中青年终末期肾脏病腹膜透析患者脑白质损伤与认知功能改变的相关性研究

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分类号：密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文中青年终末期肾脏病腹膜透析患者脑白质损伤与认知功能改变的相关性研究ＲｅｌｅｖａｎｔＲｅｓｅａｒｃｈｂｅｔｗｅｅｎＷｈｉｔｅＭａｔｅｒＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓａｎｄＣｏｎｉｔｉｖｅｇＦｕｎｃｔｉｏｎ－－ＤａｍａｅｉｎＹｏｕｎａｎｄＭｉｄｄｌｅＡｅｄＥｎｄＳｔａｅＲｅｎａｌｇｇｇｇＤｉｓｅａｓｅＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰｅｒｉｔｏｎｅａｌＤｉａｌｙｓｉｓ单艳棋指导教师姓名郑穗生教授安徽医科大学第二临床学院申请学位级别硕士专业名称影像医学与核医学年３月论文答辩日期２０年提交论文日期２０１７１７５月学位授予单位和日期安徽医科大学２０１７－０６答辩委员会主席朱向明评阅人双盲评审２０１７年０５月 安徽医科大学硕士学位论文中青年终末期肾脏病腹膜透析患者脑白质损伤与认知功能改变的相关性研究RelevantResearchbetweenWhiteMatterAlterationsandCognitiveFunctionDamageinYoungandMiddle-AgedEnd-StageRenalDiseasePatientswithPeritonealDialysis作者姓名单艳棋指导老师郑穗生学科专业影像医学与核医学研究方向中枢神经系统论文工作时间2014年10月至2016年10月 目录英文缩略词表…………………………………………………1中文摘要………………………………………………………2英文摘要………………………………………………………3前言……………………………………………………………5正文……………………………………………………………14引言…………………………………………………………14资料与方法…………………………………………………15结果…………………………………………………………19讨论…………………………………………………………24结论…………………………………………………………27参考文献……………………………………………………28附录…………………………………………………………31致谢…………………………………………………………32综述及参考文献………………………………………………34 中英文缩写词对照缩写中文全称英文全称AD轴向扩散系数AxialDiffusivityBOLD血氧水平依赖BloodQxygenLevel-DependentCKD慢性肾脏病WhitematterDWI扩散加权成像DifusionWeightedImagingCBMs脑微出血CerebralMicrobleedsDTI弥散张量成像DiffusionTensorImagingESRD终末期肾脏病End-StageRenalDiseasefMRI功能磁共振FunctionalMagneticResonaceImagingFA部分各项异性FractionalAnisotropyGFR肾小球率过滤GlomerularFiltrationRateMR磁共振MagneticResonaceMD平均扩散系数MeanDiffusivityMMSE简易智能精神状态检查量表MiniMentalStateExaminationMCI轻度认知减退MildCognitiveImpairmentPRES可逆性后部脑病PosteriorReversibleEncephalopathySyndromeRD径向扩散系数RadialDiffusivitySBI无症状腔梗SilenceBrainInfarctionTBSS基于纤维束示踪的空间统计Tract-BasedSpatialStatisticsn方法WM脑白质Whitematter1 中青年终末期肾脏病腹膜透析患者脑白质损伤与认知功能改变的相关性研究中文摘要目的应用基于纤维束空间统计分析（TBSS）方法，分析中青年终末期肾病腹膜透析患者脑白质微观结构与认知改变的相关性。方法对性别、年龄及受教育程度匹配的21例脑白质常规MRI平扫无明显异常的终末期肾病腹膜透析患者(ESRD组)及20例健康对照组采用TBSS软件分析弥散张量成像（DTI）数据，并进行简易智能精神状态检查量表（MMSE）评估，所有受试者DTI各项参数，包括各项异性系数（FA）、轴向弥散系数（AD）、平行弥散系数（RD）和平均弥散系数（MD），DTI各项参数组间比较通过TBSS分析，采用皮尔逊相关分析探讨DTI脑白质各参数与认知评分的相关性。结果与健康对照组相比，中青年ESRD腹膜透析患者多个区域的FA值降低，包括左侧丘脑前辐射、双侧上纵束、双侧前额枕束、左侧胼胝体辐射线额部、左侧皮质脊髓束、右侧前纵束及脑桥交叉束（P＜0.05，TFCE矫正）。MD及RD值升高的区域更加广泛，仅少部分区域AD值增高。认知评分结果显示ESRD腹膜透析患者出现轻度认知功能减退，主要表现为注意力、语言能力及视觉空间能力的减退。未发现MMSE评分结果与任何区域的DTI参数改变有明显相关性。结论中青年终末期肾病腹膜透析患者，脑白质常规MRI平扫无明显异常时，已发生了脑白质纤维束完整性降低、脱髓鞘等微观结构改变，并伴有轻度认知功能减退。因此，临床医生应予以重视，进行早期筛查、早期干预，防止疾病进展，改善患者预后。[关键词]终末期肾病认知减退弥散张量成像基于纤维束追踪空间统计分析2 RelevantResearchbetweenWhiteMatterAlterationsandCognitiveFunctionDamageinYoungandMiddle-AgedEnd-StageRenalDiseasePatientswithPeritonealDialysisAbstractObjectiveToinvestigatetheassociationbetweencognitivedeficitsandmicrostructuralwhitematter(WM)alterationswithtract-basedspatialstatistics(TBSS)ofdiffusiontensorimaging(DTI)datainyoungandmiddle-agedmaintenanceperitonealdialysisend-stagerenaldisease(ESRD)patients.Methods21maintenanceperitoneumdialysisESRDpatientswithnovisiblelesiononMRIand20healthycontrolsunderwentdiffusiontensorimaging(DTI)andMiniMentalStateExamination(MMSE).Tract-basedspatialstatistics(TBSS)analyseswasperformedtoevaluateWMchangesinthepatients,includeanisotropy(FA),meandiffusivityradialdiffusivity(RD),valueandaxialdiffusivity(AD)values.RelationshipsbetweenMMSEscoresandtheDTIindexweretestedbycorrelationanalysisatthevoxellevel.ResultsInpatientswithESRD,theFAvaluewassignificantlydecreasedintheleftanteriorthalamicradiations,bilateralsuperiorlongitudinalfasciculus,bilateralfronto-occipitalfasciculus,Leftforcepsminor,corpuscallosum,leftcorticospinaltract,rightanteriorlongitudinalfasciculus,pons,whereasAD,RDandMDvaluesweresignificantlyincreased(P＜0.05,correctedbyTFEC).Milddecrementsincognitionwasfound,mainlyincludedattention,languageandvisua-spatialability.3 TherewasnosignificantcorrelationbetweeneachDTIindicesandMMSEscores.ConclusionThemicrostructurechangedsignificantly,likeWMintegrityreductionanddemyelination，andmilddecrementswasfoundincognitionwasfoundinyoungandmiddle-agedmaintenanceperitonealdialysisESRDpatients,althoughtherewasnovisiblelesiononMRI.[KeyWords]End-stagerenaldisease/cognitiveimpairment/Diffusiontensorimaging/tract-basedspatialstatistics4 中青年终末期肾脏病腹膜透析患者脑白质损伤与认知功能改变的相关性研究前言慢性肾病(chronickidneydisease,CKD)是一项世界范围内的健康负担，在美国，肾衰发病率及患病率逐年升高，预后变差，治疗的花费也逐渐增多。需要接受肾移植或透析治疗的患者人数从1999的340000人增长至2010年的641000[1]人。国内学者研究显示，慢性肾脏病已成为中国的一项重要的健康问题，2012年的一项研究显示，慢性肾病在中国的发病率为10.8%，估计约为1亿两千万人。在中国农村地区，经济发展也与蛋白尿的出现相关。并且北方地区发病率高于南[2]方地区。慢性肾病的预后包括肾衰的进展、肾功能减退的并发症及心血管疾病。[3]不断有研究显示，早期的检测及治疗，可阻止或者延缓这些不良预后发生。但是，[4-6]对慢性肾病的诊断及延误都会影响对患者预后的干预。随着慢性肾病发病率的逐渐增高，该病的发生发展、预后及治疗得到了更多的重视。慢性肾脏病在无需知道病因的情况下即可诊断，诊断并不依靠肾脏病理学，[7,8]而是依据实验指标，持续性蛋白尿是肾损伤的主要指标。其他指标包括尿液沉积物、尿液及血液化学测量及影像学发现异常等。肾小球率过滤正常而肾损伤指标异常的人群，患预后不良的慢性肾脏病的风险会增加。肾小球率过滤（glomerularfiltrationrate,GFR）是反映肾功能最好的指标，同时适用于健[9]康及患病人群。根据2012年美国肾脏病基金会的定义，CKD是指肾功能或肾结果异常，肾小球率过滤减低(GFR<60mL/min/1.73m²)≥3个月或以出现蛋白[10]尿为标志的慢性肾损伤，影响人体健康。CKD的发生与年龄紧密相关，美国大于[11]70岁的老年人，47%患有慢性肾脏病。但年龄对慢性肾脏病分期并无影响，根据肾小球率过滤，慢性肾脏病共分为五期，CDK1期:GFR≥90mL/min/1.73m2；CKD2期:eGFR60–89mL/min/1.73m2；CKD3a期:eGFR45–59mL/min/1.73m2；CKD3b期:eGFR30–44mL/min/1.73m2；CKD4期:eGFR15–29mL/min/1.73m2,CKD5[12]期:eGFR<15mL/min/1.73m2。5 慢性肾病5期，又称为终末期肾脏病（ending-stagerenaldisease,ESRD）。在美国终末期肾病是一个管理性术语，需要大量花费用于医学护理，如透析或肾[13]移植治疗。不需要接受透析或肾移植治疗的肾衰竭不能算入终末期肾病的分类。终末期肾病成为日益严重的问题，近几年美国的血液透析患者数目有所增加。终末期肾病患者的肾功能减少至小于正常水平的10%，并伴随着多脏器功能的损伤[14]。患者经过透析治疗可以排除部分毒性代谢物质及多余的尿素。即使接受透析治疗，尿毒症性神经毒症在终末期肾病患者中也可见报道。神经系统并发症的发生与ESRD本身或与透析治疗相关。这些神经系统并发症的急性反应包括透析平衡失调综合征、渗透性脑白质脱髓鞘，慢性改变包括肾性脑病、痴呆及脑梗死。这[15]些并发症与脑肿胀及脑组织水肿相关。因脑组织的这些改变，慢性肾病患者，尤其是终末期肾病患者普遍伴发认知功能减退，特别是注意力、认知弹性及学习能力方面。“认知”这一术语包括脑功能的多个方面，如注意力、语言能力、记忆力、推理能力、判定能力及问题解决能力。认知功能减退可以理解为人与日常生活中活动表现密切相关的基础功能的减退。认知损伤及痴呆在慢性肾病患者中出现时[15]较为普遍的，尤其在晚期患者中较易出现，并且不容易被肾病专科医生发现。而且，任何分期的慢性肾病患者，出现认知减退会增加其死亡的风险[16],并且会[15，17,18]降低依从性、增加脑血管疾病的风险并延长住院期。正确识别认知减退将会对患者预后产生积极影响，尤其是认知减退继发于一[15]些可治疗的情况，如抑郁或精神错乱。终末期肾病患者抑郁症状的发病率约为[19,20]20%-25%，在终末期肾病伴发的病症中居于第二位，仅次于高血压。精神错乱以认知改变及意识改变的突然发生为特点，是由身体情况引起的生[21]理功能紊乱所致的。出现精神错乱的患者会普遍出现精神运动及睡眠结果失调[17]。慢性肾病患者精神错乱的易患因素包括，感觉缺失、脑血管疾病、亚临床代谢紊乱及过多给药。住院治疗、一些确定药物的代谢改变（阿片类药物、精神类药物、抗生素及抗病毒类药物）以及患者自身毒素代谢都会促进意识错乱的发生[17,22]。6 考虑到可能在潜在原因，精神功能的减退可能与轻度认知功能减退及痴呆相[23,24]关，慢性肾病特别与血管性痴呆的发生密切相关。与普通人群相比，肾功能衰[25]竭患者或接受透析治疗的患者，其认知减退的发病率明显增高。虽然，痴呆对患者日常行为表现的影响更为显著，但是作为定性性术语，轻度认知损伤与痴呆是相似的。[15]痴呆的发生会使对终末期肾病患者管理复杂化并可能产生不良预后。出现痴呆的患者至少会在两个认知功能区产生减退：注意力、执行能力、记忆力、视觉空间能力、信息处理速度及语言能力。功能减低的实际表现为个体日常生活中[21][26]的多处，如工作和人际关系。Murry等研究了338名血液透析患者的记忆能力、语言能力及执行能力，发现三分之一的患者的痴呆发病率是普通人群的3倍。然而，痴呆并不仅见于晚期肾脏病患者，一份对于初诊中度肾脏病且不伴有痴呆的[24]患者为期6年的随访研究显示，其血管性痴呆的发生率增高，可能与较高的血液肌酸酐水平相关。虽然未得到全面的诊断，但接受透析治疗的患者其认知减退出现时较为普遍[27]的。最近的一项研究显示，接受透析治疗的慢性肾病患者在执行能力任务测试[28]方面表现较差，并且和血管疾病及一些血管风险因素相关。简易精神状态检查（MiniMentalStateExamination,MMSE）是临床实践中主要用于认识筛查的量表，其分数正常，但不能除外认知功能损伤，简易精神状态检查取得高分的患者，[27]在更多的神经心理学测试中可能会表现较差。血液透析患者在逻辑推理、言语[29]学习、运动技能、语言流畅及视觉空间测试取得较低的评分。血液透析的老年患者患多发梗死性痴呆的风险是普通人群的七倍左右。可能与因为这些患病群体[30]的一些相关并发症的发病率增加有关，如糖尿病、动脉粥样硬化、高血压。与血液透析患者相似，腹膜透析患者也会出现中度到重度的认知减退，特别是在执行能力、决策制定能力及抽象能力方面尤为突出。这些功能减退，会影响患者对[31]复杂药物治疗的依从性及透析治疗方面的自我管理。规律透析治疗的患者，在营养状况佳，临床状态稳定的情况下，与相对同等条件的下的腹膜透析患者间认[30,32]知功能并不会出现明显差异。透析治疗通过诱导脑缺血可直接引起认知损伤。7 [30]在透析治疗期间，血管内容积及血流的急性改变会导致脑水肿脑灌注减少。更具体的说，间歇性血液透析伴有急性肾损伤的患者较终末期肾衰患者更易发生脑[33]血流灌注减少。引入透析治疗后，神经心理学表现倾向于好转，透析患者的认知损伤程度较未治疗的患者及尿毒症患者轻。持续性血液透析治疗后，患者的短时记忆能力有所改善,而其他认知功能区仍保持原状态，如注意力、认知灵活性、记忆及学习能[34]力。正确的识别患者认知功能减退，对提高患者生活质量及减少在此基础上的并发症十分有意义。评估认知功能的最佳时间及选择筛查量表，必须根据患者的临[15]床状态来判断。评估工作应该使用较少的时间，如使用简易精神状态量表，是[35]筛查痴呆最出名且较为严禁的量表。但是，神经心理学检测需要更多的时间，需要更加深入彻底的研究认知功能。脑白质病变是与脑内微血管病变相关的潜在病变，并被认为与脑梗死及办法[36]的认知功能减退有关。在磁共振上的脑白质病变常在老年人中发现，并且被认[37]为主要由与慢性脑缺血相关的小血管病变导致。在过去的研究中，人们一直认[38]为年龄及高血压是脑白质病变的主要临床风险因素。另一方面，有较多的研究通过现况调查测试了慢性肾脏病患者对脑梗死事件发生频率的影响及相关的认知[39]功能减退。慢性肾脏病及认知下降之间关系的研究时预防认知障碍的最初目标。脑白质病灶可根据Fazekas量表进行分级，脑白质病变的严重程度可根据深部脑白质侧脑室周围高信号进行判断。Fazekas量表的具体分级：0级，不存在异常信号；1级，点状病灶；2级，开始融合的病灶；3级，大片状病变区。早期，关于[40]慢性肾病患者的研究多局限于常规的MRI技术。而近些年，随着脑功能技术的发展，越来越多的技术被应用于慢性肾衰患者认知改变机制的研究。弥散张量成像（Diffusingtensorimaging,DTI）技术相对于常规MRI是较[41]新颖及技术。DTI利用脑内的水质子沿轴突轴优先活动的特点。各项异性扩散能够提供常规MRI平扫所提供不了的信息，如未髓鞘化完全的不成熟的脑组织、处[42]于化脓期的脑组织、正常及疾病状态下的脑组织信息。利用对质子各项异性的8 高度敏感性，弥散张量成像能够使较大者纤维束的核心部分作为一个较为严谨的[43]解剖结构而可视化并且能够在彩色图上直观的显示。弥散张量成像同时可以通过度量的方式而提供脑白质的微观结构信息，如部分各项异性及扩散率。弥散张量成像数据信息可用来重建出脑白质或纤维束的三维数学模型。用于对纤维束的识别，左右走形的纤维束显示为红色，上下走形的纤维束标记成蓝色，前后走形的纤维束标记成绿色。在弥散张量成像上脑白质可视化的较为稳定的包括：1.脑干；2.放射冠；3.联合纤维；4.边缘纤维束；5.连合纤维。在2-D的彩色图上，脑干、放射冠及胼胝体的纤维束是沿轴突的上下走形的。联合纤维是沿轴突的前后走形的，在两色图的冠状位上显示最为清晰。边缘纤维束的3-D纤维束追踪图[44]上显示最好。应该正确的认知到，弥散成像是各项真正意义的定量研究的方法。弥散系数是一个物理系数，能够根据分子的自由水平移动（主要是指水分子）反映组织的物理性能，DTI是唯一能够示踪脑白质纤维束的非侵入性方法，DTI在脑功能的研究中有着巨大影响。DTI也常用于研究多种疾病的微妙脑部异常，如多发性硬化、阿尔兹海默病，现在逐渐成为临床研究的常规手段。但是DTI的关于解剖结构的分辨率相对较低，并且在图像上的手动测量，因为人为因素影响，及邻近灰质区影响导致系数测量值得准确性受影响。近些年，脑功能在慢性肾脏病研究中的应用日益广泛，主要包括功能和结构两部分，结构包括脑白质及脑灰质的研究，研究多关于脑灰质体积改变，而脑白质的研究多采用采用基于纤维束示踪的空间统计方法TBSS（tract-basedspatialstatistics,TBSS）方法在基于DTI的基础上，运用计算机后处理技术，更加精准的分析出患者与对照人群之间的脑白质差异，在脑白质病变及认知改变的研究中应用逐渐广泛。该软件有牛津大学脑功能磁共振室开发，并且软件在其官方网站上是可以免费下载的，在科学研究及临床应用多年，应用领域广泛，结果精准可靠，其在研究轻度认知功能减退（mildcognitiveimpairment,MCI）方面有极高的优势。9 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中青年终末期肾脏病腹膜透析患者脑白质损伤与认知功能改变的相关性研究1引言慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）血液透析患者中度到重度认知损害的患病率是普通人群的2倍左右。慢性肾脏病指肾小球滤过率减低(glomerularfiltrationrate,<60ml/min·1.73m²≥3个月)，或出现以蛋白尿为特点的慢性肾脏损[1]伤。在世界范围内约每四秒钟就会有一例新发的痴呆患者，相当于每年增长7百7十万人，并且轻度认知损害的发病率更加显著。对于痴呆和认知功能损伤来说，慢性肾衰是一项明确的危险因素。认知功能减退与生活质量的降低先关，并且是透析相关的死亡的一个危险因素。终末期肾脏病（end-stagerenaldisease,ESRD）[2]指GFR＜15ml/min/1.73m²，患者需要接受透析或者肾移植治疗。认知功能减退[3]在终末期肾病患者中的发病率为27%-67%。认知功能的改变，除了与慢性肾衰本身及其分期相关外，与相关的治疗也息息相关，如血液透析、腹膜透析及肾移植治疗。先验研究显示，大于55岁的血液透析患者中到重度认知功能损伤的发病率约为70%，与腹膜透析患者的研究结果大致相仿。CKD已成为全球性的健康问[4]题，并且随着年龄的增长其发病率不断增加，而中青年ESRD患者仍在生活及工作中承担重要角色，患者对疾病预后期待大，CKD所致的认知减退会严重影响其生活质量和心理状态，从而对患者自身、相关治疗及预后产生深远影响。国内外[5-7]已有关于CKD患者脑白质（whitematter,WM）及认知改变的相关研究，结果显示慢性肾病患者不论是接受血液透析治疗、腹膜透析治疗还是肾移植治疗，其认知功能损伤范围都较为广泛，包括注意力、记忆力、行为表现速度及执行能力，虽然在相关透析治疗开始时，认知功能测试已及时应用，这些认知功能损伤仍无法避免。以上研究对象多局限于老年患者，且部分影像学研究采用手动划取感兴趣区法或基于MR平扫观察分析脑白质高信号区而进行判断。目前为止，国内外尚未见到关于腹膜透析患者常规MRI平扫阴性的慢性肾脏病患者的研究。年轻、14 认知功能减退表现不明显、常规磁共振平扫脑改变阴性的患者，往往容易被忽视，而耽误了早期干预、治疗。本研究的目的是采用基于纤维束示踪的空间统计方法（tract-basedspatialstatistics,TBSS）进行DTI数据处理，并采用简易智能精神状态检查量表（minimentalstateexamination,MMSE）获得认知功能评分。探讨中青年ESRD腹膜透析患者脑白质损伤与认知功能改变的相关性，以期为CKD患者发生认知功能减退的潜在机制提供影像学支持，从而辅助临床医生对患者及时进行相关干预以改善预后，防止疾病发展和进展。2资料与方法2.1一般资料招募病筛选出自2015年4月至2016年3月于我院肾脏内科住院并被确诊为ESRD且接受腹膜透析治疗的患者21例（ESRD组）。评估肾小球率过滤（eGFR）：使用慢性肾脏病流行病学协作的标准来计算每ml/min/1.73m²肾小球率过滤，肾脏病饮食改良研究简化公式为：α−1.209eGFR=141×min(Scr/κ,1)×max(Scr/κ,1)Age×0.993×1.018[iffemale]×1.159[ifblack]Scr是指血清肌酐（mg/dL）；女性κ为0.7，男性κ为0.9；女性α为-0.329，男性α为-0.411；min为Scr/κ的最小值或1；max为Scr/κ的最大值或1。ESRD组，女性11例，男性10例，年龄范围：32～50岁，中位年龄39.0岁，中位受教育年限9.0年。纳入标准：①GFR≤15ml/min/1.73m²，根据美国肾脏病[8]基金会分期标准诊断为慢性肾脏病5期；②无精神病史、文盲或智力低下；③无长期吸烟、酗酒、药物中毒史及其他可导致脑WM病变的代谢性疾病；④无颅脑外伤、颅内肿瘤或颅脑手术史；同期选取健康志愿者20名（对照组），女12名，男8名，中位受教育年限9.0年，年龄范围：32～50岁，中位年龄42.0岁。纳入标准：①无神经系统及全身系统疾病史；②肾功能正常。除以上与可能会影响实验结果的因素外，在扫描前研究者应确认患者是否有行磁共振检查的相关禁15 忌症，如幽闭恐惧症、体内是否有铁磁性金属植入物等。受试者本人自愿参加本研究，本研究经安徽医科大学XX医院伦理委员会批准，并由患者本人签署知情同意书。2.2仪器与方法采用西门子公司的VERIO3.0TMR扫描仪，8通道相控头线圈。嘱患者取仰卧位，常规行T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列，扫描范围自颅顶至颅底，确定无脑结构异常及颅内占位、急性脑梗。行矢状位磁化准备快速梯度回波序列行全脑体积扫描（FOV250mm×250mm，TR/TE/TI2300ms/2.27ms/900ms,层厚1mm）无间隔采集，共采集176层全脑图像。根据TBSS软件使用的DTI参3数与常规有所不同，主要数据要求为：体素必须小于3×3×3mm，至少有一个方向的b值为0，最理想的情况是每八个弥散加权图有一个b=0的图像，b至少要达2到800s/mm，至少要有六个梯度方向，且多使用一些独立的取样方向要好于使用重复的方向，弥散加权的信噪比（SignaltoNoiseRatio，SNR）应该最大化。本研究采用单次激发SE-EPI序列，TR/TE8400ms/84.0ms，FOV256mm×256mm，体素2×2×2mm³，扩散敏感因子b=0，1000s/mm2，扩散敏感梯度方向数32个，层厚3mm，间距为0，扫描范围包括全脑，共采集横轴位图像50组，采集时间为5min20s。弥散张量成像可生成三个本征值及相对应的三个本征向量。最大的本征值指轴向扩散系数（axialdiffusivity，AD），第二个及第三个本征值的平均值则为径向扩散系数（radialdiffusivity,RD）。检查前，嘱咐受试者在扫描进行时静止不动，平静呼吸。2.3图像分析由2名主治以上影像科医师对所有MR平扫图像分别进行阅片分析，判断脑白质信号有无明显异常，若两名诊断医生意见不同，则共同商讨，讨论结果仍不一致时，舍弃数据。研究原本收集了ESRD组病例29例，对照组病例26例，经2名影像科主治医师筛选后，最终符合条件者为ESRD组21例，对照组20例。其数据及时刻盘、标注采集日期及分组，并导入计算机存储备用。2.4数据处理将两组受检者的原始DTI数据导入PC机器后经DCM2NIIGUI软件进行图像格式转换，再采用FSL软件包（http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/）中的TBSS模块进行分析，该软件是由牛津大学脑功能磁共振中心研发的，已在科研领域应16 用多年。TBSS是基于体素的全脑性的新的研究方法，可以提供更可靠的对齐的脑白质纤维束，较常规的体素分析可减少平滑偏倚。TBSS软件对后处理所使用的计算机要求：①基于Unix系统的计算机，APPLEMAC(运行MACOSX10.4版本或更高)或者个人电脑（运行Linuxflavorsredhat9,Enterprise)；②高内存（尤其是受试者大于10人时），计算机需是64位计算机，计算机的CPU锁定需至少达1GHZ，1GB的内存，5GB的交换区及20GB的释放硬盘空间。本研究所使用个人计算机符合以上要求。TBSS的处理步骤主要包括几步：①tbss_1_preproc–在你的TBSS工作目录中用正确格式准备好FA数据；②tbss_2_reg–将所有FA图的非线性配准应用于标准空间；③tbss_3_postreg–创建平均FA图及骨架；④tbss_4_prestats–将所有的FA数据映射到平均FA骨架图上；⑤统计：（例如-初始化函数）将4D映射后的FA的图像导入GLM模型并且阈值化来找出与模板对应的体素。具体步骤包括：①数据预处理，采用FDT(FMRIB’sdiffusiontoolbox)进行涡流矫正、脑组织提取，生成DTI相关参数，包括各向异性系数（fractionalanisotropy,FA)、平均扩散系数（meandiffusion,MD）、平行扩散系数（axialdiffusivity,AD）、径向扩散系数（radialdiffusivity,RD）；②tbss_1_preproc：建立新的文件夹便于在其中运行TBSS分析，将所有项目的FA图导入其中，并且跟如项目于不同给予不同命名。以逻辑顺序命名将会使之后的分析更加容易，之后便基本可以运行TBSS的第一个脚本，逐渐溶解FA图并且将末尾清零（去除可能的极端值）。这一脚本将所有处理过的FA图转移到新的子目录下，名称为“FA”，全部的配准步骤会在这个子目录下完成；并且同时创建一个新的子目录，称为“origdata”，这个子目录存在所有的原始图像用于后期使用。③tbss_2_reg：这一脚本是非线性配准步骤，将所有FA数据对齐到的蒙特利尔神经研究所标准空间（MNI152）内，选择-T参数，该空间大小为1mm×1mm×1mm；在配准中使用的靶图像可以是预定义的靶图像或者从所有受试者图像中自动选取的“最典型”图像，每个受试者图像的配准时间为10分钟，逐个进行，如果采用所有受试者图像同时配准，则处理时间将会明显延长，本研究适用的是个人电脑，采用前者更加省时，后者更适用于批量提交17 任务系统④tbss_3_postreg：创建平均FA图和FA骨架图，制作平均FA模板，将受试者配准后的参数图投射到骨架图：将每名受检者配准后的DTI参数图投射到所得的平均FA骨架，并将空间坐标转换到MNI152空间，MD、AD及RD值也投射到平均FA骨架，提取WM纤维轮廓线，设定FA阈值为0.2，显示主要的WM纤维束；配准完成的较好，那么可以看到大体上每个项目的主要束与骨架上的相应部分吻合④最后一个脚本是运行体素组间统计前最后一个必须的步骤。选定一个阈值对FA骨架进行阈值化。我们选定的阈值是0.2，最终产生的二进制骨架决定了接下来的步骤中应用的体素。”skeletonmask”将会创建一个“距离地图”。用于将FA数据映射到骨架中。最终，运行4D“all_FA”图（包括所有配准的FA数据），以及每个时点，将FA数据映射到FA骨架上。将会产生一个“FA4D”文件夹，其中包括（映射）骨架化后的FA数据。这个文件夹接下来将用于体素统计中；⑤统计组间分析及阈值设定，采用广义线性模型内的Two-SampleUnpairedT-Test模型对输出的DTI参数数据进行基于体素的统计学分析组间分析，并使用。采用无阈值簇增强(threshold-freeclusterenhancement，TFCE)法来定义两组间有差异有统计学意义的区域（组间差异阈值设为P<0.05）。TFCE更稳健，而且避免了cluster-formingthreshold的随意性；对于脑白质骨架上各DTI参数值有明显组间差异的区域，其解剖部位采用FSL自带白质模板（white-matteratlas）来进行定位。2.5简易智能精神状态检查量表评分MMSE评分量表测试的认知功能范围较为广泛，所有受试者行MRI检查当天接受MMSE测试，按照操作说明统一测试用语，严格按照测试要求，不能人为提示而影响测试结果准确性，测试在单独房间进行，除受试者本人及研究者外，其他人不得进入测试房间内，防止周围环境影响或他人提示而影响结果。要明确参与的受试者之前未接受过MMSE量表测试，事先并不知道测试具体内容，一名受试者接受测试后，不应与其他测试者交流而让其在接受测试前知道具体测试内容。MMSE测试包括时间定向、地点定向、即刻记忆、近记忆检查、注意和计算、物体命名、语言理解、语言复述、阅读理解、图形描绘以及句子书写共11项内容，按照量表所示顺序逐项进行。在测试进行前，应明确受试者受教育程度，排除文盲患者，因为测试内容包括数学、书写及绘画等，18 要在有一定教育背景下才能很好的完成，文盲受试者因为无法配合量表中的一些特定项目而使评分结果比受试者实际情况有明显偏差。量表总分30分，以分段的性质判断认知功能有无异常，或将异常情况分度，27-30分为正常，评分≤27分为认知功能障碍，其中19-24分为轻度认知减退，10-18分为中度认知减退，≤9分为重度认知减退。2.6统计学分析采用SPSS16.0统计分析。计量资料以中位数表示，采用两独立样本秩和检验。计数资料以百分数表示，采用卡方检验。差异脑区的FA、MD、AD及RD值与MMSE评分的相关性分析采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。3结果3.1人口学结果两组受检者年龄、性别比例及受教育程度差异均无统计学意义（P均>0.05）两组受试者常规MR平扫图像经两名影像科诊断医师判断，脑白质均无明显异常信号。3.2MMSE评分结果ESRD组评分为26.27±3.04分，对照组评分为27.9±1.52分(P<0.05）。ESRD组认知评分低于对照组，ESRD组认知评分整体表现为轻度认知减退。3.3TBSS脑白质分析结果与健康对照组相比，中青年ESRD腹膜透析患者多个区域的FA值降低（P＜0.05，TFCE矫正）见表1；包括左侧丘脑前辐射、双侧上纵束、双侧前额枕束、左侧皮质脊髓束、左侧胼胝体辐射线额部、右侧前纵束及脑桥交叉束；双侧上纵束、双侧前纵束、双侧前额枕束、双侧前放射冠、双侧胼胝体辐射线额部、右侧后放射冠、胼胝体体部、压部、膝部、右侧胼胝体辐射线枕部、右侧外囊、左侧内囊豆核后部、左侧扣带回、左侧内囊前肢、左侧丘脑前辐射、桥交叉、左侧小脑中脚区MD值明显升高（P＜0.05，TFCE矫正），见表2；双侧前放射冠、双侧上纵束、双侧前纵束、双侧前额枕束、双侧丘脑前辐射、右侧后放射冠、右侧胼胝体辐射线额部、左侧内囊前肢、胼胝体压部、左侧皮质脊19 髓束、左侧小脑中脚区的RD值明显升高（P＜0.05，TFCE矫正），见表3；双侧前放射冠、左侧上放射冠、右侧前纵束、左侧上纵束、右侧外囊、右侧内囊后肢、左侧内囊豆核后部、右侧扣带回区的AD值明显升高（P＜0.05，TFCE矫正），见表4。ABC图1图2图3图4图5图620 图7图8图9TBSS软件分子两组DTI数据结果图1~3为FA图，红色区域显示的是ESRD组患者的FA值较对照组减低的区域；图4~6为MD图，红色区域显示的ESRD组的MD值较对照组升高的区域；图7~9为RD图，红色区域显示的是ESRD组的RD值较对照组升高的区域；图10~12为.AD图，红色区域显示的是ESRD组的AD值较对照组升高的区域（图中所有沿脑白质走形的绿色线形区域为两组无统计学意义的脑区；x、y、z的具体数值分别表示MNI空间的x轴、y轴及z轴坐标）TBSSresultsofESRDpatientsandhealthycontrols.Fig1~3,FAimagings,RedrepresentsWMregionswithdecreasedndFA(1strow).Fig3~6,MDimagings,RedshowsregionswithincreasedMD(2row)Fig7~9,RDimagings,RedshowsregionswithincreasedRD(3hrow)valuesinESRDpatients.Fig10~12,ADimagings,RedrepresentsWMregionswithdecreasedAD(4rdrow)value.(P<0.05,TFCEcorrected).(GreenshowsWMregionswithnosignificantdifference;thevalueof“x,y,z”representsthecoodinateofx-axis,y-axisandz-axisinMNIstandardspace)3.4TBSS结果与MMSE评分相关性分析差异脑区的FA、MD、AD及RD值与MMSE评分无相关性（P均＞0.05）。表1与对照组比较，患者组脑白质纤维束FA值下降区域Tab1WhitemattertractsorregionswithsignificantlyreducedFAinpatientscomparedtocontrols解剖部(左右)体素MNI坐标（mm）P值(x,y,z)上纵束（R）123(37,-35,34)＜0.05上纵束（L）317(-38,-37,29)＜0.0521 丘脑前辐射（L）363(-22,-38,29)＜0.05胼胝体辐射线额部（L）109(-21,41,9)＜0.05前额枕束（R）119(29,39,1)＜0.05前额枕束（L）115(-30,36,3)＜0.05皮质脊髓束（L）241(-20,-23,-1)＜0.05前纵束（R）237(46,-18,-19)＜0.05脑桥交叉束123(6,-30,-31)＜0.05表2与对照组比较，患者组脑白质纤维束MD值升高区域Tab2WhitemattertractsorregionswithsignificantlyincreasedMDinpatientscomparedtocontrols解剖部位(左右)体素MNI坐标（mm）P值(x,y,z)前纵束(R)780(34,-76,-1)＜0.05前纵束(L)976(-23,-61,30)＜0.05上纵束(R)1003(38,17,18)＜0.05上纵束(L)918(-17,12,43)＜0.05前放射冠(R)1151(26,32,0)＜0.05前放射冠(L)905(-24,22,4)＜0.05后放射冠(R)189(30,-42,19)＜0.05前额枕束(R)237(15,37,-10)＜0.05前额枕束(L)531(-26,35,1)＜0.05胼胝体体部112(-12,-9,30)＜0.05胼胝体压部181(-4,-37,14)＜0.05续表：接上页胼胝体`膝部359(15,28,18)＜0.05胼胝体辐射线额部(R)329(20,49,14)＜0.05胼胝体辐射线额部(L)403(-17,40,27)＜0.05胼胝体辐射线枕部（R）288(23,-81,3)＜0.05外囊（R）285(30,-15,15)＜0.05内囊前肢（L）380(-21,7,17)＜0.05内囊豆核后部（L）263(-33,-34,9)＜0.05扣带回（L）237(-24,-25,-21)＜0.05丘脑前辐射（L）231(-20,31,30)＜0.05桥交叉束116(2,-27,-25)＜0.05小脑中脚（L）245(-21,-57,-33)＜0.0522 表3与对照组比较，患者组脑白质纤维束RD值升高区域Tab3WhitemattertractsorregionswithsignificantlyincreasedRDinpatientscomparedtocontrols解剖部位(左右)体素MNI坐标（mm）P值(x,y,z)前放射冠(R)129(22,32,17)＜0.05前放射冠(L)638(-23,23,4)＜0.05后放射冠(R)213(27,-40,25)＜0.05上纵束(R)978(37,-34,31)＜0.05上纵束(L)751(-39,10,16)＜0.05前纵束(R)206(46,-18,-18)＜0.05前纵束(L)314(-33,-66,27)＜0.05前额枕束(R)218(29,38,-1)＜0.05前额枕束(L)418(-32,30,15)＜0.05胼胝体辐射线额部(R)303(18,37,30)＜0.05内囊前肢(L)362(-20,6,17)＜0.05丘脑前辐射(R)180(17,42,-7)＜0.05丘脑前辐射(L)253(-30,29,15)＜0.05胼胝体压部119(-4,-37,13)＜0.05皮质脊髓束(L)116(-20,-23,-2)＜0.05小脑中脚(L)305(-22,-59,-35)＜0.0523 表4与对照组比较，患者组脑白质纤维束AD值升高区域Tab4WhitemattertractsorregionswithsignificantlyincreasedADinpatientscomparedtocontrols解剖部位(左右)体素MNI坐标（mm）P值(x,y,z)前放射冠（R）177(26,32,0)＜0.05前放射冠（L）339(-14,28,-11)＜0.05前放射冠（R）177(26,32,0)＜0.05上放射冠（L）324(-23,-19,37)＜0.05前纵束（R）177(37,-35,10)＜0.05上纵束（L）177(-17,6,44)＜0.05外囊（R）123(36,-15,-10)＜0.05内囊后肢（R）561(27,-19,15)＜0.05内囊豆核后部（L）430(-33,-36,10)＜0.05扣带回（R）119(10,33,16)＜0.054讨论慢性肾脏病5期的患者会出现不可逆的肾功能损伤、代谢性废物及液体的堆[9]积、电解质紊乱、酸碱平衡失调，以上这些使患者必须接受透析治疗。慢性肾脏病的治疗有其特殊性，患者自我管理对于慢性肾脏病的治疗有重要意义。自我管理是一个广义的概念，是指患者健康生活的责任心和能力。自我管理也是人类处理急性疾病和对慢性疾病进行健康管理的必备条件。自我管理是建立在患者自认能够正确认知到其自我照护对防止慢性疾病进展的重要性上。慢性肾脏病以肾功能随时间逐渐减退为特点，认知减退发病率也随之升高。然而，认知减退对于患者依从性及自我管理都有不利影响。因此，研究慢性肾病患者认知减退的发生发展及其机制十分重要。本研究TBSS结果显示ESRD组患者与对照组相比，多个脑白质区的FA值明显减低，AD值、RD值及MD值明显升高，提示终末期肾病腹膜透析中青年患者，在脑白质常规磁共振平扫无明显异常时，脑白质已出现了纤维束完整性降低、脱髓鞘等微观结构改变，并有轻度认知功能减退，主要表现为语言能力、注意力24 及视觉空间能力的减退。在理想状态下，水分子在各个方形上的运动距离是相同的，而实际情况，由于组织结构的原因，水分子向各个方向的扩散受到不同程度的影响，根据脑组织水分子的不同扩散方向，DTI可用于分析脑组织的微观结构及相应脑功能区的联通性，水分子扩散的一些指标的数量级信息可以提供脑白质微观结构的细节信息。FA是水分子扩散的方向性指标，可用来描述轴突的联通性。轴突的联通性可能会约束链接的大脑区的活动性及相对的认知功能。本文中研究的终末期肾病腹膜透析患者无神经退行性疾病、脑梗死病史，头颅磁共振平扫无明显异常，但TBSS分析结果显示有较多区域异常，与过去的研究相同，本研究结果也显示多个区域的FA值明显减低，当FA值接近1时表明纤维取向具有高度的一致性，提示脑白质具有高度完整性。研究结果显示终末期肾病腹膜透析患者的脑白质完整性降低。分析结果中显示多个区域的MD值及RD值明显增加，RD值的增加则与髓鞘的损伤相关，作为FA值得补充，MD值则用来量化一个体素或区域的整体扩散情况，[10]这一指标的值越低，提示WM完整性越高，综上所述本研究结果显示ESRD组脑白质微观结构改变以脑白质纤维束完整性降低及脱髓鞘改变为主。AD值的减小可以解读为轴突的损伤，而本研究中部分区域的AD值增高，这与预想结果不符，也并不符合慢性肾脏病患者神经病理学改变，但关于AD值得变化，多位学者的[11]研究结果不尽相同，Chou等关于终末期肾病血液透析治疗患者研究结果显示部[12]分区域AD值升高，而RuijieZhang等的研究显示，的血液透析与健康对照组研究结果显示AD值并没有明显变化，关于AD值变化研究结果的不同，可能与研究方法及研究对象不同有关，目前尚没有较明确的解释，有待进一步研究，猜测或许是因为慢性肾病病患者的脑白质轴突损伤并不明显。病例收集过程中，我们用于TBSS分析前剔除了一部分脑白质常规MRI有异常信号的病例，这些病例的DTI数据经纤维束示踪显示，纤维束完整性良好，在脑白质异常信号区白质纤维束色彩与健康人并无明显异常，这或许支持以上猜想。另外，本研究发现，终末期肾病腹膜透析患者的小脑及脑干部分区域的FA、MD及RD值较对照组有明显改[11]变，同样来自Chou等对血液透析治疗患者的研究也发现了脑干的脑白质损伤，25 这提示脑干的脑白质损伤可能与透析治疗无关，可能与慢性肾脏病相关的代谢紊乱而导致的弥漫性神经损伤有关。本研究差异脑区的FA、MD、AD及RD值与MMSE评分无相关性（P均＞0.05）。可能由于ESRD组筛选条件较为严格，导致样本量较小，且ESRD组受教育水平较低可能影响MMSE评分。本研究发现左侧丘脑前辐射的FA减低，且在FA值减低脑区中体素数最大，MD值升高脑区中右侧前放射冠体素数最大，提示这两个脑区的脑白质损伤可能在腹膜透析患者认知功能减退机制中起重要作用。慢性肾脏病患者脑白质损伤的可能机制有多种，其中微血管损伤受到较多学者认可。慢性肾脏病患者认知减退由尿毒症及其相关的血管急性风险直接作用而[13,14]诱导。研究表明，脑微血管损伤在慢性肾脏病患者中是普遍存在的，慢性肾脏病可能对脑血管结构产生不良影响而导致血管性认知减退。脑微血管损伤表现为脑内腔梗灶或数目较多、范围较大的脑白质高信号缺血灶，部分学者认为脑缺血灶可能是导致认知减退的基础病变。本研究中常规MR平扫图像显示脑白质无明显异常时，其脑白质微观结构已经发生了改变，并且出现了轻度认知功能减退，[15]与Gouw等研究结果相符，常规MRI平扫观察不到的脑白质病变，可能在慢性肾脏病导致认知减退方面具有主要决定性作用。伴随着心血管风险的增加，脑血管事件及血管性认知功能损伤的发病率也随之升高。因此，一些微血管事件，如微出血、腔隙性脑梗死等可看成为疾病的进展，应予以重视。血管性WM损伤会[16,17]减低脑皮质的代谢速率，尤其是额叶皮层损伤。额叶功能区的损伤是血管性[7]痴呆及血管性认知减退的特征改变。Yao等研究发现CKD与额叶功能损伤相关，其中执行功能损伤尤为突出。关于微血管损伤的途径，贫血、高血压、内皮功能紊乱、氧化应激、炎症、促凝血途径及非对称性二甲基精氨酸（内源性一氧化氮[15]合酶抑制物），可能是导致慢性肾脏病患者心血管风险增加的重要因素。本研究中的21例患者，所有患者都有高血压病史，只有个别患者目前血压控制在正常水平，且心房钠尿肽水平均明显升高，平均值约583.19±502.19ng/L；有13例患者止凝血功能全套检查结果异常，有12例患者心脏彩超提示左室壁增厚，左室舒张功能减退，21例患者血红蛋白均减低，平均值约82.76±12.61g/L。在一项大样26 本以老年人为研究对象的报道中，中-到重度肾功能障碍的患者，出现新诊断认知减退的随访年限大约为两年。而伴有蛋白尿的老年群体，其发生新诊断认知功能[18]减退的随访年限大约是6.6年。[19]研究显示，腹膜透析患者中维生素D缺乏占较大的比例，维生素缺乏的可能病因包括慢死肾功能衰竭、限制饮食疗法、维生素D随腹膜透析液流失及日晒[20]不足。经人口统计学特征、身体能力及临床病例因素校正后，进一步证实血清中的25(OH)水平与一般认知功能之间关系有明显的相关性。但是维生素D的减低病不能用于预测执行功能减低的风险，并且目前未证实维生素D的水平与记忆能力、视觉空间能力及语言能力相关。维生素D改变认知功能的机制至今尚不清楚，关于肝脂肪变性的老鼠实验显示，维生素D通过其抗炎及抗氧化作用而改善认知[21]。腹膜透析患者因治疗原因，待在户内的时间较普通人群长，活动少，因此日照时间相对一般人群减少，并且他们的户外社交也相对减少，这些都对认知功能不利。本研究的优势在于，采用了更加精准的TBSS方法分析脑白质改变，所选人群为腹膜透析患者，而既往研究的重点多在血液透析患者，并且在患者常规MRI平扫脑白质未见明显异常的情况下发现了弥漫的脑白质改变，我们的研究结果将慢性肾脏病患者脑白质损伤的诊断进一步提前。在本研究中，病例组记忆力评分与健康对照组相比没有明显差异，且未发现MMSE评分减低与任何脑白质区的DTI参数改变具有明显相关性。导致这一结果的原因可能是本研究所采用的认知评分量表相对单一且评估内容不够细化。今后可采用更多样化、更细致的评估方法可以对慢性肾功能减退相关的神经心理学特点进行更深入的研究。5.结论本研究证实，中青年终末期肾病透析患者，临床表现及脑白质常规MRI平扫表现无明显异常时，已发生多个脑白质区域纤维束完整性降低及脱髓鞘改变，出现轻度认知减退。到目前为止，临床医生常将重点放在关注慢性肾脏病患者有无脑梗27 死、脑出血而判断病情严重程度。根据本研究结果，出现缺血灶时已提示疾病进展，临床医生可在患者出现脑血管事件之前，对患者进行早期筛查、早期干预，防止疾病进展，进而改善患者预后，提高患者生活质量。参考文献1.LeveyAS,StevensLA,SchmidCH,etal.Anewequationtoestimateglomerularfiltrationrate.AnnInternMed,2009,150(9):604-12.2.HallanSI,MatsushitaK,SangY,etal.Chronickidneydiseaseprognosisconsortium:ageandassociationofkidneymeasureswithmortalityandend-stagerenaldisease.JAMA,2012(22),308:2349-60.3.KaliraoP,PedersonS,FoleyRN,etal.Cognitiveimpairmentinperitonealdialysispatients.AmJKidneyDis,2011,57(4):612-20.4.ZhangL,WangF,WangL,etal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey.Lancet,2012,379(9818):815-225.IkramMA,VernooijMW,HofmanA,etal.Kidneyfunctionisrelatedtocerebralsmallvesseldisease.Stroke,2008,39(1):55-61.6.SasakiM,HiraiT,TaokaT,etal.Discriminatingbetweensilentcerebralinfarctionanddeepwhitematterhyperintensityusingcombinationsofthreetypesofmagneticresonanceimages:amulticenterobserverperformancestudy.Neuroradiology,2008,50(9):753-58.7.YaoH,MiwaY,TakashimaY,etal.Chronickidneydiseaseandsubclinicallacunarinfarctionareindependentlyassociatedwithfrontallobedysfunctionincommunity-dwellingelderlysubjects:theSefuribrainMRIstudy.HypertensRes,2011,34(9),1023-28.8.LeveyAS,CoreshJ,BalkE,etal.NationalKidneyFoundationpracticeguidelinesforchronickidneydisease:evaluation,classification,andstratification.AnnInternMed,2003,139(2):137-47.9.EknoyanG.Chronickidneydiseasedefinitionandclassification:noneedforarush28 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致谢医学路程，看起来枯燥，但其实不然，其中充满了新奇与挑战。学医八年，研究生三年，遇到过很多挑战，克服过很多问题，得到了老师的教导，收获了朋友的支持和家人的鼓励。漫漫学医路，因为不断遇到挑战，才能在挑战中发现乐趣，才能不断提升自我；因为得到了老师的教导，才能掌握更多的知识和技能，在迷茫时找准方向；因为有朋友的帮助和家人的鼓励，在身体疲乏时、在每个熬夜的夜晚，才能不断坚持。三年研究生生涯即将结束，我庆幸有这些人在我身旁，陪伴我走到现在。回望过去，因为有他们，我的学医之路更加顺畅，更加美丽。刚进入研究生生涯时，一个新的阶段，一个新的环境，让我既兴奋又忐忑。我的导师带领我熟悉科室的环境，明确我研究生生涯的目标及阶段计划。在我研究大量文献后，我决定研究脑功能，但是在此之前，科室并没有脑功能的科研基础，我的导师并没有否定我的想法，而是想方设法的帮我解决我遇到的困难，从技术问题、机器问题到病源。其中遇到的困难，我甚至想过放弃，是我的导师鼓励我继续坚持，一步一步帮助我，才有了今天的成果。在整个科研过程中，没有手把手式的教学，导师会让我有充分的独立空间，而在我遇到瓶颈时他又及时出现，这便培养了我独立的科研思维能力。在专业业务上，我的导师兢兢业业、专业知识十分扎实，在肺癌及肝癌方面的造诣让我佩服。他让我明白，一名负责任的医生，必定是一个热爱学习、勤勤恳恳的医生，只有自己成长的足够壮大，才能用自己的知识与技能为患者的健康保驾护航。除了指导和督促我以外，在生活上，不论是生病还是心情低落，他总能及时发现，给我送药或者开导我。他是一名良师，也像一位父亲关爱自己的学生。在此，要特别感谢相丽老师和邹立巍老师，这两位老师，将脑功能技术带入科室，脑功能分析需要大量繁琐的工作，为了能够让我得出准确的数据，是他们一遍又一遍做的耗时而繁琐的工作。在整个科研工作中，相丽老师一直陪伴着我，不论大小事情，我总会请教她，她会十分耐心的向我解释，为我想办法解决难题。在课题确定以前，我们俩一起研究大量文献，研究实验可行性，不断的探讨。陪32 伴我晚上扫描、帮我修改文章。因为有了这两位老师的帮助，我的课题研究才能顺利的进行，非常感谢！要感谢的还有磁共振室的张清俊老师，多次在下班时间为我调试序列，教会我磁共振扫描，磁共振室的其他技术老师，在承担繁忙工作的同时，为我的科研工作提供方面。徐佳佳师妹，在收集病例时多次牺牲个人时间帮我扫描。感谢肾脏内科的郝丽主任，还有季蓉同学，在病源问题上帮助我，虽然我不是郝丽主任的学生，但是她同样对我的实验给予了指导，感谢你们的帮助！最后，要感谢我的朋友和家人，生活和学习中遇到过很多的不顺心，你们时长关系我、温暖我，安抚我的情绪，给我动力。谢谢大家！33 综述终末期肾病患者的脑MRI研究【摘要】慢性肾脏病是已确立的心血管及脑血管的危险因素，因此，在终末期肾病患者中可出现多种复杂的神经系统并发症，包括血管损伤及认知减退。慢性肾病相关的神经系统并发症已不容忽视，发现神经系统并发症、促进终末期肾病患者的预后具有重要意义。许多MRI技术已持续应用于发现终末期肾病患者的神经系统并发症，这有利于通过非侵入性方法探究慢性肾病患者神经系统并发症的病理机制。本文简要介绍了MRI脑功能及其目前在终末期肾病患者神经系统损伤方面的研究。【关键词】终末期肾病；磁共振功能成像；弥散张量成像终末期肾病现在被视为日益严重的公共卫生问题。虽然这类病人只占全部人口[1]的0.1%，但是在终末期肾病方面的花费估计占用了2%-3%的卫生保健预算。随着认知减退的出现，护理花费将会继续增加。认知减退的慢性肾病患者中是较为[2-4]普遍的，特别是在接受透析治疗的患者中。相关报道显示，ESRD患者认知减[5]退的患病率约为16%-38%。血液透析或腹膜透析患者的轻到重度认知减退的发[3]病率是健康对照组的2.5倍。在临床上，有明显神经系统症状的患者会获得较多关注，但是仅出现认知障碍的患者往往容易被忽视。并不是因为该类患者脑部异常未发生，而是因为其脑部异常通常不能被检测到。磁共振在脑血管病变方面有重要的诊断价值，但是在ESRD患者中，仅有轻微脑血管损伤病伴有认知障碍时，常规MRI的应用十分局限。在过去的数十年，一些先进的磁共振技术在临床及基础科学研究所得到了较为广泛为应用，如扩散加权成像（difusionweightedimaging,DWI）、弥散加权成像、血氧水平依赖功能磁共振成像（bloodoxygenleveldependentfunctionalMRI,fMRI）。这些先进的磁共振技术用于检测脑血管损伤、脑血流改变、脑萎缩及静息状态下的脑功能连接。从而进一步的揭示慢性肾病患34 者认知减退的病理学机制。1发生机制在解剖学及功能上肾脏及脑具有相似的微血管循环系统，因此，肾脏及脑在[6]血管损伤方面具有独特的敏感性。髓旁肾单位的肾小球传入小动脉及脑穿通动脉都非常细小，短小血管直接起自于大型高压血管。这些小血管直接相对暴露于高压下，他们必须拥有高强度的血管紧张度来应对短距离内的压力阶差。有些学者将这种血管称为“压力容器”，并将冠脉微血管及肾动脉视为这种压力容器血管。高压性血管损伤在这种压力容器血管中最先发生且最为严重。蛋白尿可引起入球小动脉损伤而导致肾小球的损害，蛋白尿可视为早期脑血管损伤的标志。慢性肾脏病伴随的痴呆是目前最严重的健康负担之一。相较于一般人群，所[7]有阶段的CKD患者均有较高的发展为认知减退的风险。认知减退在学业透析患者中发生是较为普遍的，估计其发病率约为30%-60%，约是年龄匹配的对照组发[8]病率的两倍，并与腹膜透析患者相似。导致CKD患者出现认知减退的可能因素[9]有数种。首先是尿毒症相关的直接神经毒性导致的CKD患者认知减退。其次，传统的血管损伤风险因素在CKD患者中是普遍存在的，如慢性高血压、糖尿病、[10]吸烟及肥胖，是可以导致阿尔兹海默病的危险因素。关于第三个因素，多项研究显示，CKD通过导致无症状腔梗（silencebraininfarction,SBI）、脑白质病变及脑微出血(Cerebralmicrobleeds,CMBs)而引起认知减退。2磁共振应用大量研究显示，终末期肾病患者倾向于发生多种神经障碍，包括脑白质改变、脑萎缩、脑梗死及颅内出血、透析失衡综合征等。MRI常规平扫及MRI功能成像，可以显示CKD患者以上脑部病变及脑功能改变。35 2.1常规MRI平扫表现2.1.1脑缺血及脑梗死常规MRI可在SBI发病最初八小时内发现病变，在急性期，T2加权及FLAIR序列病灶成高信号，脑回肿胀，脑沟裂变浅，动脉血管的流空信号消失。DWI序列可在动脉闭塞后的数分钟内探测到异常信号，急性脑梗ADC值较非梗死区减低。2.1.2颅内出血脑出血在普通人群中出现的主要原因是动脉粥样硬化，而在ESRD患者中，脑出血出现的原因仍然相同，以为CKD会导致动脉粥样硬化的发[11]生率增高。因此ESRD患者的脑出血发病率也高于普通人群，尤其是在血液透析患者中，因为这类患者在治疗中常使用抗凝类药物。其MRI表现与普通脑出血一致，且随出血分期不同，信号复杂多变。2.1.3可逆性后部脑病可逆性后部脑病(Posteriorreversibleencephalopathy[12]syndrome,PRES)在临床上表现为癫痫、严重的头痛及心理和视觉变化。在神经影像上病变的特征性部位在脑白质的后部并可能包含相应的灰质。在磁共振上，可以看到由后循环供血的双侧对称的顶枕部水肿。在T2及FLAIR序列上呈高信号，在T1序列上呈低信号。通常，距状裂和中央旁叶是不受累的。在ADC图上，PRES病灶呈高信号。在DWI序列上，病灶信号无明显变化或稍减低。2.1.4渗透性脱髓鞘综合征渗透性脱髓鞘综合征是临床病理证实的，会导致抽[13]搐、注意力改变，并以脑桥及脑桥外病灶及髓鞘溶解为特点的病症。头颅MRI发现，本病在普通人群及ESRD患者中，均主要表现为T2、质子加权及FLAIR序列上脑桥对称性的高信号区。除此以外，可包括脑桥以外的病变区，如基底节区、双侧丘脑、大脑脚、皮髓质结合部及皮质脊髓束，小脑脚受累的情况的部分研究[14]中可见。2.1.5静脉窦血栓ESRD具有导致静脉窦血栓的因素，大脑静脉窦血栓是一种罕见但是潜在危险性疾病。其临床表现根据所堵塞大脑静脉窦系统的具体部位不同而表现各异。以往CT(computedtomography)是诊断静脉窦血栓的首选方法，而目前，静脉窦血栓的诊断“金标准”，不再是CT，而选用MRI，血栓部位在T1及T2加权均显示为高信号。具体信号变化，根据MRI检查时血栓形成的时间改变。当常规MRI平扫显示阴性或诊断模棱两可时，MR静脉造影可用于血栓形成早期36 [15]及晚期。2.2结构及功能MRI表现2.2.1脑功能MRI血氧水平依赖(Bloodoxygenlevel-dependent,BOLD)成像，目前已较为广泛的应用到人脑的功能磁共振研究中。BOLD-fMRI是一门完善的研究脑功能的非侵入性技术，因为其在揭示脑部正常活动、衰老、神经及精神损伤相[16]关的脑部代谢方面具有巨大的潜力。BOLD-fMRI包括静息态和任务态，任务态的指令学习具有较多的局限性，如扫描时间过长，指令设计及学习复杂。另外，在认知减退的个体测试方面也较为困难。而静息态，则不需要受试者完成任务，相对更具有可实时性。静息态fMRI要求受试者，紧闭双眼、保持头部静止不动、[17]停止思考数分钟。最近几年，关于ESRD患者的fMRI研究开始出现，张等将静息态fMRI应用于ESRD血液透析患者中，发现全脑功能的改变及ESRD患者皮层及皮层下网络连通的减退与神经心理障碍直接相关。特别是前额叶的损伤在心理障碍调停方面具有重要意义。静息态fMRI在揭示EDRD患者认知损伤的神经病理学机制方面具有重要意义。2.2.2脑结构MRI磁共振脑结构研究也被称为基于体素的形态学研究（voxel-basedmorphometry,VBM），VBM是用于全脑研究，无偏倚的结构磁共振[18]技术，可显示脑局部体积变化及组织浓度差异。脑萎缩在ESRD患者中是普遍存在的，明显的脑萎缩在常规MRI长可以观察，但是早期、轻微的脑萎缩常规MRI无法观察，VBM方法是基于体素的形态学研究，在早期发现EDRD患者脑萎缩方面具有重要价值。研究显示，前额叶、颞叶、顶枕叶及大脑屏状核区域的脑灰质体积减小，脑干、海马、扁桃体及丘脑灰质体积增加。3展望ESRD患者神经系统损伤类型十分复杂，其MRI研究方法也多种多样，仅在平扫上就可以显示钙化、梗死及出血、脑萎缩等多种脑部改变。但是，MRI平扫已不能满足慢性肾衰的临床及科学研究，近几年关于慢性肾衰的患者的MRI研究37 多倾向于先进的MRI技术，如脑功能及脑结构、脑网络研究。但大多数文章，研究人群多偏向于老年患者，且多为终末期肾病患者，对早期的CDK脑改变研究尚不足，且MRI技术使用不全面，对功能、结构及脑网络改变的相关性认识缺乏。这是我们未来努力的方向。总之，慢性肾衰与脑部的各项改变紧密联系，对其神经病理学研究对患者照护及改善预后具有重要意义。先进的磁共振技术未来将更广泛的应用到其机制研究中。参考文献1.vanDijkPC,ZwindermanAH,DekkerFW,etal.Effectofgeneralpopulationmortalityonthenorth-southmortalitygradientinpatientsonreplacementtherapyinEurope.KidneyInt,2007,71(1):53-9.2.BugnicourtJM,GodefroyO,ChillonJM,CognitivedisordersanddementiainCKD:theneglectedkidney-brainaxis,JAmSocNephrol,2013,24(3):353-63.3.KaliraoP,PedersonS,FoleyRN,etal.Cognitiveimpairmentinperitonealdialysispatients.2011,57(4:)612-20.4.CondéSA,FernandesN,SantosFR,etal.Cognitivedecline,depressionandqualityoflifeinpatientsatdiferentstagesofchronickidneydisease.JBrasNefrol,2010,32(3):242-8.5.KurellaTamuraM,YaffeK.Dementiaandcognitiveimpair-mentinESRD:diagnosticandtherapeuticstrategies.KidneyInt,2011,79(1):14-22.6.ItoS,NagasawaT,AbeM,etal.Strainvesselhypothesis:aviewpointforlinkageofalbuminuriaandcerebro-cardiovascu-larrisk.HypertensRes,2009,32(2):115-21.7.BugnicourtJM,GodefroyO,ChillonJM,etal.CognitivedisordersanddementiainCKD:theneglectedkidney-brainaxis.JAmSocNephrol,2013,24(3):353-63.8.RadićJ,LjutićD,RadićM,etal.Thepossibleimpactofdialysismodalityon38 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