KUHLD,WANJ,YATESCR,MUTHIAHMP,MEDURIGU.Exaggeratedplasmainterleukin6,interleukin10,andsubsequentdevelopmentofhealthcare-associatedinfectionsinpatientswithsepsis[J].Dimensionsofcriticalcarenursing:DCCN,2015,34(2):100-11.[3]CHALARISA,GARBERSC,RABEB,ROSE-JOHNS,SCHELLERJ.The63 南京医科大学博士学位论文solubleInterleukin6receptor:generationandroleininflammationandcancer[J].Europeanjournalofcellbiology,2011,90(6-7):484-94.[4]PROBSTC,PAPEHC,HILDEBRANDF,REGELG,MAHLKEL,GIANNOUDISP,KRETTEKC,GROTZMR.30yearsofpolytraumacare:Ananalysisofthechangeinstrategiesandresultsof4849casestreatedatasingleinstitution[J].Injury,2009,40(1):77-83.[5]RIEDEMANNNC,GUORF,WARDPA.Novelstrategiesforthetreatmentofsepsis[J].Naturemedicine,2003,9(5):517-24.[6]LEVYMM,ARTIGASA,PHILLIPSGS,RHODESA,BEALER,OSBORNT,VINCENTJL,TOWNSENDS,LEMESHOWS,DELLINGERRP.OutcomesoftheSurvivingSepsisCampaigninintensivecareunitsintheUSAandEurope:aprospectivecohortstudy[J].TheLancetInfectiousdiseases,2012,12(12):919-24.[7]LEEWL,SLUTSKYAS.Sepsisandendothelialpermeability[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2010,363(7):689-91.[8]FAIXJD.Biomarkersofsepsis[J].Criticalreviewsinclinicallaboratorysciences,2013,50(1):23-36.[9]REINHARTK,MEISNERM,BRUNKHORSTFM.Markersforsepsisdiagnosis:whatisuseful?[J].Criticalcareclinics,2006,22(3):503-19,ix-x.[10]STEARNS-KUROSAWADJ,OSUCHOWSKIMF,VALENTINEC,KUROSAWAS,REMICKDG.Thepathogenesisofsepsis[J].Annualreviewofpathology,2011,6(19-48.[11]TAKAHASHIW,NAKADATA,YAZAKIM,ODAS.Interleukin-6LevelsActasaDiagnosticMarkerforInfectionandaPrognosticMarkerinPatientswithOrganDysfunctioninIntensiveCareUnits[J].Shock,2016,64 南京医科大学博士学位论文[12]MAL,ZHANGH,YINYL,GUOWZ,MAYQ,WANGYB,SHUC,DONGLQ.Roleofinterleukin-6todifferentiatesepsisfromnon-infectioussystemicinflammatoryresponsesyndrome[J].Cytokine,2016,88(126-35.[13]MAT-NORMB,MDRALIBA,ABDULAHNZ,PICKERINGJW.Thediagnosticabilityofprocalcitoninandinterleukin-6todifferentiateinfectiousfromnoninfectioussystemicinflammatoryresponsesyndromeandtopredictmortality[J].JCritCare,2016,33(245-51.[14]GEORGOPOULOUAP,SAVVAA,GIAMARELLOS-BOURBOULISEJ,GEORGITSIM,RAFTOGIANNISM,ANTONAKOSN,APOSTOLIDOUE,CARRERDP,DIMOPOULOSG,ECONOMOUA,EFTHYMIOUG,GALANAKISN,GALANIL,GARGALIANOSP,KARAISKOSI,KATSENOSC,KAVATHAD,KORATZANISE,LABROPOULOSP,LADAM,NAKOSG,PAGGALOUE,PANOUTSOPOULOSG,PARASCHOSM,PAVLEASI,PONTIKISK,POULAKOUG,PREKATESA,SYBARDIS,THEODORAKOPOULOUM,TRAKATELLIC,TSIAOUSSISP,GOGOSC,GIAMARELLOUH,ARMAGANIDISA,MEISNERM,HELLENICSEPSISSTUDYG.Earlychangesofprocalcitoninmayadviseaboutprognosisandappropriatenessofantimicrobialtherapyinsepsis[J].JCritCare,2011,26(3):331e1-7.[15]CLEC'HC,FERRIEREF,KAROUBIP,FOSSEJP,CUPAM,HOANGP,COHENY.Diagnosticandprognosticvalueofprocalcitonininpatientswithsepticshock[J].Criticalcaremedicine,2004,32(5):1166-9.[16]KLAGT,CANTARAG,SECHTEMU,ATHANASIADISA.Interleukin-6KineticscanbeUsefulforEarlyTreatmentMonitoringofSevereBacterialSepsisandSepticShock[J].Infectiousdiseasereports,2016,8(1):6213.65 南京医科大学博士学位论文[17]JEKARLDW,LEESY,LEEJ,PARKYJ,KIMY,PARKJH,WEEJH,CHOISP.ProcalcitoninasadiagnosticmarkerandIL-6asaprognosticmarkerforsepsis[J].Diagnosticmicrobiologyandinfectiousdisease,2013,75(4):342-7.[18]TSCHAIKOWSKYK,HEDWIG-GEISSINGM,BRAUNGG,RADESPIEL-TROEGERM.Predictivevalueofprocalcitonin,interleukin-6,andC-reactiveproteinforsurvivalinpostoperativepatientswithseveresepsis[J].JCritCare,2011,26(1):54-64.[19]BARBICJ,IVICD,ALKHAMIST,DRENJANCEVICD,IVICJ,HARSANJI-DRENJANCEVICI,TURINAI,VCEVA.kineticsofchangesinserumconcentrationsofprocalcitonin,interleukin-6,andc-reactiveproteinafterelectiveabdominalsurgery.canitbeusedtodetectpostoperativecomplications?[J].CollAntropol,2013,37(1):195-201.[20]SALGADOW,JR.,DEQUEIROZCUNHAF,DOSSANTOSJS,BARBOSANONINO-BORGESC,KUMARSANKARANKUTTYA,DECASTROESO,JR.,CENEVIVAR.Earlyidentificationofinfectiouscomplicationsinbariatricsurgerybythedeterminationofperitonealandsystemiccytokines[J].Obesitysurgery,2009,19(7):867-72.[21]DOURAISWAMIB,DILIPPK,HARISHBN,JAGDISHM.C-reactiveproteinandinterleukin-6levelsintheearlydetectionofinfectionafteropenfractures[J].Journaloforthopaedicsurgery,2012,20(3):381-5.[22]KIMURAF,SHIMIZUH,YOSHIDOMEH,OHTSUKAM,KATOA,YOSHITOMIH,NOZAWAS,FURUKAWAK,MITSUHASHIN,SAWADAS,TAKEUCHID,AMBIRUS,MIYAZAKIM.IncreasedplasmalevelsofIL-6andIL-8areassociatedwithsurgicalsiteinfectionafter66 南京医科大学博士学位论文pancreaticoduodenectomy[J].Pancreas,2006,32(2):178-85.[23]AMBROSCHA,LOBMANNR,POTTA,PREISSLERJ.Interleukin-6concentrationsinwoundfluidsratherthanserologicalmarkersareusefulinassessingbacterialtriggersofulcerinflammation[J].Internationalwoundjournal,2008,5(1):99-106.[24]LIUT,YANGF,LIZ,YIC,BAIX.AprospectivepilotstudytoevaluatewoundoutcomesandlevelsofserumC-reactiveproteinandinterleukin-6inthewoundfluidofpatientswithtrauma-relatedchronicwounds[J].Ostomy/woundmanagement,2014,60(6):30-7.[25]ETTINGERM,CALLIESST,KIELSTEINJT,SIBAIJ,BRUCKNERT,LICHTINGHAGENR,WINDHAGENH,LUKASZA.Circulatingbiomarkersfordiscriminationbetweenasepticjointfailure,low-gradeinfection,andhigh-gradesepticfailure[J].Clinicalinfectiousdiseases:anofficialpublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,2015,61(3):332-41.[26]SCHUETZP,CHIAPPAV,BRIELM,GREENWALDJL.Procalcitoninalgorithmsforantibiotictherapydecisions:asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrialsandrecommendationsforclinicalalgorithms[J].Archivesofinternalmedicine,2011,171(15):1322-31.[27]SCHUETZP,MULLERB,CHRIST-CRAINM,STOLZD,TAMMM,BOUADMAL,LUYTCE,WOLFFM,CHASTREJ,TUBACHF,KRISTOFFERSENKB,BURKHARDTO,WELTET,SCHROEDERS,NOBREV,WEIL,BHATNAGARN,BUCHERHC,BRIELM.Procalcitonintoinitiateordiscontinueantibioticsinacuterespiratorytractinfections[J].TheCochranedatabaseofsystematicreviews,2012,9):CD007498.[28]TANWJ,NGWQ,SULTANAR,DESOUZANN,CHEWMH,FOOFJ,67 南京医科大学博士学位论文TANGCL,TANWS.Systematicreviewandmeta-analysisoftheuseofserumprocalcitoninlevelstopredictintra-abdominalinfectionsaftercolorectalsurgery[J].Internationaljournalofcolorectaldisease,2018,33(2):171-80.[29]RENH,RENJ,HUQ,WANGG,GUG,LIG,WUX,HONGZ,LIJ.Predictionofprocalcitoninforpostoperativeintraabdominalinfectionsafterdefinitiveoperationofintestinalfistulae[J].JSurgRes,2016,206(2):280-5.[30]IVANCEVICN,RADENKOVICD,BUMBASIREVICV,KARAMARKOVICA,JEREMICV,KALEZICN,VODNIKT,BELESLINB,MILICN,GREGORICP,ZARKOVICM.Procalcitonininpreoperativediagnosisofabdominalsepsis[J].Langenbeck'sarchivesofsurgery/DeutscheGesellschaftfurChirurgie,2008,393(3):397-403.[31]SPOTOS,VALERIANIE,CAPUTOD,CELLAE,FOGOLARIM,PESCEE,MULEMT,CARTILLONEM,COSTANTINOS,DICUONZOG,COPPOLAR,CICCOZZIM,ANGELETTIS.Theroleofprocalcitonininthediagnosisofbacterialinfectionaftermajorabdominalsurgery:Advantagefromdailymeasurement[J].Medicine,2018,97(3):e9496.[32]SUAREZ-DE-LA-RICAA,MASEDAE,ANILLOV,TAMAYOE,GARCIA-BERNEDOCA,RAMASCOF,HERNANDEZ-GANCEDOC,LOPEZ-TOFINOA,GIMENEZMJ,GRANIZOJJ,AGUILARL,GILSANZF.Biomarkers(Procalcitonin,CReactiveProtein,andLactate)asPredictorsofMortalityinSurgicalPatientswithComplicatedIntra-AbdominalInfection[J].Surgicalinfections,2015,16(3):346-51.[33]COUSINF,ORTEGA-DEBALLONP,BOURREDJEMA,DOUSSOTA,GIACCAGLIAV,FOURNELI.DiagnosticAccuracyofProcalcitoninandC-reactiveProteinfortheEarlyDiagnosisofIntra-abdominalInfectionAfter68 南京医科大学博士学位论文ElectiveColorectalSurgery:AMeta-analysis[J].Annalsofsurgery,2016,264(2):252-6.[34]DOMINGUEZ-COMESANAE,LOPEZ-GOMEZV,ESTEVEZ-FERNANDEZSM,MARINOPADINE,BALLINAS-MIRANDAJ,CARRERA-DACOSTAE,PINON-CIMADEVILAMA,BARREIRO-MORANDEIRAF.[ProcalcitoninandC-reactiveproteinasearlyindicatorsofpostoperativeintra-abdominalinfectionaftersurgeryforgastrointestinalcancer][J].Cirugiaespanola,2014,92(4):240-6.[35]MAHMUTAJD,KRASNIQIS,BRAHAB,LIMANID,NEZIRIB.ThePredictiveRoleofProcalcitoninOntheTreatmentofIntra-AbdominalInfections[J].OpenaccessMacedonianjournalofmedicalsciences,2017,5(7):909-14.[36]SCHROEDERS,HOCHREITERM,KOEHLERT,SCHWEIGERAM,BEINB,KECKFS,VONSPIEGELT.Procalcitonin(PCT)-guidedalgorithmreduceslengthofantibiotictreatmentinsurgicalintensivecarepatientswithseveresepsis:resultsofaprospectiverandomizedstudy[J].Langenbeck'sarchivesofsurgery/DeutscheGesellschaftfurChirurgie,2009,394(2):221-6.[37]WARSCHKOWR,BEUTNERU,STEFFENT,MULLERSA,SCHMIEDBM,GULLERU,TARANTINOI.SafeandearlydischargeaftercolorectalsurgeryduetoC-reactiveprotein:adiagnosticmeta-analysisof1832patients[J].Annalsofsurgery,2012,256(2):245-50.[38]SINGHPP,ZENGIS,SRINIVASAS,LEMANUDP,CONNOLLYAB,HILLAG.Systematicreviewandmeta-analysisofuseofserumC-reactiveproteinlevelstopredictanastomoticleakaftercolorectalsurgery[J].TheBritishjournalofsurgery,2014,101(4):339-46.69 南京医科大学博士学位论文[39]CHANGYJ,CHAOHC,CHENCL,CHENSY,YANDC,TSAIMH.C-reactiveProteinmayPredicttheRecurrenceofAppendicitisinChildrenFormerlywithAppendicealMassafterSuccessfulNon-operativeTreatment[J].Pediatricsandneonatology,2017,58(4):350-4.70 南京医科大学博士学位论文附录中英文缩略词对照表缩略词英文全称中文名称IL-6interleukin-6白细胞介素-6PCTprocalcitonin降钙素原CRPC-reactiveproteinC反应蛋白IL-6cinterleukin-6clearancerate白细胞介素-6清除率PCTcProcalcitoninclearancerate降钙素原清除率CRPcC-reactiveproteinclearancerateC反应蛋白清除率WBCwhitebloodcount白细胞计数SSIsurgicalsiteinfection手术部位感染ROCReceiverOperatingCharacteristic受试者工作特征曲线AUCareaunderthecurve曲线下面积tumornecrosisfactorTNF-α肿瘤坏死因子SIRSSystemicinflammatoryresponse全身炎症反应综合征syndromeCDCCentersforDiseaseControland美国疾病控制与预防中心PreventionVEvascular-endothelial血管内皮细胞的粘连蛋白71 南京医科大学博士学位论文IAIsIntra-abdominalinfections腹腔感染NPWTnegativepressurewoundtherapy负压创面引流技术SAPSIISimplifiedAcutePhysiologyScore简化急性生理学评分72 南京医科大学博士学位论文攻读学位期间发表文章情况DongmingZhang;JiananRen;Mohamed-OmarArafeh;RobertG.Sawyer;QiongyuanHu;XiuwenWu;GefeiWang;GuoshengGu;JiangHu;MingzhangLi.TheSignificanceofIL-6intheEarlyDetectionofSurgicalSiteInfectionsAfterDefinitiveOperationforGastrointestinalFistulaeSurgicalinfections[j].surgicalinfections2018,23May.73 南京医科大学博士学位论文致谢岁月如梭，三年的博士学习即将结束，这三年的学习和生活离不开老师、同学、同事和家人的支持与帮助，在此我对他们表示真诚的感谢。本课题在任建安教授的严格指导下完成，感谢您在学业上的严格要求，在博士学习期间无论是在科研技能还是在临床技术方面都得到了明显的提高。导师的高超的手术技艺、扎实的理论水平、一丝不苟的敬业精神，是我终身学习的榜样。感谢王革非主任、顾国胜主任、任华建医生、洪之武医生在临床和课题方面的指导和帮助，感谢吴秀文师姐、胡琼源师弟在课题设计和论文书写方面给予的指导和帮助。最后感谢我的父母、爱人、孩子，你们对我的始终如一默默支持和帮助，是我完成学业的保证，感谢关心和爱护我的同事、朋友们，在此对你们表示诚挚的谢意和祝福。74
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