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分类号：R373.2+1UDC：密级：重庆医科大学硕士学位论文维生素D受体基因多态性与乙型肝炎病毒感染论文题目相关性的荟萃分析作者姓名贺巧指导教师姓名（职称、单位名称）陈维贤教授重庆医科大学附属第二医院检验科申请学位级别硕士学科、专业名称临床检验诊断学论文答辩年月2016年5月2016年5月 重庆医科大学研巧生学位论文独创性声明本人申巧所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的巧究成果。据我巧知，除了文中特别加科标注和致谢的地方外，论丈中不包含其他人己经发亲或属写过的巧究成果，化不包含为获得重庆医巧大学或其值教育化构的学位或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做巧任何贡献均臣在论文中作了明确巧说明并亲示谢意。一切相关责任申请学位论文与资料者有不实之处，本人承担。：：曰期知学位论文作者基名，．下亏６之－白学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆匡科大学有关保护知识产权的规定．即：巧究生在攻读学位期间论文工作的知巧产权单位属重巧屋科大学。本人保瓦毕业离校后，发表论文或使巧论文工作成果时署名单位为重巧医科大学。学校有权保留并向国宗有关却口或机构巧堯论文的复印件和補盘。学校＾，允许论义被查阅和借阅可心公布学枉论文的全部或部分内容（巧密内容縣外）、，并编乂有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印缩印或其他手段保存论文。保密论文在解密后适用本段权书。论文作者签宅：＾Ａ指导教师签名：癸畔、曰期；各含 目录符号说明……………………………………………………………………………………………………………1中文摘要……………………………………………………………………………………………………………2英文摘要……………………………………………………………………………………………………………4论文正文：维生素D受体基因多态性与乙型肝炎病毒感染相关性的荟萃分析……6前言………………………………………………………………………………………………………61资料与方法………………………………………………………………………………………………82结果.................................................................................................................................93讨论...............................................................................................................................184结论...............................................................................................................................21参考文献.....................................................................................................................................22文献综述…………………………………………………………………………………………………………27致谢……………………………………………………………………………………………………………39攻读硕士期间发表的论文………………………………………………………………………………40 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称HBVHepatitisBvirus乙型肝炎病毒VDRVitaminDReceptor维生素D受体HWEHardy-Weinbergequilibrium哈温平衡rcDNARelaxedcircularDNA松弛的环状DNAcccDNACovalentlyclosedcircularDNA共价闭合环状DNAOROddsratio比值比95%CI95%confidenceintervals95%可信区间PCR-RFLPPolymerasechainreaction限制性片段长度多fragmentlengthpolymorphism态性聚合酶链反应MTbMycobacteriumtuberculosis结核分枝杆菌HIVHumanimmunedeficiencyvirus人类免疫缺陷病毒TLRsToll-likereceptorsToll样受体DCsDendriticcells树突状细胞Th1Thelpertype1辅助性T细胞1型Th2Thelpertype2辅助性T细胞2型CAPCommunity-acquired社区获得性肺pneumoniaCHCChronichepaitisC慢性丙型病毒性肝炎1 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素D受体基因多态性与乙型肝炎病毒感染相关性的荟萃分析摘要研究目的:乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)的感染是世界卫生的难题，据最新的研究报道，全球范围内约2.48亿慢性HBV感染者，我国每年约30-40万人死于乙肝相关性疾病，严重威胁国民的健康。研究发现，维生素D受体（VitaminDReceptor，VDR)基因(TaqI,FokI,ApaI,BsmI)多态性与HBV的感染密切相关，但不同种族、不同区域人群间研究结果存在差异。因此，本项目拟利用荟萃分析的方法，对VDR基因多态性与HBV感染的相关性进行系统性评估。研究方法:分别在Pubmed、Embase、CNKI、维普、万方等数据库，参照纳入及排除标准筛选可能纳入的文献。采用Stataversion12.0软件对不同研究进行亚组及灵敏度分析、计算异质性、发表偏倚（计算Egger's值）等，并对纳入研究的正常对照组做卡方检验以评估是否满足哈温平衡（Hardy-Weinbergequilibrium，HWE）,P<0.05被认为不符合哈温平衡。研究结果:最终纳入15篇公开发表文献（包括8篇英文及7篇中文），病例组样本量4218例，对照组样本量为2298例。荟萃分析结果提示：共显性模型（OR2），VDR-FokI基因型Ff与ff比较，FokIFf2 重庆医科大学硕士研究生学位论文能明显增加HBV持续感染的风险，且异质性提示无阈值效应[Ffvs.ff:2P<0.01,OR(95%CI)=1.28(1.08-1.53),I=0.0%]。等位基因比较模型里，FokIf能降低HBV感染的风险[Fvs.f:P<0.01,OR(95%CI)2=1.25(1.10-1.42),I=29.9%]。此外，共显性模型（OR2）中，FokI基因型FF与ff比较，两种基因型的携带者对HBV感染的风险也存在明显差异。然而，VDR基因（TaqI、ApaI、BsmI）多态性与HBV感染在各遗传模型中均无统计学意义。研究结论:VDR-FokI基因的多态性与HBV感染密切相关，FokI基因的突变型f碱基能降低HBV感染的风险。关键词:维生素D受体，基因多态性，乙型肝炎病毒，荟萃分析3 重庆医科大学硕士研究生学位论文ASSOCIATIONBETWEENVITAMINDRECEPTORPOLYMORPHISMSANDHBVINFECTIONRISK:AMETA-ANALYSISABSTRACTObjective:HepatitisBvirus(HBV)infectioncontinuestobeamajorpublichealthissueworldwide.RecentreportsshowthatthepopulationofchronicHBVinfectionisabout24.8millionallovertheworld.Approximately380-400thousandpeoplediefromHBV-relativediseasesinChina,whichthreatenspublichealthseriously.StudiesfindtherelationshipbetweenVitaminDReceptor(VDR)polymorphisms(TaqI,FokI,ApaI,BsmI)andriskofHBVinfection.However,fordifferentracesofpeopleindifferentregions,theresultsareinconsistent.TheaimofthisstudywastofurtherquantifytheassociationbetweenVDRpolymorphisms(TaqI,FokI,ApaIandBsmI)withHBVinfectionbymeta-analysisapproach.Methods:AliteraturesearchwasperformedindatabasesofPubmed,Embase,ChinaNationalKnowledgeInfrastructure(CNKI),DatabaseofChineseScientificandTechnicalPeriodicals(VIP),WANFANGwitheligibleinclusionandexclusioncriteria.Finally,15publishedstudies4 重庆医科大学硕士研究生学位论文included4218casesand2298controlswereincludedinthismeta-analysis.Furthermore,theHWEofcontrolsweredetectedbythechisquaretestforgoodnessoffit,P-value<0.05wasconsidereddepartfromHWE.Results:Finally,15publishedstudies（8inEnglishand7inChinese）included4218casesand2298controlswereincludedinthismeta-analysis.ItisinterestingtofindFokIgenotypeFfincreasesriskofHBVpersistentinfectionincodominant(OR2)modelwithnoheterogeneity[Ffvs.ff:P2<0.01,OR(95%CI)=1.28(1.08-1.53),I=0.0%].Inallelecontrastmodel,theFokIfalleledecreasestheriskofHBV[Fvs.f:P<0.01,OR(95%CI)2=1.25(1.10-1.42),I=29.9%].WhencomparedFFwithff,theestimatedOR1(95%CI)=1.53(1.18-1.98),P<0.01.WhereasnoassociationswerefoundedaboutVDRTaqI,ApaIandBsmIpolymorphismswithHBVinfectionbasedoneachcomparisonmodel.Conclusion:VDR-FokIpolymorphismsshowedacloselyassociatedwithriskofHBVinfection,andtheFokIfalleledecreasedtheriskofHBV.Keywords:VitaminDReceptor,polymorphisms,HBV,metaanalysis.5 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素D受体基因多态性与乙型肝炎病毒感染相关性的荟萃分析前言乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）引起的一类传染性疾病、以肝脏炎性病变为主，并可引起肝硬化、肝癌等病理损伤，广泛流行于全世界，发展中国家尤为显著，给人类健康带来了极大的危害。HBV为嗜肝的部分双链环状DNA病毒，由核衣壳和包膜两部分组成，基因组全长为3.2kb，DNA负链含有四个开放阅读框，分别称为C、S、P及X基因，C基因合成前-核心蛋白（HBV患者血清里HBeAg的前体）和核心蛋白（病毒衣壳蛋白构成成分），S基因合成大、中、小3种表面蛋白，P基因合成病毒DNA聚合酶，X基因合成16.5-KD大小的调节性蛋白。HBV基因的表达主要是由四个启动子(core,preS1,preS2andX)及两[1,2]个增强子（enhancersⅠ andⅡ)调控。HBV感染肝细胞后，病毒外包膜与肝细胞表面的特异性受体识别、结合并以内吞作用进入肝细胞。在肝细胞胞质中，核衣壳裂解释放松弛的环状DNA（relaxedcircularDNA，rcDNA)，随后，rcDNA可以通过核孔复合体进入细胞核并转变为共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）。cccDNA为病毒RNA转录的模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下转录为前基因组RNA和各种亚基因组RNA。这些RNA被转运到胞浆，pgRNA在聚合酶蛋白P的作用下包装合成未成熟的核心蛋白并反转录为rcDNA。含有rcDNA的成熟核衣壳可以将rcDNA转运到细胞核转变为cccDNA，或者是合成病毒的包膜蛋白形成具有感染性的子代[3]病毒颗粒。HBV的感染可导致自限性、急性、慢性病毒性肝炎；甚至是肝硬化、肝癌等严重的肝脏疾病。大部分感染者可以自限性地清除病毒，大约有3%to5%的成人及95%儿童会成为持续的病毒感染者，发展成为慢性乙型肝炎。宿主的免6 重庆医科大学硕士研究生学位论文疫系统，包括天然免疫应答及适应性免疫应答在HBV感染过程中具有极其重要的作用。除此之外，病毒因素（病毒的基因型、病毒本身的突变、病毒拷贝数等）、宿主因素（年龄、性别、免疫水平、遗传易感性等）、环境因素（暴露人群医疗卫[4-6]生水平、疫苗接种及普及情况等）均可影响HBV感染的最终结局，近年来,宿主遗传易感性的研究引起了广泛的关注。维生素D（VitaminD）为固醇类衍生物，也被认为是一种类固醇激素，是不同来源的维生素D原经紫外线照射后的衍生物，与人类健康关系尤为密切的是维生素D2和D3。VD3主要是在紫外线（最佳波长295～297nm)照射皮肤时由7-脱氢胆固醇转变而来，经肝脏羟化作用转变成25[OH]D3，经肾细胞再羟化为1,25[OH]D3（即骨化三醇），随血液循环至全身而发挥作用。在过去，人们对维生素D的认识仅局限于维持钙磷及骨代谢平衡的作用上。近年来，人们逐渐对维生素D的生物作用有了全新的认识，维生素D可参与天然免疫应答和适应性免疫应答，是重要的免疫调节激素，与多种感染性疾病密切相关，还参与糖尿病、高血[7]压、冠心病等疾病的发生发展。有研究发现G1型慢性丙肝患者25[OH]D血清水平明显降低，低水平的维生素D与肝脏的纤维化和干扰素治疗后微弱的病毒持续[8]应答密切相关。LiuPT等报道Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)通过增加维生素D受体（VDR）和维生素D-1羟化基因的表达活跃巨噬细胞，诱导合成抗菌肽，[9]清除胞内感染的结核杆菌。更值得一提的是FarnikH教授及其同事的研究发现慢[10]性乙型肝炎患者中低水平的维生素D与高水平的病毒复制拷贝数相关。1,25[OH]D3的生物活性主要受维生素D受体调控。VDR是转录因子/核受体家族成员，位于12-14号染色体的长臂上，可分布于脑、心、肝脏、肾脏、骨骼，甚至是各种免疫细胞，有研究发现VDR能够改变T细胞活性从而参与免疫应答，[11-13]影响HBV感染过程。基因组芯片检查结果提示VDR有2667个结合位点，至少可以明显地改变229个基因的表达。VDR也存在基因的多态性，基因的多态性可以导致VDR异常表达和功能改变，进一步影响宿主在感染病原微生物后对其的清除能力。鉴于此，Haussler及其同事提出VDR的多态性的评估有望成为骨质疏7 重庆医科大学硕士研究生学位论文[14]松、乳腺癌、前列腺癌高危人群的筛选方法。越来越多的研究开始关注不同种族、不同区域的人群中VDR(TaqI,FokI,ApaI,BsmI)的多态性与HBV感染的风险，然而结果却不尽相同。迄今为止，尚无荟萃分析就此结果的不一致进行分析报道，因此本项目拟对VDR基因多态性与HBV感染的相关性进行综合分析。1资料与方法1.1文献检索策略两位研究者分别检索Pubmed、Embase、CNKI、维普、万方等数据库2015年11月以前公开发表的关于维生素D和乙型肝炎病毒的文献，下载并整理所有与该荟萃分析相关的文献，进一步追查所纳入文献的参考文献，检索的英文词条为vitaminDreceptor/vitaminDreceptorpolymorphisms/VDRpolymorphisms、HepatitisBvirus/HBV等。检索的中文词条为：维生素D、维生素D受体、维生素D受体多态性、乙型肝炎病毒等。1.2纳入排除标准纳入标准：①研究目的为评估VDR(TaqI,ApaI,FokI,orBsmI)多态性与HBV感染相关的文献，发表文献语言种类为英语或者是汉语；②研究类型为病例-对照研究；③直接提供了基因频率数据和相对危险度或者是有足够的数据能够计算OR值及95%的置信区间。排除标准：①研究目的与VDR多态性及HBV感染不相关的文献；②研究人群重复或重复报道的文献；③缺乏对照组，综述，文献提供的数据无法获取全文（会议摘要）；④研究人群有家族聚集性。1.3数据提取两位研究人员仔细阅读纳入的每一篇文献，并独立地提取所需要的数据，提取的内容包括：第一作者的名字、文献发表时间、研究类型、研究对象的种族、国籍、样本量大小、研究对象的性别、平均年龄、基因型检测方法、VDR基因型、碱基分布情况，必要时按照基因型计算相应的碱基分布频率，最后两研究人员交换并核对数据，如有分歧之处通过讨论达成一致。8 重庆医科大学硕士研究生学位论文1.4统计学方法采用STATA12.0软件进行数据分析，用比值比（oddsratio，OR）及95%可信区间（95%confidenceintervals，95%CI）作为系统评价的效应尺度评估VDR基因2多态性在与HBV感染相关性。所纳入研究间的异质性采用Q检验及I来评估，根据异质性的大小选择固定效应模型(Mantel-Haenszel)或随机效应模型2(Dersimonian-Laird)。一般认为，当I＜50%或P＞0.10，则认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型，反之则选择随机效应模型进行数据分析，必要时行亚组分析或敏感性分析。本文采用Egg'sTest检验判断有无发表偏倚。各研究对照组采用卡方检验评估是否符合哈温平衡，P<0.05则认为不符合哈温平衡。2结果2.1纳入研究的基本特征采用上述检索策略，在Pubmed、Embase、CNKI、维普、万方数据库总共检索到111篇可能与维生素D/维生素D受体基因多态性及HBV感染相关的文献，通过进一步阅文献，严格参照纳入及排除标准，最终纳入文献15篇（英文8篇），文献筛选流程图及结果参见图-1。其中有12篇文献的研究对象为亚洲人，3篇文献为高加索人。所纳入文献病例组样本量共计4218例，对照组样本量共计2298例,主要检测VDRTaqI、FokI、ApaI、BsmI基因的多态性，大部分研究的基因分型检测方法为限制性片段长度多态性聚合酶链反应（polymerasechainreactionfragmentlengthpolymorphism,PCR-RFLP）技术（参见表1）。VDRTaqI、FokI、ApaI、BsmI相应的基因型、单个碱基分布频率以及对照的HWE检验汇总于表2。9 重庆医科大学硕士研究生学位论文根据检索词条在各数据库检索相关文献(n=111)研究内容与VDR多态性及重复文献/研究人重HBV感染内容不相关(n=37)复(n=50)筛选出相关文献(n=24)排除文献(n=5)排除文献(n=4)4篇未报道正常组2篇综述2篇会议1篇研究人群家族聚摘要集性纳入荟萃分析文献(n=15)图1文献筛选流程图Figure1.Flowchartofliteraturesearchresultsinthismeta-analysis.10 重庆医科大学硕士研究生学位论文表1纳入文献的研究特点Table1.CharacteristicsoftheincludedstudiesVDRStudysizeGenotyping%maleAuthorYearpolymorphisEthnicityCountryCaseControlMethod(case/control)ms[15]TaqI,CYP27Zhu2012AsianChina274226PCR-RFLP74.0/74.7B11260[16]Karatayli2014TaqI,FokICaucasianTurkey11956PCR-RFLP71.4/30.3[17]Virginia2012TaqI,ApaICaucasianGreece6933PCR-RFLP44.9/66.7[18]Arababadi2010TaqI,ApaIAsianIndia57100PCR-RFLP94.7/96.0[19]Pothakamuri2006TaqI,ApaIAsianIndia214408PCR-RFLPNotreferred[20]TaqI,ApaI,Xing2013AsianChina436132PCR-RFLPnotreferredFokI,BsmIPCR-RFLP[21]Peng2014FokI,DBPAsianChina480180DNASequence85.4/85.6PCR-SSP[22]Li2006TaqI,FokIAsianChina635212PCR-RFLP71.0/51.9[23]Bellamy1999TaqICaucasianAfrica175154PCR-SSPnotreferred[24]AN2001FokI,BsmIAsianChina7446PCR-RFLP63.5/50.0[25]Chen2006TaqI,FokIAsianChina389137PCR-RFLP67.1/48.2[26]Gao2008TaqI,FokIAsianChina391212PCR-RFLP79.5/51.9[27]LI2006ApaIAsianChina20961PCR-RFLPnotreferred[28]Qin2009FokI,BsmIAsianChina5356PCR-RFLP71.7/63.8[29]Gao2012FokIAsianChina328194PCR-RFLPnotreferred11 重庆医科大学硕士研究生学位论文表2.各研究中VDR基因型分布特点Table2.SummaryofstudiesincludedondistributionofVDRgenotypeAuthor/yearCaseControlHWE2TaqI(10)TTTtttTtTTTtttTtXPZhu201223935051335202231427250.150.69Karatayli201474359183533520190210.970.33Virginia2012816932342134147662<0.010.97Arababadi2010225302985183547711295.560.02Pothakamuri939625282146178191395472691.430.232006Xing20132524642529689683269301331290.380.54Li2006582530121753194180406180.420.52Bellamy19991048715295117137141464152330.980.32Chen200635237074137123140260140.400.53Gao200836130075230194180408180.420.52Author/yearCaseControlHWE2FokI(9)FFFfffFfFFFfffFfXPKaratayli201482323196383818094182.050.15Xing201329643923310319053162381241380.340.56Peng20141072421314565045384431901700.730.39Li20061323061977005703788871622623.100.08AN20012443791572320366260.240.62Chen2006147167754613175849301651098.80<0.01Gao2008871841203584243788871622623.100.08Qin200917288624413311257550.650.42Gao2012150128504282284699491911970.080.77Author/yearCaseControlHWE2ApaI(5)AAAaaaAaAAAaaaAaXPVirginia201214154432322331477610.060.80Arababadi2010934145262175627901101.720.19Pothakamuri8910223280148201177305792371.130.292006Xing20132514912269939432275341191433.140.08LI200656102512142041638770524.570.03Author/yearCaseControlHWE2BsmI(3)BBBbbbBbBBBbbbBbXPXing2013254476238984952376529139123<0.010.96AN2001126472812004424880.100.76Qin200951137218501046101020.540.46HWE:哈温平12 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.2数据合并VDR(TaqI、FokI、ApaI、BsmI)基因多态性与HBV感染相关性分别在七个遗传模型中进行数据分析，并进行相应的异质性检验及发表偏倚的评估（表3）。表3VDR(TaqI,FokI,ApalandBsmI)基因多态性与HBV感染的相关性Table3.AssociationbetweenVDRpolymorphisms(TaqI,FokI,ApalandBsmI)andriskofHBVSNPP2Egger’sGeneticmodelOR(95%CI)I(%)(n)valuePTaqIRecessiveTTvs.Tt+tt0.411.07(0.91-1.26)0.00.17(9)HomozygousTT+ttvs.Tt0.371.08(0.92-1.26)0.00.7DominantTT+Ttvs.tt0.880.98(0.75-1.28)51.00.91Codominant(OR1)TTvs.tt0.671.07(0.79-1.44)51.90.76Codominant(OR2)Ttvs.tt0.630.93(0.70-1.24)42.40.98Codominant(OR3)TTvs.Tt0.41.08(0.91-1.27)0.00.31AllelecontrastTvs.tallele0.61.03(0.91-1.17)3.20.38FokIRecessiveFFvs.Ff+ff<0.011.28(1.09-1.51)77.40.59(8)HomozygousFF+ffvs.Ff0.570.96(0.83-1.11)53.80.93DominantFF+Ffvs.ff<0.011.36(1.16-1.60)37.80.37Codominant(OR1)FFvs.ff<0.011.46(1.19-1.80)70.70.93Codominant(OR2)Ffvs.ff<0.011.28(1.08-1.53)0.00.19Codominant(OR3)FFvs.Ff0.071.18(0.99-1.41)71.50.66AllelecontrastFvs.fallele<0.011.24(1.12-1.38)77.20.5RecessiveAAvs.Aa+aa0.841.03(0.80-1.31)68.40.51ApaI(4)HomozygousAA+aavs.Aa0.931.01(0.81-1.26)7.50.98DominantAA+Aavs.aa0.891.02(0.76-1.38)16.50.71Codominant(OR1)AAvs.aa0.571.11(0.77-1.59)62.50.76Codominant(OR2)Aavs.aa0.860.97(0.71-1.32)0.00.42Codominant(OR3)AAvs.Aa0.781.04(0.80-1.34)60.30.6AllelecontrastAvs.aallele0.831.02(0.87-1.20)65.80.6BsmRecessiveBBvs.Bb+bb0.961.02(0.69-1.52)31.30.82(3)HomozygousBB+bbvs.Bb<0.010.70(0.53-0.91)84.50.02DominantBB+Bbvs.bb0.131.31(0.93-1.85)82.10.26Codominant(OR1)BBvs.bb0.91.03(0.64-1.67)49.40.28Codominant(OR2)Bbvs.bb0.191.28(0.89-1.86)78.30.33Codominant(OR3)BBvs.Bb0.941.02(0.67-1.54)20.50.66AllelecontrastBvs.ballele0.281.14(0.90-1.44)85.60.04Recessive：隐性模型Homozygous：纯合子模型Dominant：显性模型Codominant(OR1/OR2/OR3)：共显性模型(OR1/OR2/OR3)Allelecontrast:等位基因13 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.2.1TaqI基因多态性与HBV感染的相关性所纳入文献中，共有11个关于TaqI基因多态性的研究，其中Arababadi等人[18]的研究中对照组TaqI基因分布不符合哈温平衡，故未纳入分析。最终纳入102个研究，病例组2702例、对照组1570例。各遗传模型中P均大于0.05，I波动在0.0-51.9%之间，无发表偏倚（各研究的Egg's检验结果，P＞0.05）。此外，我们还对Allelecontrast模型进行了亚组分析（以种族分组：亚洲VS欧洲），亚组分析结果如图2所示，等位基因模型中，Tvs.t，P=0.408，OR(95%CI)=1.03(0.91-1.17)，表明VDR-TaqI基因多态性在所纳入研究的人群中与HBV感染风险无关。Study%IDOR(95%CI)WeightAsianLi(2006)1.02(0.59,1.76)5.25Chen(2006)1.08(0.57,2.03)3.78Pothakamuri(2006)0.95(0.74,1.22)26.54Gao(2008)1.11(0.61,2.01)4.19Zhu(2012)0.86(0.51,1.46)6.18Xing(2013)0.97(0.75,1.26)24.21Subtotal(I-squared=0.0%,p=0.990)0.97(0.83,1.13)70.15.CaucasianBellamy(1999)1.42(1.08,1.85)18.93Virginia(2012)0.77(0.43,1.38)5.24Karatayli(2014)0.81(0.46,1.42)5.68Subtotal(I-squared=64.2%,p=0.061)1.19(0.95,1.48)29.85.Overall(I-squared=3.2%,p=0.408)1.03(0.91,1.17)100.00.42712.34图2TaqI基因多态性（等位基因模型）与HBV感染的相关性亚组分析森林图Figure2.ForestplotoftheassociationbetweenTaqIpolymorphismandHBVinfectioninallelecontrast14 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.2.2FokI基因多态性与HBV感染的相关性共纳入8个研究（包括病例组2516例，对照组1088例）进行统计分析。Chen[25]等人研究中正常组FokI基因分布不符合哈温平衡，故未纳入统计。在Recessive（隐性模型）、Dominant（显性模型）、Codominant(OR1)（共显性模型OR1）、Codominant(OR2)(共显性模型OR2)、Allelecontrast（等位基因模型）五个遗传模型中均观察到FokI基因的多态性与HBV感染明显相关（五个模型中均有P＜0.05）。尤其值得一提的是，在Dominant和Codominant(OR2)两种模型中，具有较2好的同质性[FF+Ffvs.ff:P<0.01,OR(95%CI)=1.36(1.16-1.60),I=37.8%;Ffvs.2ff:P<0.01,OR(95%CI)=1.28(1.08-1.53),I=0.0%]，无发表偏倚。但是Recessive（隐性模型）,Codominant(OR1)（共显性模型OR1）,Codominant(OR3)（共显性模型OR3）,Allelecontrast（等位基因模型）,四个遗传模型中，异2质性分析结果提示I＞70%，存在异质性。我们采用了随机效应模型进行数据分析，异质性未见明显变化。为进一步寻找引起异质性的原因，首先考虑的是亚组分析，然而纳入的8个研究中，只有一个研究对象为欧洲人群，其余均为亚洲人群，各研究未见发表偏倚（Egger's检验，结果均P＞0.05）。因此我们采用敏感分析逐一剔出影响较大的研究后重新进行荟萃分析，并与未排除时的分析结果进行比较。隐性模型、共显性模型OR1、共显性模型OR3、等位基因模型四个模型的敏感性分析结果分别如图3A、3B、3C、3D所示。[21][29]如图3所示，Pengetal(2014)和Gaoetal(2012)的研究结果对四个模型中FokI基因多态性与HBV感染相关性有明显的影响，故排除这两项研究结果后，合并统计量再进行荟萃分析。如图4.1所示(recessive,隐性模型)模型：FFvs.Ff+ff；2P=0.06,OR(95%CI)=1.22(0.99-1.51),I=28.4%；如图4.2所示Codominant(OR1)2共显性模型(OR1)：FFvs.ff；P<0.01,OR(95%CI)=1.53(1.18-1.98),I=0.0%；如图4.3所示Codominant(OR3)共显性模型(OR3)：FFvs.Ff:P=0.420,OR(95%CI)=21.10(0.88-1.37),I=9.9%；如图4.4所示（Allelecontrast，等位基因模型）：Fvs.f:2P<0.01,OR(95%CI)=1.25(1.10-1.42),I=29.9%，异质性均明显降低，隐性模型的相关性发生改变，而共显性模型(OR1)、等位基因模型仍然具有相关性。15 重庆医科大学硕士研究生学位论文图3FokI基因多态性与HBV感染的各研究的敏感性分析Figure3.SensitivityanalysisforFokIpolymorphismandHBVinfectionriskRecessive：隐性模型Codominant(OR1)：共显性模型(OR1)Allelecontrast:等位基因Codominant(OR3)：共显性模型(OR316 重庆医科大学硕士研究生学位论文Study%IDOR(95%CI)Weight1.RecessiveAn(2001)0.48(0.23,1.02)11.81Li(2006)1.24(0.83,1.86)27.08Gao(2008)1.35(0.88,2.08)22.99Qin(2009)1.56(0.67,3.64)5.29Xing(2013)1.42(0.93,2.17)23.36Karatayli(2014)1.11(0.56,2.20)9.47Subtotal(I-squared=28.4%,p=0.222)1.22(0.99,1.51)100.00.2.Codominant(OR1)An(2001)0.45(0.10,1.94)5.94Li(2006)1.58(1.01,2.45)33.83Gao(2008)1.70(1.06,2.74)28.20Qin(2009)1.96(0.62,6.19)4.37Xing(2013)1.56(0.94,2.58)25.39Karatayli(2014)0.31(0.02,6.07)2.27Subtotal(I-squared=0.0%,p=0.519)1.53(1.18,1.98)100.00.3.Codominant(OR3)An(2001)0.49(0.22,1.06)12.15Li(2006)1.03(0.66,1.58)27.19Gao(2008)1.12(0.71,1.78)23.24Qin(2009)1.45(0.60,3.51)5.53Xing(2013)1.35(0.86,2.13)22.22Karatayli(2014)1.21(0.61,2.43)9.67Subtotal(I-squared=9.9%,p=0.353)1.10(0.88,1.37)100.00.4.AllelecontrastAn(2001)0.63(0.36,1.10)7.38Li(2006)1.32(1.05,1.65)31.51Gao(2008)1.37(1.07,1.74)26.81Qin(2009)1.36(0.80,2.32)5.42Xing(2013)1.27(0.98,1.64)24.03Karatayli(2014)0.99(0.54,1.82)4.86Subtotal(I-squared=29.9%,p=0.211)1.25(1.10,1.42)100.00..0154164.8图4不同模型中FokI基因多态性与HBV感染相关性森林图（排除潜在影响的研究后）Figure4ForestplotofFokIpolymorphismandHBVinfectionriskafterexclusionofinfluentialstudy17 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.2.3ApaI基因多态性与HBV感染的相关性纳入的文献中共5个研究是关于ApaI基因多态性与HBV感染，其中4项研究符合哈温平衡，样本量为实验组776例、对照组673例，纳入最后统计分析。2Recessive模型模型：AAvs.Aa+aa；P=0.84,OR(95%CI)=1.03(0.80-1.31)I=68.4%；2Codominant(OR1)模型：AAvs.aa；P=0.57OR(95%CI)=1.11(0.77-1.59),I=62.5%;2Allelecontrast模型：Avs.aallele；P=0.83,OR(95%CI)=1.02(0.87-1.20),I=65.8%。然而，在Recessive模型、Codominant(OR1)模型、Codominant(OR3)、Allele2contrast四个模型中均存在I>60%，存在异质性。敏感性分析结果进一步提示[19][20]Pothakamurietal(2006)和Xingetal(2013)研究对ApaI基因多态性与HBV感染的相关性存在影响，在排除这两项研究之后，异质性明显降低，接近于零，不存在发表偏倚（Egger's检验结果，P＞0.05）。各遗传模型中未见ApaI与HBV感染存在相关性。2.2.4BsmI基因多态性与HBV感染的相关性只有3个研究关于BsmI基因多态性与HBV感染的相关性分析，均符合哈温平衡故纳入统计分析，样本量为病例组563例，对照组234例。在Homozygous2模型中，BB+bbvs.Bb；P<0.01,OR(95%CI)=0.70(0.53-0.91),I=84.5%，存在异[20]质性，敏感分析提示Xingetal研究对整体的风险评估存在影响，在剔出该研究后，再次分析，异质性明显降低。但是在其他各遗传模型中，分析结果并无统计学意义。3讨论VDR基因多态性是否与HBV感染相关，已有的研究结果仍然存在争议。研究人群暴露的环境、生活方式、种族的遗传背景、基因分型的检测方法、研究样本量的大小等多方面的差异均可以造成最终的研究结果不一致性。为了排除个别研究的局限性，我们进行了该项荟萃分析。纳入的研究大部分关注的对象为亚洲人，只有3项研究为高加索人，研究的基因多为VDR-TaqI、VDR-ApaI、VDR-FokI、18 重庆医科大学硕士研究生学位论文VDR-BsmI。该项荟萃分析结果进一步证明了VDR-FokI的多态性与HBV的持续感染风险紧密相关。共显性模型Codominant(OR2)：FokIFf能增加HBV持续感染2的风险[P<0.01,OR(95%CI)=1.28(1.08-1.53),I=0.0%]。通过敏感性分析，排除潜在影响的研究后，等位基因模型中分析结果提示：Fvs.f:P<0.01,OR(95%CI)=21.25(1.10-1.42),I=29.9%，表明FokIf碱基能降低HBV持续感染的风险。人类VDR基因是由11个外显子及相关的内含子组合而成。外显子1A、1B、[30]1C组成VDR5’端非编码区，剩余的8个外显子编码合成VDR基础结构。VDR基因的多态性常用的分型方法为PCR-RFLP，因此其多态性位点均以相应的限制性内切酶TaqI、ApaI、FokI、BsmI命名。VDR-TaqI位于外显子IX，VDR-ApaI和VDR-BsmI位于内含子VIII，它们均发现于1990年初，位于VDR基因的3’端，[31]研究证实它们的多态性改变不会引起VDR蛋白质的功能及表达水平的改变。VDR-TaqI多态性是研究得比较广泛的一个位点，与多种疾病的发病风险相关，比[32]如，最近的一项研究结果显示，TaqItt的携带者会增加患结肠癌的风险；TaqI[33]基因多态性还会影响（增加）南非地区人群感染结核的风险。另一项研究结果[34]也支持这一观点，TaqIt会增加亚洲西部和南部人群结核感染的风险。但ChengChen等的研究并不支持这一说法，其研究结果显示，VDR-TaqI的多态性与结核[35]的感染风险并不存在相关性，导致这些结果差异的主要原因可能为研究人群的种族、分布区域、暴露环境等因素的综合影响结果。FokI位于VDR基因5’端的外显子II的起始密码子上，其多态性会引起VDR蛋白质结构及转录活性的改变。当发生基因多态性改变时，原来的起始密码子ATG→ACG，翻译合成的蛋白质就只能从下一个起始密码子开始，故突变后的蛋白质较正常人的减少3个氨基酸，由427个氨基酸（基因型f，也被称作T）变为[36]424个（基因型F，也被称作C），等位基因FokIF的转录及生物活性明显增[37]高。该项荟萃分析结果提示，FokIf能够降低HBV感染的风险。在共显性模型中，OR1(95%CI)=1.46(1.19-1.80)；OR2(95%CI)=1.28(1.08-1.53)；OR3(95%CI)19 重庆医科大学硕士研究生学位论文=1.18(0.99-1.41)，由此可以推测FokI基因的多态性可能为显性模型，因为OR[38]1>OR2>1andOR1>OR3>1。与这一结果一致的是李俊红等研究发现FokI[22]FF/Ff会增加慢性乙型肝炎的风险。然而有趣的是，也有报道称FokIff会增加[38]亚洲地区HIV（-）的个体感染结核的风险。大部分研究乙型肝炎病毒的专家认为FokIF(C)转录活性更高，增加VDR的表达，从而可以结合更多的1,25(OH)2D3,促进Th2的作用，削弱Th1的作用，诱导IL-4、IL-10的分泌，使IL-12、IFN-γ[39-41]炎症因子的分泌降低，从而影响细胞免疫应答，削弱其清除HBV的能力（病[42]毒性肝炎时Th1对HBV病毒诱导的细胞死亡更敏感）。也有专家认为FokIff产生的VDR蛋白较少（转录活性低），削弱宿主通过维生素D抗微生物作用，从[43，44]而增加结核杆菌感染的风险。引起这种差异性结论的机制尚不清楚，不同病原微生物其生物特性，以及其与宿主相互作用因素、研究对象的不同等因素均可引起不同的研究结果，维生素D在感染性疾病免疫应答中发挥的作用机制需要更多的研究进一步阐述。荟萃分析的主要目的是通过统计学的方法增加样本量，排除个别研究的局限性，提供更为可靠的研究结果。该分析中，尽管用敏感性分析排除对结果影响较大的研究后异质性明显降低，但是该分析结果仍存在不可避免的影响因素。比如：①生物学及流行病学研究均表明乙型肝炎病毒的感染过程是多样化的、复杂的，除了基因多态性的影响，其他很多因素（病毒因素、环境因素、宿主因素等）也会影响其感染的转归，纳入的各研究均无法排除这些潜在因素的影响。②VDR-FokI多态性的研究只有一个研究的对象为高加索人，因而我们不能进行亚组分析，而余下的研究均为亚洲人群，从地理分布上来看，亚洲人群HBV感染风险率就较高，存在地理区域的差异。③纳入的研究中，个别研究样本量较小，且对照组没有统一的标准。期待更多关于VDR-FokI大样本的研究进一步明确FokI基因多态性与HBV感染的相关性。20 重庆医科大学硕士研究生学位论文4结论总的来说，我们提供了一个最新的VDR多态性与HBV感染相关性研究的荟萃分析。分析结果提示VDR-FokI基因多态性与HBV感染风险密切相关，FokIf等位基因可以降低HBV感染的风险，而VDR-TaqI、VDR-ApaI、VDR-BsmI与HBV感染风险未见明显关联。21 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]XuZ,YenTS,WuL,etal.EnhancementofhepatitisBvirusreplicationbyitsXproteinintransgenicmice[J].JVirol.2002,76(5):2579-2584[2]ZhouJ,TanT,TianY,etal.Kruppel-likefactor15activateshepatitisBvirusgeneexpressionandreplication[J].Hepatology.2011,54(1):109-121[3]EzzikouriS,OzawaM,KoharaM,etal.RecentinsightsintohepatitisBvirus-hostinteractions[J].JMedVirol.2014,86(6):925-932[4]McmahonBJ.EpidemiologyandnaturalhistoryofhepatitisB[J].SeminLiverDis.2005,25Suppl1:3-8[5]AnceyPB,TestoniB,GruffazM,etal.GenomicresponsestohepatitisBvirus(HBV)infectioninprimaryhumanhepatocytes[J].Oncotarget.2015,6(42):44877-44891[6]WuH,ZhaoG,QianF,etal.AssociationofIL28BpolymorphismswithpeginterferontreatmentresponseinChineseHanpatientswithHBeAg-positivechronichepatitisB[J].LiverInt.2015,35(2):473-481[7]SahotaO.UnderstandingvitaminDdeficiency[J].AgeAgeing.2014,43(5):589-591[8]PettaS,CammaC,ScazzoneC,etal.LowvitaminDserumlevelisrelatedtoseverefibrosisandlowresponsivenesstointerferon-basedtherapyingenotype1chronichepatitisC[J].Hepatology.2010,51(4):1158-1167[9]LiuPT,StengerS,LiH,etal.Toll-likereceptortriggeringofavitaminD-mediatedhumanantimicrobialresponse[J].Science.2006,311(5768):1770-1773[10]FarnikH,BojungaJ,BergerA,etal.LowvitaminDserumconcentrationisassociatedwithhighlevelsofhepatitisBvirusreplicationinchronicallyinfectedpatients[J].Hepatology.2013,58(4):1270-1276[11]ChandelN,MalhotraA,SinghalPC.VitaminDreceptorandepigeneticsinHIV22 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重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述维生素D与感染性疾病研究进展摘要维生素D在宿主介导的感染性疾病的免疫应答中发挥重要作用，足够的维生素能够增强宿主对感染性疾病的防御能力。近十年来，越来越多的证据显示维生素D的缺乏增加了许多感染性疾病的发病风险，在感染患者中，维生素D缺乏的往往提示预后不佳。本文重点阐述维生素D在免疫应答中的作用以及维生素D缺乏与常见感染性疾病（败血症、肺炎、流感、HIV、HBV、HCV)的关系。关键词：维生素D；免疫应答；感染性疾病众所周知，维生素D在调节钙离子平衡和骨代谢中发挥重要作用，机体组织内，维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）除了与骨代谢有关外，还发挥着影响免[1]疫应答的重要功能。实际上，维生素D直接或间接的调节了5%以上的人类基因，[1,2]引起30多种细胞生理特性的改变。维生素D可来源于营养物质，也可源于皮肤通过紫外线的介导合成。维生素D经肝脏内维生素D25羟化酶(CYP2R1)作用下转变成循环态的维生素D,即25-三羟维生素D3(25(OH)D3)。维生素D在获得性免[3]疫应答和先天性免疫应答中均具重要的作用。骨化三醇为其重要的代谢活性产[4,5]物，能抑制炎性因子前体的产生，上调抗炎因子如IL-10等的表达活性。维生27 重庆医科大学硕士研究生学位论文素D也能激发抗菌肽（一种在巨噬细胞和多核白细胞溶酶体中发现的肽类物质）[6]的产生。25(OH)D3是最能准确反应体内维生素D水平的指标，维生素D的缺乏（血清中25(OH)D≤20ng/mL)与包括感染在的内许多疾病状况相关。研究显示，维生素D的严重缺乏（25(OH)D<8ng/mL）显著增加了住院患者发生如败血症等[7]感染的可能。例如，维生素D是人类免疫缺陷病毒(humanimmunedeficiencyvirus,HIV)或结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTb)感染时发生巨噬细胞反应[8]的必备条件，在机体维生素D水平低下时，HIV和MTb感染后病情进展迅速。由于维生素D参与的炎性反应往往与流行性感冒、肺炎和败血症、病毒性肝炎、HIV等疾病相关并会增加疾病的严重性和死亡率，因而在某些感染性疾病中，通过维生素D的补充，提高机体清除病原微生物的能力，可降低疾病的严重性和死[9,10]亡风险。本文将重点围绕维生素D在免疫应答中的作用以及维生素D缺乏与常见感染性疾病的关系进行综述。1.维生素D与免疫应答1.1先天性免疫应答作为先天性免疫应答的重要组成成员，Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）可直接引发宿主对胞内细菌如MTb的抗微生物活性。TLRs通过上调维生素D受体和维生素D-1羟化酶基因的表达，激发巨噬细胞活性，诱导抗微生物肽即抗菌[3]肽的产生，进而杀伤细胞内结核分枝杆菌。该研究也显示，25(OH)D低下时，其对抗菌肽mRNA的诱导作用较弱。另一个类似的关于树突状细胞（dendriticcells，DCs）全基因分析的研究显示了DCs对维生素D的不同反应，严重影响血糖、氧[11]化磷酸化的代谢途径，从而影响到活性氧类物质的产生和反应。此外，1,25羟维生素D3(1,25(OH)D3)可以通过直接转录机制增强包括白介素-1β（IL-1β）在内[12]的细胞因子或趋化因子的效应作用[14]。IL-1β能调节上皮细胞生成抗菌肽DEFB4/HBD2，进而在旁分泌信号中发挥作用。.细胞内病原体（如MTb）一旦被吞噬细胞吞噬后，会被包裹形成吞噬体，这[13]些吞噬体与溶酶体结合形成吞噬溶酶体，从而清除病原菌。宿主细胞能通过自28 重庆医科大学硕士研究生学位论文噬完成病原体的包裹，自噬包括与溶酶体融合前双层膜结构的自噬小体包裹有机[14]体的过程、随后的降解、营养物质的循环利用等过程。维生素D是一种自噬诱导剂，最近的研究表明TLR2/1激活后引起的单核细胞自噬可以增强VDR表达和[15]抗菌肽产生。此外，人类内皮细胞的实验模型进一步发现单独使用维生素D或者是维生素D联合其特异性配体（ZK191784）预处理的细胞可以通过调节自噬和[16]调亡防止细胞的死亡。总之，大量的实验均证明维生素D在先天性免疫应答中发挥重要的作用，比如诱导产生抗菌肽、刺激细胞因子的产生、诱导自噬。1.2获得性免疫应答大量的实验研究已证实维生素D能调节T细胞的分化，例如1,25(OH)D3能通过CYP27B1/VDR表达的DCs的旁分泌作用诱导幼稚的T细胞分化成熟转变为调[17][18]节性T细胞。鼠CD8+T细胞能表达维生素D代谢的限速酶1α羟化酶,而人CD8+T细胞是否也表达1α羟化酶需要进一步的研究证实。1,25(OH)D3主要是影响辅助性T细胞1型(Thelpertype1，Th1)和辅助性T细胞2型（Thelpertype2，[19]Th2）的形成和分化，1,25(OH)D3能够促进Th2细胞的生成。Th1和Th2的平衡是决定宿主对感染性疾病免疫应答结局的关键。Th1细胞产生促炎性细胞因子，干扰素γ，而Th2细胞产生抗炎性细胞因子IL-4和IL-5。维生素D通过促进Th2[20]的形成，从而限制了炎性反应对组织的损害。虽然大部分研究关注的是维生素D对获得性免疫应答中T细胞的作用，然而早在25年前就有实验研究报道1,25(OH)D3会抑制促有丝分裂刺激免疫球蛋白分泌[21][22]B细胞。此外，1,25(OH)D3也能抑制2型B细胞、浆细胞的分化,其他的研究还报道了1,25(OH)D3能通过调整钙离子信号通路，促进维生素D受体与IL-10[23]的启动子结合，大大增强了激活B细胞IL-10的表达。2维生素D缺乏与感染性疾病2.1败血症败血症作为重症患者主要的死亡原因，具有病情进展快、死亡率高、预后不佳等特点。维生素D的缺乏在败血症群体中非常普遍，Jeng等人的研究发现，在ICU住院的败血症患者中，25(OH)D低下的患者往往抗菌肽和维生素结合蛋白水[24]平低下，这将导致单核细胞的吞噬作用减弱，维生素D缺乏的患者其败血症发29 重庆医科大学硕士研究生学位论文病率增高。一项大型的多中心研究报道结果为：25（OH）D<15ng/ml的患者，其血培养阳性率明显高于对照组（OR1.64,95CI1.05-2.55,P=0.03），25（OH）<15ng/ml[25]可作为患者短期和长期生存的预后因素。另一项研究显示入院前25(OH)D<30[26]ng/mL的败血症患者，其90天死亡率是对照组的1.6倍。还有研究表明，1,25(OH)D≤13.6pg/mL的败血症患者，其30天的生存率是57.1%，而[27]1,25(OH)D>13.6pg/mL组为91.7%。这些研究似乎提示我们，在维生素缺乏的败血症患者给予积极的维生素D替代治疗可能会对患者有益。Watkins等人认为，既然维生素D的低下状态提示预后不好，那么即使纠正维生素D的低下状态尚不[28]能改变预后，也主张积极的纠正败血症患者的低维生素D水平。2.2结核结核感染仍然是一个重要的公众健康问题，在世界范围内结核杆菌多重耐药[29][30]发生率逐年增加。结核活动期患者常伴有维生素D缺乏，在没有抗结核药物[31]年代，常使用鱼肝油这种富含维生素D的食物用于治疗结核和其他肺部感染。其原理就是通过1,25(OH)D3和抗菌肽诱导自噬，抑制巨噬细胞内结核分枝杆菌的[32]生长。然而最近的几项关于结核感染患者维生素D补充的大型临床研究并没有得到理想的阳性结果，在这些研究中，曾观察到维生素D低水平的结核分枝杆菌患者有轻微的获益，但尚无充足的理由得出补充维生素就可绝对获益的结论。此外，这些研究还发现结核患者维生素D的补充能调节其炎症和免疫功能相关标记[33]物。2.3肺炎研究者也发现维生素D的缺乏对肺炎患者的影响，肺炎链球菌的肽聚糖刺激DCs，并通过TLR2,IL-1β和β-防卫素hBD-3增强先天性免疫应答而削弱适应性免[33]疫应答。一项全美健康调查数据显示，25(OH)D水平<30ng/mL的群体在一年之内患社区获得性肺（community-acquiredpneumonia，CAP)的风险比对照组增加了56%。同时，低水平的维生素D患者住院时间明显延长（P＜0.001）。一项回顾性研究发现，入院前25(OH)D水平<37ng/mL（监测时间＞15个月）的人群患CAP[34]风险更高。2.3流行性感冒30 重庆医科大学硕士研究生学位论文有效的抗流感病毒药物如神经氨酸酶抑制剂被限用后，研发新的抗病毒治疗措施显得尤为重要。维生素D能够通过抗菌肽、人类β-防卫素2的活性以及释放活性氧等作用刺激宿主的免疫应答从而发挥抗病毒作用，其具体机制有待进一步阐述。美国的一项随机-对照研究发现每天补充2000IU维生素D3，持续补充3个月的成年人在流感季节里呼吸道感染的发病率及疾病的严重性与服用安慰剂的对[35]照组并无差异。然而两组人群的维生素基础水平均较高，而且患病情况是参与者通过问卷表反馈，这其中可能存在报告偏倚。也有研究发现，维生素的缺乏与人群（＞50岁）中流感疫苗产生的高浓度抗体无关，但是会对季节性的H1N1产[36]生更强的血清保护作用。维生素的补充并不能有效地降低流感病毒（比如2009[37]年流行的H1N1）的患病风险。就目前的研究来看，补充维生素D尚不能预防流感病毒。2.5HIV[38-40]HIV患者常常伴随维生素D的缺乏，这也成为了研究的热门话题。HIV患者中出现维生素D的缺乏现象较为普遍，在美国，HIV阳性感染者中大约有19-100%患者合并有维生素D缺乏，欧洲14-81%，泰国27-37%，坦桑尼亚9.2%，[41]伊朗88%，南非45-86%，印度73%。25(OH)D水平<30ng/mL会延缓抗病毒治疗后CD4T的恢复，这主要是由于在免疫系统重建的过程中维生素D与幼稚的[42]CD4T细胞的形成密切相关。低水平的25(OH)D与HIV的进展密切相关，是[43]HIV短期内死亡的一项预兆性指标。而且当25(OH)D<32ng/mL，其与HIV疾[44]病的进展及死亡以及抗病毒治疗疗效均密切相关。非核苷逆转录酶抑制剂依法韦伦是HIV患者联合治疗的常用药物，一项随机双盲III期试验中，接受依法韦伦治疗的HIV患者用药后48周时，25(OH)D水平明显低于韦林类药物治疗的HIV[45]患者。相反，提倡使用的蛋白酶抑制剂单一疗法明显降低了维生素D缺乏或者[46]不足的风险。不接受抗病毒治疗的HIV患者抗菌肽水平明显低于HIV阳性的抗[47]病毒治疗者(P=0.045)和HIV阴性的对照组。2.6HBV和HCV维生素D的水平还与病毒性肝炎的发生、发展密切相关。早在1999年，就有研究发现冈比亚HBsAg阳性儿童或者是成年人VDRTaqITT携带者频率明显高31 重庆医科大学硕士研究生学位论文[48]于阴性者，提示VDR的多态性与HBV的感染风险可能相关。Farnik及其同事的研究发现慢性乙型肝炎患者（chronichepaitisB，CHB）中低水平的维生素D与[49]HBV病毒高水平的复制能力密切相关。为明确这一问题，ChenEn-Qiang等就维生素D浓度与HBVDNA复制水平做了进一步研究，发现低水平的维生素D对CHB患者是有害的，25(OH)D3的水平与HBV-DNA量呈负相关，有效的抗病毒[50]治疗可以增加CHB患者维生素D的水平。也有研究发现维生素缺乏的CHB患者15年累积发病率为25.5%，而25(OH)D3水平正常的CHB患者仅为11.1%，提[51]示维生素D的水平与CHB患者进展及预后密切相关。类似的研究也发现，高水[52]平的25(OH)D3与低风险的慢性肝脏相关性疾病的死亡率相关。慢性丙型病毒性肝炎患者（chronichepaitisC，CHC）维生素D缺乏现象也较为多见。维生素的缺乏会导致肝纤维化、病毒对干扰素治疗续应答频率降低。维生素D在HCV疾病进展中的作用仍存在争议，一些针对HCV单一感染的研究认为低水平的维生素D会降低抗病毒治疗过程中病毒持续应答的能力，而另外一[53,54]些研究并未发现直接的联系。这些研究结果的偏倚可能是由于每个研究人群之间的差异引起。HIV/HCV共感染的患者，logistic回归分析表明25(OH)D的缺乏与肝脏相关性疾病的严重性密切相关(OR:8.47;95%CI:1.88–38.3;P=0.005)，但[55]是与病毒持续性应答并无关系。25(OH)D<20ng/mL的HIV/HCV共感染的患者，[56]患肝纤维化的风险明显增高(OR:5.62;95%CI:2.05–15.38;P=0.001)。3结论维生素D在免疫系统中发挥的作用日益受到关注，其血清学水平可与多种感染性疾病的发生、发展、预后密切相关，多数研究报道的结果均为其能增强宿主防疫作用，有利于病原维生物的清除。由于不同的临床实验研究中实验设计、研究人群、干预措施的不同导致研究结果存在一定的偏倚。但是，维生素D的补充确实能降低某些疾病的死亡率，虽然其机制尚不明确。维生素的缺乏会影响正常人群的健康加重患者的病情，适量的补充维生素D是一种既安全又经济的治疗策略。临床上，针对感染性疾病的患者，除了抗生素的使用，维生素D的补充可能成为一种有效的辅助治疗措施，应深入研究研究维生素D与常见的感染性疾病（如结核、病毒性肝炎、HIV等）之间的相互作用机制，进一步明确维生素D最适宜的补充剂量，为维生素D缺乏人群提供有效的临床治疗。32 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]NormanAW.FromvitaminDtohormoneD:fundamentalsofthevitaminDendocrinesystemessentialforgoodhealth[J].AmJClinNutr.2008,88(2):491S-499S[2]Hossein-NezhadA,HolickMF.VitaminDforhealth:aglobalperspective[J].MayoClinProc.2013,88(7):720-755[3]LiuPT,StengerS,LiH,etal.Toll-likereceptortriggeringofavitaminD-mediatedhumanantimicrobialresponse[J].Science.2006,311(5768):1770-1773[4]ZittermannA,FrischS,BertholdHK,etal.VitaminDsupplementationenhancesthebeneficialeffectsofweightlossoncardiovasculardiseaseriskmarkers[J].AmJClinNutr.2009,89(5):1321-1327[5]CoussensA,TimmsPM,BoucherBJ,etal.1alpha,25-dihydroxyvitaminD3inhibitsmatrixmetalloproteinasesinducedbyMycobacteriumtuberculosisinfection[J].Immunology.2009,127(4):539-548[6]HewisonM.VitaminDandimmunefunction:anoverview[J].ProcNutrSoc.2012,71(1):50-61[7]MarraA,LeonciniG,MussapM,etal.SeverevitaminDdeficiencyisassociatedwithfrequentlyobserveddiseasesinmedicalinpatients[J].IntJClinPract.2014,68(5):647-652[8]CampbellGR,SpectorSA.VitaminDinhibitshumanimmunodeficiencyvirustype1andMycobacteriumtuberculosisinfectioninmacrophagesthroughtheinductionofautophagy[J].PLoSPathog.2012,8(5):e1002689[9]CheungCY,PoonLL,LauAS,etal.InductionofproinflammatorycytokinesinhumanmacrophagesbyinfluenzaA(H5N1)viruses:amechanismfortheunusualseverityofhumandisease?[J].Lancet.2002,360(9348):1831-1837[10]YendeS,D'AngeloG,KellumJA,etal.Inflammatorymarkersathospitaldischargepredictsubsequentmortalityafterpneumoniaandsepsis[J].AmJRespirCritCareMed.2008,177(11):1242-124733 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重庆医科大学硕士研究生学位论文1997-2004[53]LangeCM,BojungaJ,Ramos-LopezE,etal.VitaminDdeficiencyandaCYP27B1-1260promoterpolymorphismareassociatedwithchronichepatitisCandpoorresponsetointerferon-alfabasedtherapy[J].JHepatol.2011,54(5):887-893[54]KitsonMT,DoreGJ,GeorgeJ,etal.VitaminDstatusdoesnotpredictsustainedvirologicresponseorfibrosisstageinchronichepatitisCgenotype1infection[J].JHepatol.2013,58(3):467-472[55]Guzman-FulgencioM,Garcia-AlvarezM,BerenguerJ,etal.VitaminDdeficiencyisassociatedwithseverityofliverdiseaseinHIV/HCVcoinfectedpatients[J].JInfect.2014,68(2):176-184[56]MandorferM,PayerBA,SchwablP,etal.RevisitingliverdiseaseprogressioninHIV/HCV-coinfectedpatients:theinfluenceofvitaminD,insulinresistance,immunestatus,IL28BandPNPLA3[J].LiverInt.2015,35(3):876-88538 重庆医科大学硕士研究生学位论文致谢青春是翻开了就不能合上的书，人生是踏上了就回不去的路，岁月伴着青春的年轮走过了三个春夏，一千多个日日夜夜的沉淀，一路上的辛勤耕耘，凝聚成我充满回忆和奋斗的研究生生活。三年，载满了恩师语重心长的教诲、授业、解惑，写满了同门师姐师妹的友谊、合作、进取，充满了家人无私的理解、支持和关爱。回想三年的付出与收获，回想三年来陪伴我一路走来的恩师、同门、家人和朋友，无数句激动的话语汇聚成我一句由衷的感谢！感谢我的恩师陈维贤教授，是您三年前的鼓励和帮助让我在求学的路上再次看到了希望，并有幸成为您的学生，圆我求学的梦想。三年来，是您一步一步地领着我在科研的路上前行，从最初的课题设计，到后来的实验操作、数据处理、图片制作、文章撰写、论文修改、投稿等过程都渗透着您大量的心血。能成为您的学生，是我研究生期间最大的收获，您对科研工作由衷的热爱以及创新的科研思维、独特的人格魅力都让学生敬佩不已，也是我生活学习中鲜活的榜样，是您的鼓励和指导，才有学生今天的成长和进步，值此毕业论文完成之际，请允许我真诚地向您道一句“三年里，您辛苦了，我敬爱的陈老师”。感谢李浦师兄在我刚进实验室时给予的帮我，是你教会了我常规的实验操作技术，熟悉了实验室的操作流程；谢谢王波师兄、段亮师兄在实验中以及生活中给予的帮助和指点；也要谢谢我的师姐黄文娟、朱素菲、黄秦，我的同门邓红梅和四个乖巧可爱的师妹（颜艳、静怡、媛媛、金菊），是你们让我够受到了最真、最温暖的同门情谊，你们是我在山城遇到的一抹暖阳。感谢我的家人给予的支持和依靠，谢谢爸爸妈妈二十多年里为我做的一切，特别感谢我的两个姐姐，虽然我们年龄上相差只有八岁，您们却给予了我长辈一样的关爱和同龄人一样的理解，拥有您们，我很幸福！最后也非常感谢评审老师您在百忙之中抽出时间审阅我的学位论文，祝老师您工作顺利、身体安康，万事如意！39 重庆医科大学硕士研究生学位论文攻读硕士期间发表的论文1.HeQ,LuY,HuS,etal.AnintronSNPrs807185inATG4AdecreasestheriskoflungcancerinasouthwestChinesepopulation.EurJCancerPrev.2015,Jun6.[Epubaheadofprint](第一作者发表：IF3.031).2.HeQ,WangYL,RenJH,etal.ZEB2inhibitsHBVtranscriptionandreplicationviatargeingitscorepromoter.Oncotarget.2016(第一作者发表：IF6.359)3.AssociationbetweenVitaminDReceptorPolymorphismsandHBVinfectionrisk:AMeta-Analysis(第一作者撰写，underreview）4.LiP,ShiJ,HeQ,etal.StreptococcuspneumoniaeInducesAutophagythroughtheInhibitionofthePI3K-I/Akt/mTORPathwayandROSHypergenerationinA549Cells.PLoSONE,2015),10(3):e0122753.(IF3.234).5.朱素菲,贺巧,胡琴,等.干扰素诱导蛋白BST-2/Tetherin抑制HBV复制与释放[J],第三军医大学学报.2015,5(2):301-3066.黄秦，赵凤容，李霞，胡少婷，胡少婷,贺巧等，ATG4A及ATG16L1基因多态性与肺结核易感性的关系[J],重庆医科大学学报,2015,23(4):218-22140
