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学校代码：１０２８５学号：２０１５５２３２１２３知犬ｆＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹｓ？ｉＩ＾Ｋｈｂｂ■Ｋ＾ｋＳＳｒ＾ｆｌｇｒｏｉ７＼ａｍ＾ｓｊｕＢｎＵｋＷＭＭ１ｄＷＴ＾＇１Ｈｅ胃旁路术則麵尿病患者赋鎌擴彡响的研究．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆａｓｔｒｉｃｂａｓｓｏｎｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｙｐ；：；ｏｆｔｈｅａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＴｅ２ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓｐｙｐ■＿研究生姓名指导教师姓名毛忠琦专业名称普夕卜科研究方向减重与代谢外科所在院部苏州大学附属第一医院＿论文提交日期厕年５月＝——．．． 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究中文摘要胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究中文摘要背景肥胖与2型糖尿病（T2DM）在全世界内广泛流行，严重威胁着人们的身体健康甚至生命安全。口服降糖药、饮食控制等保守治疗在控制血糖方面取得了很好的效果，但需要患者长期坚持，并且受肝、肾等脏器功能的影响，减重效果较差，且易反弹。减重与代谢外科是近年来外科学迅速发展的一个分支学科，越来越受到重视，其目的是对肥胖和伴有T2DM的患者实施手术干预，达到持久的减重、降糖的疗效。目前减重手术主要分限制型、吸收不良型、限制和吸收不良混合型三种方式，限制型手术主要包括垂直绑带式胃成形术（VBG）、可调节胃绑带术（AGB），袖状胃切除术（SG）；吸收不良型包括胆胰转流术（BPD）；混合型包括：胃旁路术（RYGB）、胆胰分流加十二指肠转位术（BPD-DS）。目前开展最多的是胃旁路术和袖状胃切除术，以腹腔镜微创方式开展为主。我们于2010年开展腹腔镜下胃旁路术（LRYGB），该术式对肥胖合并T2DM患者有良好的减重、降糖效果，改善T2DM患者胰岛素抵抗（HOMA-IR）状况，可能与小肠改道、术后肠道激素分泌改变等因素有关，具体机制需进一步研究明确。本研究通过对50例肥胖合并T2DM的患者进行LRYGB，收集手术前后不同时段患者体重、血糖、血脂等临床指标的变化和部分肠道激素的数据并进行比较，观察LRYGB术后T2DM患者临床指标缓解情况，探讨LRYGB对HOMA-IR的缓解可能存在的机制。目的：研究腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术（LRYGB）治疗2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素抵抗（HOMA-IR）缓解情况。方法：收集、分析2014年6月至2016年6月苏州大学附属第一医院腔镜病区采用LRYGB方法治疗的50例T2DM患者的临床资料，术后跟踪随访一年。对所有患者进行术前及术后不同时段的体重、血糖、血脂等相关指标评估，记录糖尿病治疗方式及发病时间，资料收集项目包括术前患者基本情况，术前与术后第3、6、12个月体重变化指标（BMI、WC、WHR）、血糖变化指标（FPG、FCP、FIns、HbA1c）、血脂I 中文摘要胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究代谢指标（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、胰岛素抵抗指标（HOMA-IR、HOMA-β）及肠道激素指标（GLP-1、GIP）变化情况。数据采用SPSS19.0统计软件分析数据，数据采用均值±标准差表示，手术前后比较采用配对样本t检验，HOMA-β、GLP-1、GIP以M[P25,P75]表示，比较采用Mann-WhitneyU检验，P<0.05表示差异有统计学意义。结果：50例患者均成功实行LRYGB，手术时间（142.1±33.9）min，术中出血（48.5±24.8）ml。2例患者术后胃肠吻合口出血，保守治疗好转，1例出院后3月出现边缘性溃疡伴出血，经抑酸治疗后好转。50例患者术前均伴有不同程度的血糖升2高、胰岛素抵抗，术后第3个月体重（73.9±19.1）Kg、BMI（32.9±6.0）kg/m、WC（98.3±13.8）cm、WHR（0.9±0.1）、TC（4.3±0.9）mmol/L、TG（1.5±0.9）mmol/L、LDL-C（2.6±0.7）mmol/L、FPG（6.7±1.3）mmol/L、FCP（2.2±1.1）ng/mL、FIns（8.1±4.0）mIU/L、HbA1c（6.5±0.8）%、HOMA-IR（2.4±1.3）明显低于术前的（86.8±23.4）2Kg、（36.8±4.6）kg/m、（106.7±14.7）cm、（1.0±0.2）、（4.9±1.2）mmol/L、（2.4±1.9）mmol/L、（3.0±1.0）mmol/L、（8.6±1.5）mmol/L、（3.0±1.7）ng/mL、（12.6±4.7）mIU/L、（8.9±2.2）%、（4.8±1.9），HDL-C术后12月（1.4±0.3）mmol/L较术前（1.2±0.2）mmol/L升高。HOMA-β、GLP-1术后第6个月62.0[30.9,108.0]、(3.10[2.25,4.05])pg/ml明显高于术前50.6[36.1,65.0]、(2.25[1.25,3.40])pg/ml，GIP术后3月（2.58[1.78,4.27]）pg/ml较术前（4.16[1.54,12.46]）pg/ml明显降低。结论：1.LRYGB是治疗肥胖合并T2DM的主要术式，手术创伤小、安全；2.肥胖伴T2DM患者常合并血糖、血脂紊乱及胰岛素抵抗，LRYGB后患者体重、血糖、血脂及胰岛素抵抗可明显改善；3.LRYGB后肠道激素（GLP-1、GIP）的改变可能是胰岛素抵抗缓解的有效机制。关键词：腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术（LRYGB）；2型糖尿病（T2DM）；胰岛素抵抗作者：童山指导教师：毛忠琦教授II 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究英文摘要TheinfluenceofgastricbypassonpostoperativeinsulinresistanceinType2DiabetesMellitusAbstractBACKGROUND：Obesityandtype2diabetesmellitus(T2DM)areprevalentallovertheworld,whichseriouslythreatenpeople'shealthandeventheirsafety.Traditionaltreatmentsincludingoralhypoglycemicdrugs,dietcontrolandotherconservativetreatmentincontrolofbloodsugarhasachievedgoodresults.Butitneedspatientstopersistforalongtime,andaffectedbyliver,kidneyandotherorganfunctions,theweightlosseffectispoor,andeasytorebound.Bariatricandmetabolicsurgeryisabranchofsurgerythathasdevelopedrapidlyinrecentyears,ithasbeenpaidmoreandmoreattention.ThepurposeistocarryoutsurgicalinterventiononobesepatientsandpatientswithT2DM,soastoachievealastingeffectofweightlossandhypoglycemia.Atpresent,weight-losssurgeryismainlydividedintothreetypes:restrictive,malabsorptive,combinedrestrictiveandmalabsorptive.Restrictivetypeincludingverticalbandgastroplasty(VBG),adjustablegastricbanding(AGB),sleevegastrectomy(SG).MalabsorptivetypeincludingBiliopancreaticdiversion（BPD）andmixedgastricbypass(GBP)、biliopancreaticdiversionwithduodenalswitch(BPD-DS).Atpresent,gastricbypasssurgeryandsleevegastrectomyarestillthemostpopular,laparoscopicminimallyinvasiveoperationwasthemainmethod.Weperformedlaparoscopicgastricbypass(LRYGB)in2010.Thisprocedurehasagoodweightlossandhypoglycemiceffectinobesepatientswithtype2diabetes,especiallytoimproveinsulinresistance(HOMA-IR)inpatientswithT2DM.Itmayberelatedtothechangesofintestinaltractandintestinalhormonesecretionafteroperation,andthespecificmechanismneedstobefurtherstudied.Inthisstudy,50obesepatientswithT2DMweretreatedwithLRYGB.Thechangesofclinicalindexessuchasbodyweight,bloodglucose,bloodlipidsandsomeintestinalhormonesdataswerecollectedandcomparedbeforeandaftersurgery.ToobservetheeffectofLRYGBonobesityandT2DM,andexplorethepossiblemechanismofLRYGBtoalleviateHOMA-IR.III 英文摘要胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究Objectives：Tostudytheremissionofinsulinresistance(HOMA-IR)intype2diabetesmellitusafterLaparoscopicRoux-en-Ygastricbypasssurgery(LRYGB).Methods：Theclinicaldataof50patientswithT2DMtreatedwithLRYGBintheendoscopicwardofthefirstaffiliatedHospitalofSoochowUniversityfromJune2014toJune2016werecollectedandanalyzed.Postoperativefollow-upforoneyear.Thestatusofglucosemetabolisminallpatientswasevaluatedbeforeandoneyearafteroperation,andthetreatmentmethodsandonsettimeofdiabeteswererecorded.Thedatacollectionitemsincludedthebasicinformationsofpre-operativepatientsand3,6,12monthsaftersurgery,includingBodyweightchangeindex(BMI、WC、WHR）,bloodglucosechangeindex(FPG)、FCPF、FInsn、HbA1C),bloodlipidmetabolismindex(TC、TG、HDL-C、LDL-C),Insulinresistanceindex(HOMA-IR、HOMA-β)andintestinalhormoneindex（GLP-1、GIP).ThedatawereanalyzedbySPSS19.0statisticalsoftware,thedatawereexpressedasmean±standarddeviation,andcomparedbeforeandafteroperationwithmatchedsamplet-test.HOMA-β,GLP-1,GIPexpressedasM[P25P75],andcomparedwithMann-WhitneyUtest(P<0.05).TherewasstatisticalsignificanceincomparingthedatawithMann-WhitneyUtest(P<0.05).Results：AllpatientsweresuccessfullytreatedwithLRYGB.Theoperativetimewas（142.1±33.9）minutes,andtheintraoperativebleedingwas（48.5±24.8)ml.Postoperativegastrointestinalanastomoticbleedingoccurredin2cases,conservativetreatmentimproved.Onecasedevelopedmarginalulcerwithbleeding3monthsafterdischarge,whichwasimprovedafteracidsuppressiontreatment.50patientshadhighbloodglucosewithinsulinresistancepreoperation.At3monthsaftersurgery,bodyweightwas(73.9±19.1)Kg,BMIwas(32.9±6.0)Kg/m2,WCwas(98.3±13.8)cm,WHRwas(0.9±0.1),TCwas(4.3±0.9)mmol/L,TGwas(1.5±0.9)mmol/L,LDL-Cwas(2.6±0.7)mmol/L,FPGwas(6.7±1.3)mmol/L,FCPwas(2.2±1.1)ng/ml,FInswas(8.1±4.0)mIU/L,HbA1cwas(6.5±0.8)%,HOMA-IRwas(2.4±1.3),whichweresignificantlylowerthan（86.8±23.4）2Kg、（36.8±4.6）kg/m、（106.7±14.7）cm、（1.0±0.2）、（4.9±1.2）mmol/L、（2.4±1.9）mmol/L、（3.0±1.0）mmol/L、（8.6±1.5）mmol/L、（3.0±1.7）ng/mL、（12.6±4.7）mIU/L、IV 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究英文摘要（8.9±2.2）%、（4.8±1.9）beforeoperation,HDL-Cwas(1.4±0.3)mmol/Lat12monthspostoperativelyhigherthanpreoperation(1.2+0.2)mmol/L(P<0.05).HOMA-β、GLP-1was62.0[30.9,108.0]、(3.10[2.25,4.05])pg/mlat6monthsafteroperation,whichhigherthan50.6[36.1,65.0]、(2.25[1.25,3.40])pg/mlbeforeoperation，GIPwas（2.58[1.78,4.27]）pg/ml，whichwassignificantlylowerthan（4.16[1.54,12.46]）pg/mlbeforeoperation(P<0.05).Conclusion:1.LRYGBisthemainprocedureforthetreatmentofobesitywithT2DM，Thesurgicaltraumaissmallandsafe；2.ObesepatientswithT2DMwereassociatedwithhighbloodglucose,dyslipidemiaandinsulinresistance.Theweight,bloodglucose,bloodlipidandinsulinresistanceofpatientsafterLRYGBweresignificantlyimproved；3.ThechangeofGLP-1andGIPafterLRYGBmaybeaneffectivemechanismforinsulinresistancerelief.Keywords：LaparoscopicRoux-en-YGastricBypass（LRYGB）；Type2DiabetesMellitus（T2DM）；InsulinresistanceWrittenby：TongShanSupervisedby：Prof.MaoZhongqiV 目录前言....................................................................................................................................1资料和方法............................................................................................................................4一.研究对象.......................................................................................................................4二、术前准备....................................................................................................................5统计方法..............................................................................................................................11结果..................................................................................................................................12讨论..................................................................................................................................16结论..................................................................................................................................19综述..................................................................................................................................20参考文献..............................................................................................................................24缩略词表..............................................................................................................................33攻读学位期间发表的学术论文目录..................................................................................35致谢..................................................................................................................................36 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究前言前言肥胖症（Obesity）和2型糖尿病（Type2DiabetesMellitus，T2DM）是目前普遍流行的两种慢性疾病，发病率逐年上升，已成为全球性健康负担，威胁着人类的健康[1-3]甚至生命安全。肥胖主要表现为体内脂肪堆积或分布异常致体重或腹围增加，由多种因素共同作用所致的慢性代谢性疾病。世界卫生组织（WHO）最新数据显示，2014年全球有超过19亿人超重，其中肥胖人口超过6亿，成人中超重和肥胖比例分别为39%和13%，我国目前肥胖人口超过9000万，居世界首位，包括4320万男性[4]和4640万女性，分别占全球16.3%和12.4%。T2DM作为肥胖症最常见的合并症，其发病机制主要为胰岛β细胞功能障碍所致胰岛素分泌（相对）不足伴胰岛素抵抗（InsulinResistance，IR）。国际糖尿病联盟（IDF）最新数据表明，全球糖尿病患者超过4亿，患病率逐年递增，预计到2040年可达6.5亿人。肥胖症人群多伴有T2DM、高血压病、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、多囊卵巢综合征（PCOS）、高脂血症等疾病，严重影响生活质量，减轻体重可减少上述慢性疾病的发病率和死亡率。其中，肥胖患者伴T2DM较多见，传统内科治疗T2DM包括饮食控制、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。目前内科治疗在降糖方面取得良好效果，但减重效果不理想，有研究显示，改变生活方式及饮食习惯，1年后体重下降仅[5]为1%左右。目前市场上的诸多减肥药物耐受性低、安全性低，不推荐长期使用。根据世界卫生组织（WHO）发布的《中国糖尿病报告》，目前我国糖尿病总发病率在11.6%，其中男性12.1%，女性占11.0%。仅有25.8%的患者接受规范降糖治疗，接受[6]正规治疗的患者血糖控制良好比率仅为39.7%，糖尿病的治疗任重道远。综上，我们可以看出传统内科治疗控制血糖比率仅在10.2%左右，减重效果更微乎其微，不能满足目前高速增长的肥胖人群和糖尿病患者的减重、降糖需求。1954年首次报道了通过外科手术进行的空回肠旁路术达到减重的方法，20世纪90年代，[7]PoriesWJ等人对608例胃旁路术后肥胖患者的随访观察，发现其中超过80%的T2DM患者和98%的糖耐量受损的肥胖患者术后空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c长期维持在正常水平，从而开启了手术治疗肥胖、T2DM的新时代。美国于1991年确立[8,9]了肥胖症的外科治疗指南，从而揭开了减重、代谢外科外科的序幕。2004年，一1 前言胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究项包括2万余例的Meta分析显示，减重手术治疗肥胖合并T2DM的治愈率为83.7%，[10]改善率为93.2%。2013年全球总计实施超过46万例减重手术，Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Ygastricbypass,RYGB）和袖状胃切除术（Sleevegastrectomy，SG）分[11]别占手术总量的45%和37%。多项报道显示，LRYGB可减掉患者50%～80%的多[12]余体重，迅速控制血糖，T2DM完全缓解率达80%，有效率在90%以上，手术对肥[13,胖合并的OSAHS、血脂紊乱、痛风、PCOS甚至女性不孕不育等并发症有明显疗效14]。我国减重代谢外科起步较晚，首例腹腔镜减重手术是由郑成竹教授在2000年完[15]成的腹腔镜垂直绑带式胃减容术（LaparoscopicVerticalBandGastroplasty，LVBG），2004年王存川教授完成了国内首例LRYGB术，2006年刘金刚教授完成了国内首例LSG手术。经过多年来的努力，我国减重与代谢外科迅猛发展，LRYGB与LSG是目前开展较多术式，其中LRYGB因减重、降糖效果明显，术后体重、血糖、血脂代谢等[16]指标均有不同程度的改善，于2014年被认为是中国减重与代谢外科的首选术式。近年来，随着减重手术的日益成熟，越来越多的三级医院加入了减重与代谢的队伍中来，形成了一定规模的减重与代谢中心，减重与代谢手术量飞速增长，手术操作越来越精准、规范，手术效果也得到国外减重专家的认可。减重代谢手术机制主要包括缩小胃容积限制摄入量，减轻体重；体重的降低可缓解胰岛素抵抗；通过对小肠的改道，可改变肠道激素的水平，减少食物的吸收，减少血糖来源，降低血糖、缓解胰岛素抵抗；手术前后肠道菌群的改变、胆汁酸变化、肠-脑-肝对话及小肠重构等多种机制都在减重、降糖方面发挥重要作用。目前，减重、降糖的详细机制仍然不明确，亦是减重与代谢外科的研究热点。综上，相对于内科药物治疗及节食等治疗方法，减重手术对肥胖、T2DM有更好[17]的疗效，可减少患者的治疗费用，但手术的安全性及术后并发症仍是许多糖尿病患者及内分泌科医生普遍关心的问题，目前亦有少数患者减重术后体重反弹、糖尿病复发等，其主要的危险因素有糖尿病病程、高龄、术前使用胰岛素的量及胰岛β细胞残留功能、患者术后对饮食的控制以及能否坚持遵守医嘱等。术前T2DM伴低BMI、糖尿病病程久可作为独立因素预测手术的疗效及复发。所以，术前选取病人时要严格遵守手术适应症，术后可取得满意的效果。苏大附一院腔镜病区从2010年开展了LRYGB，近年来亦开展了LSG手术，减重、降糖效果明显。本课题选取2014年6月至2016年6月共50例接受LRYGB治疗肥胖2 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究前言合并T2DM的患者，通过对比手术前后患者体重、血糖、血脂等相关指标和部分肠道激素的变化，来评估LRYGB治疗肥胖伴T2DM的效果及推测胰岛素抵抗缓解的可能机制。本研究旨在通过规范围手术期管理及手术操作，观察手术的安全性；对比肥胖伴T2DM术前术后相关指标，评估手术疗效；初步推断LRYGB缓解T2DM患者胰岛素抵抗的可能机制。3 资料和方法胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究资料和方法一.研究对象选取苏大附一院腔镜病区2014年6月至2016年6月期间住院行腹腔镜下胃旁路术（LRYGB）治疗2型糖尿病（T2DM）的50例患者。其中男性17例，女性33例，平均年龄（48.1±11.7）岁，所有患者入院前均确诊为T2DM，T2DM的诊断参考2012年美国糖尿病协会（ADA）提出的糖尿病诊断标准，50例患者术前平均BMI（36.8±4.6）2Kg/m，T2DM病程（7.0±4.2）年；50例患者中单纯口服降糖药17例，单纯注射胰岛素20例，同时口服药物及注射胰岛素13例。所有患者及家属术前均由专业医生告知行LRYGB的手术风险及潜在并发症，经患者及家属同意，签署手术知情同意书，术后跟踪随访至少1年。[16]（一）手术纳入标准：（1）T2DM病程≤15年，空腹血清C肽≥正常值下限的1/2；2（2）BMI≥32.5Kg/m积极手术；2BMI在27.5～32.5Kg/m之间，存在至少两个代谢综合征，且内科药物治疗效果不好、血糖控制不良者，可考虑手术；2BMI在25.0～27.5Kg/m之间，慎重开展手术；（3）男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm时，腹型肥胖者提高手术推荐等级；（4）年龄16～65岁。（二）排除标准（1）1型糖尿病（T1DM）；（2）T2DM患者胰岛β细胞功能基本丧失；2（3）BMI<25.0Kg/m；（4）妊娠期糖尿病（GDM）及某些特殊类型糖尿病病人；（5）滥用药物、酒精成瘾、智能低下或无自主行为能力者；（6）对手术期望值过高者；（7）不愿意承担术中、术后可能发生的并发症风险；（9）依从性差，不能坚持术后饮食及生活习惯的改变；4 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究资料和方法（10）术前存在难以耐受全身麻醉或手术情况的。二、术前准备（一）完善检查并建立手术患者资料档案1.记录患者姓名、性别、年龄、住址及联系方式等基本信息资料；2.记录患者糖尿病病程、口服降糖药物及注射胰岛素的情况；3.仔细询问病史，进行详细的体格检测及肥胖形态学参数测定及必要的实验室、影像学检查。（二）术前相关检查及会诊：1.测量身高、体重、腰围、臀围，计算出BMI及腰臀比等；2.常规实验室检查（血、尿、粪常规、肝肾功能电解质、凝血功能、血型、CRP等）；糖脂代谢检查（空腹血糖、血脂谱、HbA1c、OGTT、空腹C肽、空腹胰岛素等）；营养相关指标检查（血清前白蛋白、白蛋白，贫血组套包括血清铁、叶酸、维生素B12及促红细胞生成素/EPO等）；内分泌激素组套检查；心、肺功能、肝胆胰脾脏器及外周血管超声检查；骨代谢检测等；3.术前均行电子胃镜检查，排除上消化道疾病（包括糜烂性胃炎急性期、胃溃疡、中重度返流性食管炎、Barrett食管炎以及食管、胃占位性病变）；4.术前请营养科、内分泌科、呼吸科、心内科、精神科、麻醉科及重症医学科等多学科医生对患者进行全面分析，评估患者围手术期情况，准确预测手术风险。存在异常情况患者，需术前予以纠正，在术中、术后采取积极的对策，努力将手术风险降至最低。术前由手术专业医师与患者及家属沟通，告知手术风险及术后可能发生的并发症及生活中需要改变的饮食习惯，术后需定期来院复诊，长期口服补充各种维生素。术前一日做好肠道准备，备皮、备血，放置导尿管。2（三）手术相关器械准备：常规腹腔镜设备，对中重度肥胖（BMI>40Kg/m）的患者需准备特殊器械，如：术中牵开肝脏左叶充分暴露手术视野的挡肝器--金手指，亦有部分术者采用悬吊肝左叶的方法暴露术野。特殊Trocar，包括5mm、10mm加长Trocar，加长30度腹腔镜、腹腔镜无损伤抓钳、腹腔镜用持针器、直线切割闭合器及气腹针或专用关穿刺孔器械。（四）常用检测方法：5 资料和方法胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究1.人体测量指数测定使用同一的标尺测量每一位患者的身高（m）、腰围（男性患者在肚脐部位测量；女性患者在肋骨底部和髋骨之间测量）、臀围（男性：髋骨顶部位置测量；女性：臀部最宽部位测量），电子称测量体重（Kg），电子血压计测量血压（mmHg），明显异常者需复测。（1）计算腰臀比（WHR：腰围/臀围）；22（2）BMI=体重/身高（Kg/m）。2.实验室检测采集空腹静脉血时，要求所有患者禁食8～12h，葡萄糖氧化酶法检测FPG，放射免疫测定法测FCP、FIns，色谱法测定HbA1c，TC、TG、HDL-C、LDL-C均采用全自动生化分析仪测定。3.胰岛素抵抗评价：（1）采用稳态模式评估法评估胰岛素抵抗的程度，即胰岛素抵抗指数HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FIns（mIU/L）/22.5，其数值越大，表示胰岛素抵抗越大；（2）HOMA-β（HOMAofβ-cellinsulinsecretion）=20×FIns（mIU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]，评价胰岛β细胞功能指标，其值越高，胰岛β细胞分泌胰岛素功能越强。（五）手术方法5.1术前准备：术前再次核对患者信息，确认无误。5.2手术过程（1）麻醉：气管插管、全身麻醉、动态血压监测；（2）体位：患者取仰卧“大”字位，头高脚低，术者位于手术台右侧，扶镜手位于患者两腿之间，一助位于手术台左侧；6 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究资料和方法（图片来源：闫洪涛，胃转流术治疗2型糖尿病的临床疗效及其机制的研究，[D],重庆，第三军医大学，2013年.）图1.Roux-en-Y胃旁路术模式图（3）步骤：1.建立气腹：脐上偏左侧取一小切口，气腹针垂直穿刺进腹，建立CO2气腹，压力维持在10～13mmHg；2.建立穿刺孔：延长气腹穿刺孔10mm，置入Trocar作为观察孔，12mm主操作孔位于右锁骨中线脐水平上2cm，右锁骨中线肋缘下2cm置入5mmTrocar作为辅助操作孔，与左侧腹部对应处做两个5mm辅助操作孔；根据患者身高及腹壁脂肪厚度决定是否使用加长Trocar与操作器械；3.暴露手术区域：于剑突下1cm处取5mm穿刺孔，置入金手指拨开肝左叶（亦可使用肝脏悬吊法），充分暴露手术视野，明确贲门位置及胃小弯处胃左动脉；4.制作小胃囊：经口腔置入36FBougie管，注入预定体积的水（作为制作小胃囊体积的参考），在贲门下约3cm处，胃左动脉第1、2分支间分离胃小弯，打开肝胃韧带，进入小网膜囊，隧道式分离胃后壁至右侧膈肌角，从胃小弯侧缺口置入直线切割闭合器，将胃小弯横行切断，再向贲门切迹处离断，制作一个小胃囊，小胃囊容积一般不超过50ml，建议在15～30ml，旷置全部胃底；5.重建消化道：上翻大网膜，沿近端空肠找到Treitz韧带，距离Treitz韧带远端7 资料和方法胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究100cm处（可用器械自带的标尺测量，也可用固定长度的纱布带测量）离断空肠，上提远端空肠，分别在近端小胃囊与上提空肠各打开一预留口，确定进入腔内，直线切割闭合器分别插入小胃囊及远端空肠的小口，于横结肠前行胃空肠吻合术，吻合口直径约2～3cm，可吸收线连续缝合关闭共同开口。从胃空肠吻合口向下测量100cm，测量方法同前，将远端空肠和近端空肠离断处分别做一个预留口，直线切割闭合器行空肠侧侧吻合，吻合口直径4～6cm，同样方法关闭共同开口，不可吸收线连续缝合关闭小肠系膜裂孔及Peterson裂孔。术中使用胃镜或经胃管注入亚甲蓝腔镜下观察吻合口无渗漏，术后不放置胃肠减压管；6.放置引流管：胃空肠吻合口后壁放置负压引流球从右上腹引出。清点器械、敷料无误，疝气针全层缝合关闭1cm穿刺孔，手术结束。所有手术均为同一人主刀完成。5.3术后管理：（1）肥胖患者术前多存在呼吸、循环功能障碍，术后易发生呼吸、循环紊乱，为确保患者围手术期安全，术后将病人送至重症监护病房（IntensiveCareUnit，ICU）监护治疗。术后使用抗生素预防感染、抑酸剂，维持水电解质平衡，注意观察患者腹腔引流颜色及尿量；（2）麻醉清醒，拔出气管插管后呼吸、循环稳定，引流管颜色无异常，可转回普通病房，拔除导尿管，少量分次清流质饮食，尽早下床活动，预防下肢深静脉血栓及肺部感染等并发症；（3）胃肠功能恢复后口服低糖肠内营养液，增加液体摄入量，逐步减少静脉补液，术后5天左右口服泛影葡胺行消化道造影检查，如无吻合口漏与狭窄，可拔除引流管出院，交待出院后随访事宜。5.4术后指导：（1）饮食指导是保证患者术后顺利恢复及避免远期并发症的重要环节，早期形成新的饮食习惯对远期减重效果愈来愈重要。（2）术后一周内流质饮食，包括过滤的果汁、牛奶、豆浆；一月内半流质饮食；一月后可恢复正常饮食。进食速度缓慢，每餐进食时间不少于30分钟；少食多餐，完全咀嚼后吞咽，避免胃出口梗阻、呕吐等情况发生；每天水分摄入量应为1500～2000ml，预防脱水及便秘；进食时避免快速喝水、喝汤，可在两餐间或餐后30～458 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究资料和方法分钟再摄取水分；（3）出院后继续口服两个月抑酸药（埃索美拉唑肠溶片或雷贝拉唑肠溶片，每天一粒，早饭前30分钟口服）；术后一周开始坚持长期口服铁剂及复合维生素（避免与铁剂同时口服影响铁吸收）；（4）术后避免进高浓度甜食，避免高脂饮食，可预防倾倒综合征、呕吐的发生，控制体重、血糖；3月内避免摄取太冰、太热饮料及茶类、酒精、咖啡等刺激物；（5）建议继续监测血糖（空腹、三餐后2小时血糖），依照医生指示服用降糖药物，必要时定期内分泌科门诊复诊。5.5术后随访：分别于术后1月、3月、6月、12月以及以后每年随访一次，随访时测血压、体重、腰围、腹围、臀围、FGP、FCP、FIns、HbA1c、血常规、肝肾功能，计算BMI、腰臀比、胰岛素抵抗指数等，根据结果对病人糖脂代谢状况再次进行评估。5.6采取患者术前及随访期间空腹静脉血进行GLP-1、GIP检测，检测方法如下：（1）血清样本处理：放置室温待自然凝固10～20分钟，4℃冰箱过夜，待血清4自然析出后提取1.5ml至EP管内，4℃，离心10转/分，共10分钟，收集上清，弃沉淀的血细胞。所得血清即用，长期保存需放置-80℃，避免反复冻融影响实验结果。（2）血清胃肠道激素检测（ELISA法）▲4℃溶解血清；▲蒸馏水（10X）稀释标本稀释液至10倍（即1ml浓稀释液+9ml蒸馏水）；▲标准品稀释、加样：在酶标板上设标准孔10孔，在第一、二孔中分别加入标准品100ul，再加入标准品稀释液50ul，混匀；从第一、第二孔各取100ul分别加入第三、第四孔，再加入标准品稀释液50ul，混匀；按上述方法重复做倍数稀释，最后从第九、第十孔中各取出50ul弃去。（最终每孔加样量均为50ul，浓度分别为96、64、32、16、8pg/ml）；▲加样：在酶标板上设立待测样品孔和空白孔（即不加样品及酶标试剂，余步骤相同）。待测样品孔每孔先加入样品稀释液40ul，再加待测样品10ul（待测样品稀释5倍），为避免误差，加样时需将样品加于酶标板孔底，不要触及孔壁，轻轻晃匀；▲配液：用蒸馏水将浓缩洗涤液按30倍稀释、备用；▲温浴：酶标板封板后37℃温浴30min；9 资料和方法胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究▲洗涤：取出酶标板，小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，室温静置30秒后弃去，重复洗涤5次，在滤纸上印干；▲加酶：待测样品孔每孔加入酶标试剂50ul；▲温浴：封板后37℃温浴30min；▲洗涤：小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，室温静置30秒后弃去，重复洗涤5次，在滤纸上印干；▲显色：先加入显色剂A50ul/孔，再加入显色剂B50ul/孔，轻轻震荡混匀后，37℃避光显色15min；▲每孔内加入50ul终止液混匀，终止反应（此时蓝色立转为黄色）；▲测定：终止反应15min内酶标仪测定450nm处吸光值，所有待测孔OD值均应减除空白值后再计算；▲以标准品浓度为横坐标，OD值为纵坐标，在坐标纸上作图，制作出标准曲线，根据样品的OD值在该曲线图上查出相应所测样品的含量；▲或用标准品浓度与OD值计算出标准曲线的直线回归方程式，将样品浓度代入方程式计算出样品浓度，再乘以稀释倍数，即为样品的实际浓度；▲重复检测2次，取平均值。10 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究统计方法统计方法本研究所有数据均采用SPSS19.0统计软件分析，数据采用“均值±标准差”表示，手术前后比较采用配对样本t检验；其中HOMA-β、GLP-1、GIP以M[P25,P75]表示，比较采用Mann-WhitneyU检验，P<0.05表示差异有统计学意义。11 结果胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究结果1.1术前50例患者一般情况见下表人数（男/女）50（17/33）年龄（岁）48.1±11.7T2DM病程（年）7.0±4.2口服药物（例）30注射胰岛素（例）33伴高血压病（例）15伴高脂血症（例）39伴脂肪肝（例）48伴呼吸睡眠暂停综合征（例）32[18]T2DM的诊断标准：HbA1c≥6.5%；FPG≥7.0mmol/L；有糖尿病症状+随机血糖≥11.1mmol/L。口服葡萄糖耐量实验（OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L。[19]22肥胖的诊断标准：BMI≥28Kg/m为肥胖；BMI≥28Kg/m，男性腰围（WC）≥85cm、女性WC≥80cm为中心性肥胖。[20]高血压病诊断：血压≥140/90mmHg。[21]高脂血症诊断：TC、TG升高，包括LDL-C和HDL-C在内的各种血脂异常。[22]脂肪肝诊断：影像学诊断：①超声表现肝脏近场回声强度高于脾脏，远场回声逐渐衰减，肝内管道结构显示不清；②CT表现：肝脏CT值低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0。[23]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断：睡眠时口鼻呼吸气流消失≥10秒；呼吸暂停低通气指数（apneahypopneaindex，AHI）≥5次/小时或≥30次/7小时。1.2手术及术后并发症情况所有患者均在腹腔镜下完成胃旁路手术，无中转开放手术，手术时间（142.1±33.9）min，术中出血（48.5±24.8）ml。2例患者术后胃肠吻合口出血，保守治疗好转，1例患者出院后3月出现边缘性溃疡伴出血，经抑酸治疗后好转。手术时间（min）术中出血量（ml）术后通气时间（天）术后住院天数（天）142.1±33.948.5±24.82.22±0.546.15±1.251.3术后复诊数据（1）人体测量指数测定比较50例患者术前、术后体重、BMI、腰围、臀围及腰臀比等指标，术后3个12 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究结果月复诊数值均较术前有明显降低，术后6个月、12个月指标呈持续降低，与术前相比，差异有统计学意义（P<0.05），详细数值见表1.表150例患者术前、术后人体测量指数变化术前术后3月术后6月术后12月***体重（Kg）86.8±23.473.9±19.170.3±17.667.6±16.52***BMI（Kg/m）36.8±4.632.9±6.030.6±5.728.6±5.5***腰围（cm）106.7±14.798.3±13.894.0±13.291.8±13.0***臀围（cm）106.9±10.2100.3±9.996.6±8.794.1±8.3***腰臀比1.0±0.20.9±0.10.9±0.10.9±0.1*与术前相比P<0.05。（2）糖代谢指标患者术前FPG、FCP、FIns、HbA1c及HOMA-IR偏高提示T2DM患者存在胰岛素抵抗，术后3、6、12个月复诊血糖相关指标均明显降低，与术前相比，有统计学意义（P<0.05），术后6个月胰岛β细胞分泌胰岛素功能（HOMA-β）较术前明显升高，有统计学意义（P<0.05）。详细数值见表2。表250例患者术前、术后糖代谢相关指标术前术后3月术后6月术后12月FPG（mmol/L）8.6±1.56.7±1.3*6.3±1.7*6.2±1.5*FCP（mmol/L）3.0±1.72.2±1.1*1.9±0.9*2.0±1.0*FIns（mIU/L）12.6±4.78.1±4.0*7.8±4.3*7.9±4.1*HbA1c（%）8.9±2.26.5±0.8*6.4±0.9*6.3±0.8*HOMA-IR4.8±1.92.4±1.0*2.2±1.0*2.2±1.0*HOMA-β50.6[36.1,65.0]51.5[27.8,79.9]62.0[30.9,108.0]*66.3[36.0,94.7]**与术前相比P<0.05。（3）血脂相关指标患者术前生化检测提示有明显高脂血症，血脂代谢紊乱，LRYGB术后3、6、12个月TC、TG、LDL-C较术前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），HDL-C术后12个月明显升高，较术前有统计学意义（P<0.05）。不同时段具体数值详见表3.13 结果胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究表350例患者术前、术后血脂相关指标术前术后3月术后6月术后12月TC（mmol/L）4.9±1.24.3±0.9*4.2±0.7*4.2±0.8*TG（mmol/L）2.4±1.91.5±0.9*1.2±0.6*1.2±0.6*LDL-C（mmol/L）3.0±1.02.6±0.7*2.5±0.7*2.4±0.7*HDL-C（mmol/L1.2±0.21.2±0.21.3±0.31.4±0.3**与术前相比P<0.05。（4）肠道激素变化情况收集患者术前及术后3月、6月、12月复诊时段的空腹静脉血，按照上述实验方法检测GLP-1和GIP，GLP-1在术后3个月升高，术后6、12个月数值较术前相比有统计学意义（P<0.05）。术后GIP降低，术后3、6、12个月数值较术前相比有统计学意义（P<0.05），不同时段具体数值详见表4.表4患者术前、术后肠道激素（GLP-1、GIP）术前术后3月术后6月术后12月**GLP-1（pg/ml）2.25[1.25,3.40]2.56[1.65,3.40]3.10[2.25,4.05]3.21[2.30,4.15]***GIP（pg/ml）4.16[1.54,12.46]2.58[1.78,4.27]2.35[1.39,3.95]2.41[1.52,3.64]*与术前相比P<0.05。（5）伴发疾病的改善情况截止术后12个月，脂肪肝由术前48例降至32例，高血压15例降至10例，血脂紊乱39例降至20例，14例OSAHS术后症状明显好转。见图1：14 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究结果15 讨论胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究讨论肥胖症、T2DM作为慢性疾病，除了给患者本人带来严重心理、社会问题，也给家庭带来了经济负担，目前已有证据证实很多疾病的发生、发展与肥胖症有关，或者作为其并发症出现。随着社会不断进步、人们物质生活水平的不断提高，T2DM伴肥胖症发病率呈迅速上升趋势。目前我国超重与肥胖人数已突破2.5亿人，其中肥胖占[24,25]2据20%左右。BMI≥50Kg/m的超级肥胖患者已经大量出现，高BMI较低BMI造[26,27]成更加严重的危害。肥胖是糖尿病、高血压病、高血脂、冠心病、甚至有些癌症的主要致病因素，被WHO认定为影响健康的慢性疾病，尤其T2DM与肥胖症密切相关，T2DM发病人群中，肥胖者为非肥胖者5倍左右，即使超重也可引起T2DM的发生，体重的增加及以腰、腹围增加为主的中心性肥胖者可加重胰岛素抵抗，诱发T2DM的[28,29]2发生。我国成人T2DM发病率已超过10%，其中BMI≥30Kg/m的肥胖患者中，[30]T2DM发病率甚至达到21%，给家庭及国家卫生事业带来巨大的经济负担。T2DM患者主要表现为胰岛β细胞功能缺陷伴胰岛素敏感性降低，肥胖症加重T2DM患者胰岛素抵抗，胰岛素抵抗在代谢综合征的发病机制中占据中心地位，是各[31]种代谢异常的基础。胰岛素抵抗定义为机体为了保持内在的环境稳定和血糖正常，代偿性地增加胰岛素分泌，表现为高胰岛素血症。胰岛素抵抗分为外周组织抵抗和肝抵抗。肝抵抗使肝胰岛素和葡萄糖摄取减少，肝糖产生（包括糖原分解及糖异生增加）、输出增多；骨骼肌抵抗表现为餐后胰岛素刺激的葡萄糖摄取和处理减少，导致葡萄糖[32]的运输、利用减少，导致血糖升高；脂肪抵抗表现为胰岛素在脂肪组织作用降低，脂解加速，大量游离脂肪酸在细胞内堆积，加重胰岛β细胞功能损害和胰岛素抵抗即所谓的“脂毒性”。传统内科治疗不能兼顾降糖和减重，上个世纪偶然发现实施减重手术的T2DM患者术后血糖迅速降至正常并长期维持平稳，超过80%的患者术后可保持正常血糖甚至停服降糖药物，这一现象引起了广大学者的注意，随后的多项研究也获得了类似的结果。目前，减重代谢手术主要分为限制型、吸收不良型及限制和吸收不良混合型三种方式，LRYGB作为混合型手术，治疗T2DM的完全缓解率达80％～85%，已成为治[33,34]疗肥胖伴T2DM的首选术式。本研究选取的50例患者均在腹腔镜下完成手术，16 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究讨论术后并发症4%，手术创伤小、安全。关于胃肠道手术治疗肥胖相关的T2DM的研究，在国内外掀起了研究热潮。以LRYGB为例，不仅体重明显减轻，并且对T2DM也有明显的降糖效果，从减少口服降糖药物，到停药后患者血糖、糖化血红蛋白降至正常，甚至治愈糖尿病并发症。胃旁路术减重、降糖的机制主要存在两点：制作的胃小囊可以限制病人的饮食，在少量进食后即出现饱胀感，并且可持续数小时，明显减少患者的饮食量；旷置部分近端小肠，导致食物在小肠的吸收减少。体重的下降，腰围、臀围的缩小，T2DM患者胰岛素抵抗亦得到缓解。结合本研究的50例肥胖合并T2DM患者术前、术后的临床资料，可以看出LRYGB在减重、降糖、降脂等方面效果显著，可明显缓解胰岛素抵抗。本研究通过检测血液中GLP-1、GIP的数值，发现胃肠道激素的变化可能与胰岛素抵抗的缓解有关。目前已有证据证实旷置近端小肠的胃旁路术后T2DM患者血糖的控制与肠-胰岛[35,36]轴激素变化有密切关系。胃肠道分泌的多种激素参与血糖的调节，有文献将其大致分为抗-肠促胰岛素、肠促胰岛素两组，抗-肠促胰岛素的细胞主要分布于十二指肠和近端空肠即前肠部位，肠促胰岛素则主要分布于远端空肠、回肠即后肠部位。Rubino[37]F提出的“前肠假说”，认为食物经过“前肠”（十二指肠及近端空肠），刺激分泌抗-肠促胰岛素，推测抗-肠促胰岛素相对过分活跃导致血糖调节失衡，产生对碳水化合物的吸收发生迟发性胰岛素反应及糖不耐受反应，进而诱发T2DM。胃旁路术旷置近端小肠，食物直接排入远端小肠，避免刺激“前肠”，减少抗-肠促胰岛素的分泌而治[38]疗糖尿病。CommingsDE提出“后肠假说”认为，胃旁路术后未经消化的食物经小胃囊直接排入远端空肠及回肠，糖尿病控制的信号得到明显强化，刺激远端小肠分泌更多的肠促胰岛素。目前研究最多的胃肠激素有葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）。GIP作为抗-肠促胰岛素代表，由十二指肠和近端空肠的K细胞分泌，食物经过近端小肠，刺激K细胞分泌GIP，GIP与其受体（GIPR）结合，可同时作用于胰岛a和β细胞，主要作用是降低胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗；促进脂质在胰腺中堆积，[39][40]损伤胰岛β细胞，胰岛素分泌减少。Bunt等通过比较胃旁路术和胃绑带术，发现[41]胃旁路术后患者GIP明显低于胃绑带术，且低于术前水平。Rubino等证实了对GK大鼠行旷置前肠的胃空肠吻合术，术后GIP的分泌明显减少，T2DM缓解率高于未行前肠旷置术的GK大鼠，本研究的50例病例术后GIP降低，与上述相符。17 讨论胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究GLP-1由回、结肠的L细胞分泌，主要作用是改善胰岛β细胞功能、促进胰腺β细[42,43]胞增殖分泌更多胰岛素，提高胰岛素敏感性，具有保护胰岛、降糖、减重等作用，是功能最强的肠促胰岛素。T2DM患者GLP-1相对缺乏，胃旁路术后食物快速排入远[44]端小肠，刺激L细胞分泌GLP-1。Jacobsen等发现接受LRYGB治疗的T2DM患者术后[45]血液GLP-1量较术前明显增多，动物实验也证实胃旁路术后GLP-1升高。GLP-1在体内被二肽酰肽酶IV（DPP-4）降解，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可替代内源性GLP-1发挥作用，且不会被DPP-4降解；DPP-4抑制剂可通过抑制DPP-4阻止内源[46]性GLP-1的降解，提高GLP-1浓度达到药理水平。目前DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂已用于临床作为T2DM治疗的口服药物，最新研究也发现，包括二甲双胍、阿[47,48]卡波糖在内的传统降糖药物在降血糖的同时，也提升了GLP-1的水平。减重术后早期由于食物摄入较术前减少，低能量饮食可增加肝脏胰岛素敏感性[49][50][51]；术后胆汁酸代谢及肠道菌群的改变、脂肪及炎症因子（瘦素、脂联素、TNF-α、[52-54]IL-6、MCP-1等）因素变化都可影响T2DM患者的胰岛素敏感性，在减重、降糖、改善胰岛素抵抗等方面亦发挥重要作用。综上，本组50例患者均完成LRYGB并顺利出院，手术创伤小、安全。术后患者体重、血糖、血脂等指标较术前均有所缓解，减重、降糖效果明显。术后取不同复诊时段静脉血行GLP-1及GIP检测，结果显示术后GLP-1升高、GIP降低，与LRYGB术后胰岛β细胞分泌胰岛素的功能增强，胰岛素抵抗缓解相符。18 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究结论结论一：腹腔镜胃旁路术（LRYGB）治疗肥胖或（和）T2DM的主要术式，手术创伤小、安全；二：肥胖伴2型糖尿病患者多伴有显著的血糖、血脂紊乱及胰岛素抵抗，LRYGB后患者体重、血糖、血脂及胰岛素抵抗可明显改善；三：胃旁路术后肠道激素（GLP-1、GIP）的改变可能是胰岛素抵抗缓解的有效机制。19 综述胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究综述LRYGB术后T2DM患者的肠道激素变化及胰岛素抵抗缓解可能机制糖尿病作为一种常见疾病，被认为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的第三位威胁着[55]人类健康的慢性疾病，以2型糖尿病（T2DM）为主，发病率逐年上升，内科治疗以饮食、运动等生活方式干预为基础，如血糖控制不满意则口服降糖药和/或注射胰岛素治疗。传统治疗都很难从根本治愈糖尿病及长久维持血糖平稳，严格的饮食控制及长期的药物治疗严重影响患者的生活质量。近年来，减重与代谢手术通过缩减胃容积限制摄入量，旷置小肠人为造成肠道吸[56]收不良或者两者兼有导致体重下降及控制血糖平稳。早期限制型手术以可调节胃绑带术（AGB）为主，可明显减少胃的容量、延缓排空，AGB常见并发症有出口梗阻、食管与胃小囊扩张、绑带脱落导致手术失败及绷带对胃壁的侵蚀甚至发生胃壁坏死穿[57]孔可能，发生并发症后需二次手术比例较高，对轻、中度肥胖患者体重减轻的近期[58]疗效良好，但缺乏中长期疗效数据，不推荐用来治疗T2DM。目前使用最多的限制型手术为袖状胃切除术（SG），该手术切除大部分胃，明显缩小胃容积，但不影响胃排空，切除胃底，减少生长激素释放肽（Ghrelin）的分泌量，术后患者饥饿感降低，[59]减少主动摄食行为，BohdjalianA等对26例患者实行SG进行随访，术后5年Ghrelin维持低水平状态。SG因不改变胃肠道生理状态，不影响食物的正常消化、吸收，且手术操作简单、术后并发症少、术后不用长期补充维生素及微量元素等优点，适用于[60]2轻中度肥胖的独立手术，亦可作为超级肥胖（BMI>50Kg/m）患者分期手术的I期手术。吸收不良型主要有胆胰转流术（BPD）和十二指肠空肠吻合术（DJB），因术后可引起严重的并发症，现已弃用，目前采用胆胰转流术结合十二指肠转位术（BPD-DS），为限制和吸收不良混合型手术，该手术可迅速减轻体重、降低血糖、纠正胰岛素抵抗，糖尿病缓解率高，但手术操作难道较大，旷置小肠较多导致术后营养[61]素缺乏发生率高，术后并发症及病死率均明显高于其他减重手术，选择需谨慎。LRYGB作为限制摄入和吸收不良混合型的经典手术，在减重、降糖方面取得良好的效果，尤其对肥胖T2DM患者的治疗已得到广泛证实是目前治疗肥胖症与代谢外科[62,63]最常用、最有效的手术方式。大量数据显示，LRYGB术后一年，多余体重减少20 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究综述65%～70%，T2DM缓解率80%～85%，而术后并发症为5%，手术相关死亡率仅为[64]0.5%。其作用机制是目前代谢外科及糖尿病领域研究的热门。本文就手术前后肠道激素的变化情况与胰岛素抵抗缓解关系做一综述。LRYGB在减重、降糖方面存在很多机制，目前存在的、研究较多的有“前肠、后肠假说”、胆汁酸代谢、胃肠道激素、肠道菌群、肠道重构、肠道免疫、“脑-肠-肝”[65]对话等“一篮子”机制。其中“前肠假说”认为LRYGB手术旷置了十二指肠及近端空肠，改变了局部肠道内环境，近端小肠失去了食物的刺激，肠抗胰岛素分泌减少，胰岛素抵抗得到缓解。“后肠假说”认为未消化的食物短时间内经小胃囊排入远端小肠，[66]刺激其分泌肠促胰岛素，促进胰岛素的分泌，改善胰岛素抵抗，调节血糖平稳。但这一理论不能很好的解释一些未改变肠道结构的限制摄入型手术如袖状胃切除术（sleevegastrectomy，SG）后糖尿病缓解或治愈的机制。关于胃肠道激素，有文献将其分为抗-肠促胰岛素和肠促胰岛素两种，其中抗-肠促胰岛素以葡萄糖依赖性促胰岛素样肽（GIP）为代表，肠促胰岛素以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为代表。两种激素都是以葡萄糖依赖的方式调节胰岛β细胞的胰岛素分泌和α细胞的胰高血糖素分泌，从而维持血糖的稳定。T2DM时抗肠促胰岛素效应增强、肠促胰岛素效应减退，表现为GIP分泌增加、GLP-1的分泌减少。GIP主要由哺乳动物十二指肠及近端空肠粘膜的K细胞分泌，食物刺激下分泌量[67,68]增多，在摄食后15～30分钟可达高峰，在餐后3～4小时可恢复到正常水平。从T2DM患者血清中检测出高水平的GIP，GIP具有破坏胰岛β细胞，减少胰岛素分泌，[69][70]增加胰岛素抵抗的功能。Rubino等发现LRYGB术后T2DM患者空腹GIP降低，本研究亦出现LRYGB术后6个月空腹GIP降低情况，GLP-1由回肠与结肠L细胞分泌，与胰岛β细胞膜特异受体结合，可促进胰岛素[71]分泌。1987年Nauck等人发现T2DM患者餐后GLP-1水平较正常人降低，提示GLP-1异常可能是T2DM机制之一，GLP-1与其受体（GLP-1R）结合后发挥作用，GLP-1在体内可被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失去功能，补充外源性GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可维持GLP-1的药理作用，目前临床使用GLP-1RA和DPP-4抑制[72]剂来控制血糖，GLP-1RA主要通过腺苷酸环化酶（cAMP）途径抑制胃排空、促进[73]胰岛素分泌、抑制餐后胰高血糖素分泌，降低血糖，增强胰岛β细胞对血糖的反应性；在高血糖时可明显抑制胰高血糖素分泌，在低血糖时则轻度增加胰高血糖素分21 综述胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究[74]泌。有研究显示，给予T2DM患者和正常受试者外源性GLP-1，出现胃排空延迟，[75]营养物质吸收减缓，降低餐后血糖等功效。现将GLP-1的功能归纳为以下三点：1.改善胰岛β细胞功能：增加胰岛素mRNA水平，增加细胞内胰岛素含量，Edholm[76]等通过GLP-1对糖尿病大鼠胰岛素分泌的研究，发现：GLP-1可增加糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠的胰岛素分泌，但高糖状态下，GLP-1刺激的糖尿病大鼠组的胰岛素分泌峰值下降，得出GLP-1可促进胰岛β细胞分泌胰岛素功能，该功能与体内血糖[77]水平呈相关性。Fehse等用GLP-1治疗T2DM患者，发现患者餐后胰岛素分泌趋向正常模式，且第一、第二时相胰岛素浓度明显升高。2.修复胰岛β细胞：GLP-1有抑制胰岛β细胞凋亡，促进胰岛β细胞增殖、分化、再生功能，提高胰岛β细胞数量的功能。使用含有GLP-1的培养基，大鼠胰管细胞[78][79]可向胰岛素细胞分化；Zucker等向大鼠注入GLP-1，发现胰岛细胞体积增大，增殖增加。多项动物实验证明，使用目前研制的GLP-1RA，模拟GLP-1的生理作用，胰岛素分泌量增加数倍；并且可以促进部分胰腺切除的糖尿病大鼠的胰岛β细胞增[80,81]殖，数量增加40%。所以目前GLP-1RA及抑制GLP-1降解的二肽酰肽酶IV（DPP-4）抑制剂在临床治疗T2DM中收到显著疗效。3.缓解胰岛素抵抗：T2DM发病机制主要为胰岛素缺乏伴胰岛素作用减弱（胰岛素抵抗），肥胖患者胰岛素抵抗明显，对于肥胖合并T2DM患者内科治疗可予胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗。长期接受GLP-1治疗的T2DM患者可减轻胰岛素抵抗，[82]特别是肝脏胰岛素抵抗，通过与GLP-1受体结合，激活cAMP，cAMP作为第二信使，将信号传递至胞内，激活WNT信号通路，增加葡萄糖的代谢和减少糖异生来缓[83-87]解胰岛素抵抗改善血糖。当然，还有一些其他肠道激素在减重、降糖方面发挥作用，如：Ghrelin：主要由胃底的X/A样细胞分泌，生理作用主要是引起明显饥饿感增加食物摄入量和脂肪堆积，T2DM患者经LRYGB后血浆Ghrelin水平降低可能与术后大胃囊、十二指肠无食物经过，迷走神经无信号冲动刺激其分泌有关。缩胆囊素（CCK）：具有收缩胆囊、[88]促进胰酶分泌，同时抑制摄食功能，减慢胃排空，通过产生早饱感终止摄食。胰多肽（PP）：主要生理作用是抑制餐后胰液、胰酶和胆汁分泌，抑制胃酸分泌及胃排空，肥胖伴高血糖者血PP水平升高，提示有PP与T2DM有相关性，LRYGB术后PP水平的降低可能与体重减轻、血糖降低有关。与脂肪代谢有关的激素称为脂源性激素，22 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究综述LRYGB术后体重减轻，脏器内脂肪组织的减少可引起脂源性激素的变化包括脂联素（ADP）的增加、瘦素减少等，都与T2DM患者血糖平稳及胰岛素抵抗有相关性。炎症因子；肥胖、T2DM是一种慢性炎症性疾病，表现为循环中炎症因子、标志物升高及炎症细胞的浸润增加，炎症反应主要起源于脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织，而脂肪细胞又可以分泌多种脂肪因子，如：瘦素、脂联素、TNF-α、IL-6、MCP-1，Cummings[89]BP等发现，改变小肠解剖结构而未引起体重下降的情况下，可改善肝脏、脂肪、[90]肌肉等组织的炎症反应及胰岛素敏感性。肠道菌群改变：有研究表明，肠道菌群参[91]与机体各种物质代谢，并为机体代谢提供各种酶，Ley等发现实行减重、代谢手术后患者肠道菌群谱及菌群数量都发生了明显改变，提示肠道菌群可能也参与血糖的调控。具体机制仍需进一步研究证实。手术治疗肥胖合并T2DM作为一种新的治疗方式，减轻体重、缓解T2DM机制仍在探索阶段，LRYGB目前作为开展最多的术式，受到国内外减重与代谢外科医生的欢迎，也取得了良好的治疗效果，各种实验及临床数据表明，LRYGB在降糖方面有多种机制共同作用，其中包括了各种假说、摄入量减少、体重下降、低炎症反应、胃肠道及脂源性激素的改变、胆汁酸代谢、肠道菌群谱的改变等作用，当然，上述机制仍不能充分阐明糖尿病缓解的具体原因，有很多问题亟须解决。只有认清糖尿病的发病及缓解机制，才能给我们提供选择治疗糖尿病的手术方式，创新及治疗方案的改进。23 参考文献胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究参考文献[1].WildS,RoglicG,GreenA,SicreeR,KingH.Globalprevalenceofdiabetes:estimatesfortheyear2000andprojectionsfor2030[J].Diabetescare.2004;27(5):1047-53.[2].NarayanKM,Echouffo-TcheuguiJB,MohanV,AliMK.Analysis&commentary:Globalpreventionandcontroloftype2diabeteswillrequireparadigmshiftsinpolicieswithinandamongcountries[J].HealthAff(Millwood).2012;31(1):84-92.[3].MokdadAH,FordES,BowmanBA,DietzWH,VinicorF,BalesVS,etal.Prevalenceofobesity,diabetes,andobesity-relatedhealthriskfactors,2001[J].Jama.2003;289(1):76-9.[4].DiCesareM,BenthamJ,StevensGA,ZhouB,DanaeiG,LuY,etal.Trendsinadultbody-massindexin200countriesfrom1975to2014:apooledanalysisof1698population-basedmeasurementstudieswith19.2millionparticipants[J].Lancet.2016;387(10026):1377-96.[5].DansingerML,GleasonJA,GriffithJL,SelkerHP,SchaeferEJ.ComparisonoftheAtkins,Ornish,Weightwatchers,andZonedietsforweightlossandheartdiseaseriskreduction[J].Jama-JAmMedAssoc.2005;293(1):43-53.[6].XuY,WangLM,HeJ,BiYF,LiM,WangTG,etal.PrevalenceandControlofDiabetesinChineseAdults[J].Jama-JAmMedAssoc.2013;310(9):948-58.[7].PoriesWJ,SwansonMS,MacdonaldKG,LongSB,MorrisPG,BrownBM,etal.WhoWouldHaveThoughtIt-anOperationProvestoBetheMostEffectiveTherapyforAdult-OnsetDiabetes-Mellitus[J].AnnSurg.1995;222(3):339-52.[8].KremenAJ,LinnerJH,NelsonCH.AnExperimentalEvaluationoftheNutritionalImportanceofProximalandDistalSmallIntestine[J].AnnSurg.1954;140(3):439-48.[9].Gastrointestinalsurgeryforsevereobesity.NIHconsensusdevelopmentconference,March25-7,1991[J].Nutrition.1996;12(6):397-404.24 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胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究缩略词表缩略词表（Abbreviations）按英文首字母顺序排列英文缩写英文全称中文名称BMIBodyMassIndex体重指数BPD-DSBiliopancreaticDdiversionWith腹腔镜胆胰分流并十二DuodenalSwitch指肠转位术FCPFastingCPeptide空腹C肽FInsFastingInsulin空腹胰岛素FPGFastingPlasmaGlucose空腹血糖GDMGestationalDiabetesMellitus妊娠期糖尿病GIPGluocse-dependentInsulinotropic葡萄糖依赖性促胰岛Polypeptide素释放肽GLP-1Glucagon-likePeptide1胰高血糖素样肽1HDL-CHighDensityLipoproteinCholesterol高密度脂蛋白HbA1CGlycosylatedHemoglobinA1C糖化血红蛋白HOMA-IRHomeostasisModelAssessment稳态模式评估胰岛素ForInsulinResistance抵抗指数HOMA-βHOMAofβ-cellinsulinsecretion胰岛β细胞分泌功能LAGBLaparoscopicGastricBanding腹腔镜可调节胃绑带术LDL-CLowDensityLipoproteinCholesterol低密度脂蛋白LRYGBLaparoscopicRoux-en-YGastricBypass腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术LSGLaparoscopicSleeveGastrectomy腹腔镜袖状胃切除术LVBGLaparoscopicVerticalBand腹腔镜垂直绑带式胃Gastroplasty减容术MSMetabolicSyndrome代谢综合征33 缩略词表胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究OSAHSObstructiveSleepApneaHypopnea阻塞性睡眠呼吸暂停Syndrome低通气综合征PCOSPolycysticOvarianSyndrome多囊卵巢综合征T1DMType1DiabetesMellitus1型糖尿病T2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病TCTotalCholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯WCWaistCircumference腰围WHRWaist-to-HipRatio腰臀比34 胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究攻读学位期间发表的学术论文目录攻读学位期间发表的学术论文目录1.童山、殷骏、朱政。腹腔镜下完全腹膜外补片植入术对腹股沟疝的治疗效果探究，中国实用医药杂志，2017，12(21):13-15。2.童山、殷骏、朱政。胃旁路术对2型糖尿病术后胰岛素抵抗的影响，中国糖尿病杂志，2018，26（5）：382-386。3.童山、朱政、吴润达。MiRNA-124a在胃旁路术治疗2型糖尿病疗效的初步观察，中国糖尿病杂志，已录用。4.ZhiJiang,HuanZhang,ChunliangLiu,JunYin,ShanTong.β3GnT8PromotesColorectalCancerCellsInvasionviaCD147/MMP2/Galectin3Axis[J].FrontiersInPhysiology.(online)。5.ShanTong,JunYin.TheTranscriptionCoactivatorASC-1RegulatesAdipogenesisIn3T3L1CellDifferentiationModel[J].NatritionAndMetabolism（审稿中）。35 致谢胃旁路术对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的研究致谢时间飞逝，苏州大学附属第一医院普外科东九病区的三年研究生活，使我终身难忘。值此论文完成和即将毕业之际，向各位在我求学生涯中给予我无私帮助的老师、师兄弟、同学致以诚挚的谢意！首先衷心感谢我的导师毛忠琦主任。感谢您在过去三年里给予的无私帮助和悉心指导，使我的硕士研究生能够顺利完成，您渊博的专业知识、敏锐的思维、精湛的腹腔镜手术技巧、宽阔的处事胸怀都深深的印在我的心中，从您身上，我不仅学习到了丰富的临床医学知识和手术技巧，也明白了更多的待人接物、为人处世的道理，这些宝贵的财富将使我终身受益。我常常感到庆幸，能在医学的求学道路上遇到这样一位学识渊博、医德高尚、医术精湛的导师，对您的感谢溢于言表。衷心感谢苏州大学附属第一医院普外科东九病区全体医务人员，感谢你们三年来对我的关怀、帮助、理解、支持和包容，特别感谢周晓俊主任、胡浩主任、殷骏、徐露、朱政、陈昕、吴润达、王钢、胡优等各位老师在临床工作的指导、帮助，感谢赵江涛、朱志超、程天语、曹晨亮师兄弟们在临床学习期间的帮助，尤其感谢殷骏、朱政及各位师弟们等在实验课题、数据收集整理、论文书写等方面给予的无私帮助。感谢苏州大学独墅湖校区生物化学与分子生物学实验室的高媛、姜智老师及实验室师兄、妹们在我实验课题中给予极大帮助和细心指导。最后感谢一直默默支持我的妻子、女儿、父母、岳父岳母，谢谢你们的理解、大力支持。尤其是我可爱漂亮的女儿，每次看到你都能给我带来好心情，给我紧张、枯燥的研究生生活带来无限乐趣。向热心评审本文的各位专家表示由衷的感谢，谢谢答辩委员会全体老师付出的辛苦劳动，谢谢你们！36 苏州大学硕士学位论文（专业学位）－苏州大学研院纟ａ彡卩＃
