基于体素分析的早期阿尔茨海默病患者小脑形态学研究

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硕士学位论文基于体素分析的早期阿尔茨海默病患者小脑形态学研究VOXEL-BASEDMORPHOMETRICSTUDYOFTHECEREBELLUMVOLUMECHANGESINTHEEARLYALZHEIMER’SDISEASE徐鲁冰哈尔滨工业大学2018年6月 国内图书分类号：R318学校代码：10213国际图书分类号：004.8密级：公开理学硕士学位论文基于体素分析的早期阿尔茨海默病患者小脑形态学研究硕士研究生：徐鲁冰导师：高文朋申请学位：理学硕士学科：生物医学工程所在单位：生命科学与技术学院答辩日期：2018年6月授予学位单位：哈尔滨工业大学 ClassifiedIndex:R315U.D.C:004.8DissertationfortheMasterDegreeinScienceVOXEL-BASEDMORPHOMETRICSTUDYOFTHECEREBELLUMVOLUMECHANGESINTHEEARLYALZHEIMER’SDISEASECandidate：LubingXuSupervisor：WenpengGaoAcademicDegreeAppliedfor：MasterofScienceSpeciality：BiomedicalEngineeringAffiliation：SchoolofLifeScienceandTechnologyDateofDefence：June,2018Degree-Conferring-Institution：HarbinInstituteofTechnology 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文摘要阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是老年人群中最常见的神经系统退行性疾病。AD临床诊断标准主要依靠神经心理行为测试和临床生化检验，但很难检测其病理状态。目前为止，无论是现有治疗AD还是正在研发的药物，都是期望在AD的前驱期和早期延缓AD病程的进展。因此，找到一种可以在早期，尤其是前驱期准确诊断AD的方法对影像学检查意义重大。磁共振成像（MagneticResonanceImaging，MRI）广泛用于脑部形态评估。借助OASIS数据库，定义了MR图像中小脑边界，并以此为分割标准，采用ITK-SNAP提供的交互分割工具实现小脑的分割。建立81例样本的小脑标签数据库，用于图像自动分割方法验证和AD患者小脑形态学研究。由于数据样本过少，需要通过数据增广的方式对数据样本进行扩充，用于基于深度学习的小脑分割训练与验证。由于交互式分割方法耗时长，难以适应大样本数据分析需要，本文提出基于深度学习的MR图像中小脑自动分割方法，设计一种基于全卷积的深度神经网络，并通过大量对比实验发现明暗变换是最适合网络的增广方式。该方法在图像分割的准确率达到0.95（Dice）和0.90（IoU），并显著提高小脑分割的效率。基于体素的形态学分析（voxel-basedmorphometry，VBM）是应用于小脑研究的最常用技术之一。用VBM方法，设计数据处理流程，通过比较AD患者与正常样本之间的小脑，发现AD患者小脑左侧后叶和右侧后叶有萎缩，主要集中在蚓垂体和扁桃体，早期AD患者小脑右侧后叶有萎缩，主要集中在蚓垂体。本文通过交互式分割建立小脑标签数据库，同时设计并实现了基于全卷积神经网络的自动分割方法，最终通过基于VBM的小脑形态学分析，发现了小脑右侧后叶和蚓部体积与AD有关，上述发现为AD早期的临床影像诊断提供参考。关键词：小脑；图像分割；卷积神经网络；基于体素的形态计量学；阿尔茨海默病-I- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文AbstractAlzheimer'sdisease(AD)isthemostcommonneurodegenerativediseasesintheelderlypopulation.TheclinicaldiagnosticcriteriaforADrelymainlyonneuropsychologicalbehaviortestsandclinicallaboratorytests,butitisdifficulttodetectitspathologicalstatus.Sofar,whetheritistheexistingtreatmentofADorthedrugbeingdeveloped,allareexpectedtodelaytheprogressionofADintheprophaseandearlystageofAD.Therefore,itisextremelyimportanttofindamethodthatcanaccuratelydiagnoseADintheearlystage,especiallyintheprodromalstage.Conventionalmagneticresonanceimaging(MRI)iswidelyusedforbrainmorphologicevaluation.WiththeassistanceofOASISdataset,wehavedeterminedtheboundaryofcerebellum,anditistreatedasthestandardofsegmentation.ITK-SNAPisusedasinteractivesegmentationtoolsforcerebellumsegmentation.Throughtheseprocess,cerebellumlabeldatasetisestablished,whichhas81samples.ThisdatasetisusedtoevaluateautomaticcerebellumsegmentationmethodbelowandstudythemorphologyofADpatients’cerebellum.Besides,considerinthedatasetisnotbigenough,dataaugmentationmethodsareappliedtoextendthedataset,inordertomaketrainingandevaluationofdeeplearningbasedautomaticcerebellumsegmentation.Duetothetimecostofinteractiveistoolong,itishardtofittheneedsoflargedatasetanalysis.Therefore,deeplearningbasedautomaticcerebellumsegmentationmethodinMRIisproposed.Fullyconvolutionalneuralnetworkisdeveloped.Besides,throughalotofcontrastexperiment,lightandshadechangeisfoundtobethebestaugmentationmethodforourproposeddeepneuralnetwork.Theproposedmethodget0.95ofDicecoefficientand0.9ofIoUonautomaticsegmentation,whichsignificantlyimprovetheefficiencyofcerebellumsegmentation.Voxel-basedmorphometry(VBM)isoneofthemostpopulartechniquetostudythesegmentationofcerebellum.WiththeVBMmethod,wedesignedthedataprocessprocedure.Comparedwiththenormalsamples’cerebellum,itisfoundthatADgroupshowsatrophyonleftposteriorlobeandrightposteriorlobeofcerebellum,whichmainlyfocusonvermisandtonsilla.AndpatientsinearlyADarefoundthatatrophyhappensonrightposteriorlobeofcerebellum,whichmainlyfocusonvermis.Throughinteractivesegmentation,cerebellumlabeldatasetiseastablisedinthis-II- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文article.Besides,fullyconvolutionalneuralnetworkbasedautomaticcerebellumsegmentationmethodisconstructed.Finally,throughVBM-basedcerebellummorphometryanalysis,wefoundthatthevolumeofrightposteriorlobeofcerebellumandvermisisrelatedtoAD.ThediscoveryaboveprovidesreferenceforclinicalimagediagnosisofearlyAD.Keywords:Cerebellum,imagesegmentation,convolutionalneuralnetwork,Voxelbasedmorphometry,Alzheimer’sdisease-III- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文目录摘要...............................................................................................................................IAbstract.............................................................................................................................II第1章绪论............................................................................................................-1-1.1课题来源........................................................................................................-1-1.2课题研究背景及意义....................................................................................-1-1.3研究现状概述................................................................................................-3-1.4医学图像分割概述........................................................................................-6-1.4.1医学图像格式........................................................................................-6-1.4.2医学图像分割方法................................................................................-7-1.5深度学习概述..............................................................................................-10-1.5.1卷积神经网络......................................................................................-11-1.5.2Gluon.....................................................................................................-12-1.6本论文的主要研究内容..............................................................................-14-第2章小脑标签数据库的建立..............................................................................-16-2.1引言..............................................................................................................-16-2.2OASIS影像数据库......................................................................................-16-2.2.1OASIS数据库简介...............................................................................-16-2.2.2原始影像数据处理............................................................................-17-s2.2.3MR成像参数........................................................................................-18-2.3交互式小脑分割方法..................................................................................-18-2.3.1小脑边界确定原则..............................................................................-18-2.3.2交互式小脑分割步骤..........................................................................-19-2.4数据集图像预处理......................................................................................-20-2.4.1数据读取..............................................................................................-20-2.4.2数据增广..............................................................................................-20-2.4.3归一化..................................................................................................-21-2.4.4标准化..................................................................................................-22--IV- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文2.4.5数据存储..............................................................................................-22-2.5本章小结......................................................................................................-23-第3章基于全卷积网络的MR图像小脑分割方法..............................................-24-3.1引言..............................................................................................................-24-3.2网络结构设计..............................................................................................-24-3.2.1损失函数..............................................................................................-24-3.2.2权值优化..............................................................................................-27-3.2.3卷积层..................................................................................................-28-3.2.4转置卷积层..........................................................................................-29-3.2.5激活层..................................................................................................-29-3.2.6池化层..................................................................................................-29-3.2.7训练......................................................................................................-30-3.3网络评估及结果分析..................................................................................-30-3.3.1评价标准..............................................................................................-30-3.3.2网络表现..............................................................................................-31-3.4本章小结......................................................................................................-33-第4章基于VBM的小脑形态学分析...................................................................-34-4.1引言..............................................................................................................-34-4.2VBM分析方法.............................................................................................-34-4.2.1研究对象...............................................................................................-35-4.2.2数据处理流程......................................................................................-36-4.3数据统计分析..............................................................................................-36-4.3.1人口数据统计分析..............................................................................-36-4.3.2VBM统计分析流程.............................................................................-37-4.4数据分析结果..............................................................................................-37-4.4.1人口数据统计分析结果......................................................................-37-4.4.2VBM分析结果.....................................................................................-38-4.4.3小脑萎缩在形态学上的表现..............................................................-40-4.4.4小脑在认知障碍中的作用..................................................................-42-4.5本章小结......................................................................................................-43--V- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文结论........................................................................................................................-44-参考文献....................................................................................................................-45-哈尔滨工业大学硕士学位论文原创性声明............................................................-51-致谢............................................................................................................................-52--VI- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文第1章绪论1.1课题来源本课题来源于国家自然科学基金项目——“基于磁共振影像的正常中国人脑干概率解剖图谱的研究”(项目编号：81171304)。1.2课题研究背景及意义据统计部门预测，到2050年，世界上60岁以上的人口将增加至约20亿。并且与发达国家相比，发展中国家，尤其是我国的老龄化进程尤为迅速。AD是一种老年人群中最常见的神经系统退行性疾病，伴随大脑进行性萎缩，亦称“老年性痴呆”。其起病隐匿，是一种慢性大脑疾病，临床主要表现为早期近事记忆障碍明显，远事记忆相对保留，随后逐渐出现认知混乱和记忆功能渐进性下降、人格改变、语言障碍、抽象思维障碍，最终生活自理能力下降。AD己经变成一个严重的社会问题，受到了人们的广泛关注。虽然近年来针对AD的研究己经取得了长足的发展，对AD的致病原因、临床症状、诊断标准和治疗方法也有了一定的认识，但是由于自身特点的原因，其晚期的治疗效果仍然不佳。AD的产生往往由大脑结构中脑灰质(GreyMatter,GM)、脑白质(WhiteMatter,WM)的萎缩引起，而GM、WM的萎缩又是大脑神经元细胞死亡造成的。神经元细胞自身不具备自我修复能力，因此，AD具有不可逆特征。AD患者已经属于老年认知障碍的中晚期，由于大脑结构中神经元细胞的大量死亡，造成自身的智力水平的严重下降。目前来说，对于AD患者有通过干细胞移植的方法，以人工干预的方式对受损的大脑神经元细胞进行修复，但是其临床效果并不理想。AD的典型病理学特征包括脑神经细胞外β-淀粉样蛋白（amyloidproteinβ，Aβ）异常沉积形成的老年斑（enileplaques，SPs）和脑神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（neurofibrillaryangles，NFTs），造成神经元和突触大量变性、丢失，脑皮质细胞减少特别是在内侧颞叶的子结构。AD临床诊断标准主要依靠神经心理行为测试和临床病理检查，确定认知功能的受损程度，但很难检测其病理状态，当患者被诊断为AD的时候，均已是中晚期，无法做到在疾病潜伏期进行干预治疗。到目前为止，无论是现有治疗AD的药物还是正在研发的药物，都是针对尚未出现神经元不可逆的病理改变之前，即AD的前驱期和早期，期望阻断或延缓AD病程的进展，从而提高AD患者的生活质量，减轻患者和其家属的-1- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文痛苦和经济负担。但是早期诊断AD评估病情仍缺乏客观、简单、有效、无创的方法，因此，找到一种可以准确的在早期，尤其是前驱期诊断AD的方法显得极其重要。所以，对AD的早期诊断，早期干预，以延缓甚至逆转病情进展一直是研究人员的关注焦点。轻度认知障碍（MildCognitiveImpairment，MCI）作为正常老年人与AD之间的一种过渡状态，其临床症状表现为长期记忆力下降、注意力不易集中、理解能力下降等。MCI群体存在一个或几个认知区域的损伤和认知功能下降，但不足以影响其正常的工作能力和社会活动，还达不到AD的诊断标准，MCI群体的临床神经系统检查一般无阳性的体态特征。大量追踪研究结果表明，MCI状态是一个并不稳定的中间状态，病情可以好转，也可以发展成为完全AD，另有研究表明MCI群体每年有大约10%的比例转化为AD。MCI本身也对老年人的正常生活造成一定的干扰，比如健忘、定向障碍、生活无序、驾驶困难、迷路等等。加强早期诊断，积极寻找治疗方法可以大大改善MCI群体的生活质量。另外考虑到MCI群体认知功能的持续恶化，最终会导致AD的发生，故如果能将MCI群体作为AD的高危人群重点监测，正确诊断和识别MCI和AD脑形态异常的磁共振影像研究度认知障碍，了解认知衰退的临床演变过程，病理生理机制以及实行相应预防措施，对早期干预、防止AD的发生有着特别重要的意义。MRI有非常高的物理分辨率和软组织对比度，研究人员和医疗工作者可以通过MRI对活体大脑结构的每一个位置进行细致的观察，更方便地利用计算机来处理大样本的脑结构数据，来获得具有统计意义的一些结果，从而可以更深入的理解人类大脑的解剖和工作机理，对一些脑疾病采取更有效的诊断、预防和治疗。在全世界范围内针对MCI的研究已经越来越受到广大研究机构的重视，许多不同的研究方法（如基于体素，基于曲面和基于网络的方法）被广泛运用到MCI群体大脑影像学数据的科学研究当中，获得的一系列相关研究成果，如，通过基于形态学的分析方法，研究人员发现在海马旁回、内侧颗叶、内嗅皮层、扣带、脑岛、杏仁核等部位都有GM萎缩现象的发生[1]。但是，当前在轻度认知障碍问题的研究工作中，伴随着病程的发展，该群体小脑形态学的异常变化情况并没有相关报道。小脑在正常脑功能中起关键作用，其结构和功能参与了神经疾病的病理过程。小脑与运动和非运动功能的损害有关，例如认知、情绪和行为[2]。从这个角度来看，小脑在整个直接和间接循环中发挥调节功能，增强和补充其他大脑功能。小脑中的神经元丢失，如颗粒细胞数量减少和分子层体积损失，可能是大脑皮层原发性病理改变的结果。从神经的角度来看，小脑可能对发育中大脑的结构和功能的优-2- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文化至关重要。这意味着小脑参与包括特定皮质区域、认知过程，因此在发育过程中可能具有关键的组织效应[3]。小脑与神经系统的几乎所有部分相连，占脑神经元总数的50％以上，但只占全脑体积的10％[4]。进化研究中记录神经元数量在大脑和小脑之间按1：4的比例增加[5,6]。小脑的这些变化在现代人的后叶中特别突出并且对包括以特定的神经网络方式调节认知和运动的的小脑的灵长类脑提供支持[7,8]。非人类灵长类动物的解剖研究和人类功能性MRI研究表明，信号通过大脑小脑循环进入分散的神经网络，在系列认知任务中拥有一致的激活部位[9]。此外，小脑拥有与大脑皮层相似的功能形态。在AD的病理学研究中，小脑的研究还在起步阶段。然而，有研究表明，AD患者相比与同年龄的正常老人的小脑出现大量淀粉样斑块和胶质增生、浦肯野细胞密度显著降低、分子和颗粒细胞层的萎缩，以及大量的淀粉样斑块在小脑皮层中出现。临床相关疾病的严重程度和持续时间变化与小脑大幅萎缩表明，小脑可能至少有一部分与基本病理过程有关，尤其是在AD病程晚期。本研究对极轻度、轻度认知障碍群体的小脑结构MRI数据进行分析，研究MCI群体的小脑形态的变化趋势，对其群体的治疗，对AD的预防都能起到一定的积极作用。由于目前没有治疗AD的方法，因此，广泛预防疾病的工作已经努力展开。对AD风险增加的个人进行适当的识别将有助于更有效地实施目前可用的预防措施。从现实应用的角度，人们常规系统体检日益规范化，MRI检查也越来越普遍，影像资料的获取相对容易。这种有利的形势，极大推动了AD形态学的研究，对利用影像学进行疾病的早期诊断具有促进作用。因此，本课题从MRI诊断AD所开展的形态学方面的研究具有数据基础，对AD的早期诊断具有显著现实意义。1.3研究现状概述MRI研究中，AD患者比对照组有着更少的GM体积。在MCI患者中更多或更少的小脑GM体积都曾被观察到，这一矛盾可能与MCI复杂的本质和缺乏特异的生物标志物有关。一般来说，随着疾病的发展小脑的总GM体积在下降[1,10]。而一些神经病理学和神经影像学研究表明，小脑的神经病变过程局限于早发性AD[11]，也有研究表明，在散发性AD中也有发现小脑萎缩这种特性[12]。小脑WM体积下降的速度高于GM体积，与大脑半球的萎缩模式相同[13]。未发现关于早发性AD小脑WM改变的研究，但与NC组相比，MCI患者后叶WM完整性降低[14]。在散发性AD中，WM体积受损延伸致小脑前叶[15]，有学者提出支持连锁性丧失在散发性AD的病理生理学中起重要作用的假说[16]。已有研究表明，小脑体积与记忆测量、语言和行为习惯之间具有正相关性，-3- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文证实了小脑体积的完整性对其功能有着重要意义[11]。关于早发性AD的小脑数据太有限，无法得出确切的结论。然而，在散发性AD中，随着疾病的发展，小脑萎缩开始于后叶并进展至前叶。这与早期的认知和情绪症状的呈现并伴随着晚期的运动障碍一致。这也首先反映了颅内颞叶联合区域拓扑的萎缩结构顺序，其次是主要运动和感觉区域，而髓鞘形成拓扑结构的模式相反，使得髓鞘形成末期轴突更容易出现病理学变化[17]。该临床病理学与AD以特定的网络扩散的病理学的观点相一致[18]。它与AD中的选择性地损害与大脑默认模式区域具有内在连接性的小脑区域的萎缩模式相一致[19]，AD在早期会受到影响[20]。这些研究提供了令人信服的小脑与易被AD病理影响的特定的认知回路和包括与小脑相连的大型神经网络相连的证据。静息状态下的功能性MRI（fMRI）研究未发现在早发性AD中涉及小脑的连接性的变化。MCI和散发性AD研究主要是涉及与NC组相比小脑的功能连接降低。在MCI中，小脑中的功能连接的完整性与语义流畅性呈正相关关系。在AD中，小脑脚I和小叶VI与MMSE评分有很大程度上的正相关关系[21]。关于任务相关的功能性MRI早发性AD的研究只有一个，该研究发现小脑的前后叶在记忆任务期间被激活[22]。与NC组相比，MCI患者的任务相关功能主要在小脑后叶活化减少，而在散发性AD患者中，激活减少区域也包括小脑前叶。有的研究发现与NC组相比MCI患者的小脑前叶的激活增加。在AD中，活化增加不太普遍但也分散的分布在小脑皮质中。激活的增加预示着存在一个补偿机制，因为MCI的病理程度还不能使大多数的神经网络失活。在AD患者的纵向研究中也引用了补偿机制，其中更好的记忆表现与编码期间小脑活动增加相关[3]。进一步的研究小脑和大脑激活之间的相互作用和影响因素，需要探究疾病谱中增加的激活或连接的性质。增加的激活可能反映了由淀粉样蛋白诱导的兴奋过度引起的神经的激活或神经网络的失调[16]。fMRI研究确定了AD患者小脑一定程度的侧向化。左侧小脑后叶更多地参与视觉空间任务和语言相关任务，但许多研究也报道了双侧激活。基于主要但不唯一的跨半球的小脑连接模式，这种小脑半球跨越的偏侧性是可以预料的。此外，在AD中小脑的激活变化模式对应于与如内侧颞叶、顶叶这样易受到AD影响的区域有功能上的连接。小脑神经网络如何与大脑记忆网络和AD中的认知功能障碍相互作用，对于未来的研究仍然是一个挑战。从发展现状我们可以看出，经过研究者长时间对AD各方面症状的观察分析，MRI辅助疾病早期诊断技术得到了长足发展。各种特征提取分类算法取得一定的成效，但还不是很理想。经过归纳，可以看出对AD的各种表征的描述偏向于定-4- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文性分析，定量分析较少，这令分类算法权衡AD发展过程中的各种特点缺乏科学依据。因此，我们需要定量的来分析各因素在AD早期的影响因子。VBM方法能很好的完成这一任务。VBM是SPM(StatisticalParametricMapping)的一种逐个体素的检测大脑内部GM、WM密度或浓度组间差异的分析方法。VBM分析方法提出后，被广泛应用到各种脑疾病的研究工作中。但是，方法存在一定的缺陷，如（1）由于配准的模板是固定模板，当被试组与模板差异较大时会造成配准效果不好。（2）在标准空间影像上直接进行组织分割，很容易把头骨等非脑组织错误的分类成GM。优化VBM方法，考虑到配准引起的体积变化进行了体积校正，并且可以自定义的灰、WM模板来提高去头皮效果。它利用被试群体的影像数据，将计算得到的被试群体GM、WM的平均值作为模板进行后续的计算分析。应当注意的是，优化VBM方法得到的是各个脑组织经过体积校正之后的数值，即得到的结果是大脑GM、WM体积的组间差异。优化VBM方法可以较好的解决上述存在的两个问题，得到更可靠的处理结果。总而言之，VBM方法将每一个被试的脑影像配准到标准空间，可以消除受试者大脑空间解剖结构的个体差异。VBM能精确地显示脑组织形态的变化，是因为可以定量的计算局部GM、WM密度的改变。其中，体素指的是三维大脑空间内的一个单位体积，通常情况下取以1mm为边长的立方体。VBM方法能有效解决传统的感兴趣区分析方法的局限性，能够简单，快速，有效地在全脑范围内寻找脑组织结构的差异。VBM方法最初的一个应用就是英国伦敦市出租司机海马结构的研究，结果显示出租司机与普通人组成的对照组相比，海马结构的后部较大但是前部较小。海马结构的这种变化可能与伦敦出租司机所需要的良好空间导航能力有关。被广泛的运用到各种脑疾病如精神分裂、认知障碍、抑郁症、自闭症、AD等脑结构病理学的研究工作中，并取得了非常好的研究成果。综上所述，VBM方法为AD的研究提供了新的方法，证实了以往临床观察和病理学研究提出的观点。然而大多对AD患者的脑MRI体素形态学分析集中于幕上结构区域，小脑内部结构复杂，其参与人体运动控制、协调平衡，AD进展与小脑区域变化的相关性分析，特别是影像学表征的相关性分析研究较少，需要进一步去探讨和研究。此外，上述文献内多使用现有SPM对MRI图像进行分割，而它只能自动分割GM、WM和脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)等，因此文献大多只分析了GM，很少有对特定结构的分析。而且，文献内多使用默认模板，不利于泛化。-5- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文1.4医学图像分割概述医学图像是反映解剖区域内部结构或内部功能的图像，它是由一组图像元素，像素（二维空间）或立体像素（三维空间）组成的。医学图像是通过采样和重建生成的离散性图像表征，它能将数值映射到不同的空间位置上。像素的数量是用来描述某一成像设备下的医学成像的，同时也是描述解剖及其功能细节的一种表达方式。像素所表达的具体数值是由成像设备、成像协议、影像重建以及后期处理所决定的。1.4.1医学图像格式放射图像有6种主要的格式，分别为DICOM（DigitalImagingandCommunicationsinMedicine）、NIFTI（NeuroimagingInformaticsTechnologyInitiative）、PAR/REC（Philips磁共振扫描格式）、ANALYZE、NRRD（NearlyRawRasterData）和MNIC。在这些个格式中，DICOM，ANALYZE和NIFTI是接受度最高的。（1）DICOM格式1985年，“美国国家电气制造商协会”（NEMA）公布了DICOM这一医学影像标准，该标准不仅规范了医学成像的管理、储存和打印，还为医学相关信息的传输提供了便利。世界上大部分医院的医疗影像储传系统和扫描设备的文件格式都采用了这一标准。DICOM包括了一个文件格式和一个网络通讯协议，其中的网络通讯协议是医疗实体间使用TCP/IP进行沟通的一个规范和准则。一个DICOM文件由一个数据头和图像数据组成的。数据头的大小取决于数据信息的多少。数据头中的内容包括病人编号、病人姓名等等。同时，它还决定了图像帧数以及分辨率。这是图片查看器用于显示图像的。即使是一个单一的图像获取，都会有很多DICOM文件。通常，DICOM把每一层图像都作为一个独立的文件，这些文件用数字命名从而反映相对应的图像层数。文件中包含文件头信息，且必须要特定的软件才能打开使用。在所有格式中，DICOM包含了大量的元数据信息在文件头中，包括仪器信息、图像采集参数以及病人信息资料。尽管DICOM是MRI采集的标准输出格式，但是，数据分析前往往要把DICOM格式转化为其他分析格式，这主要是因为DICOM数据比较庞大。由于DICOM把每层图像都存储为独立文件，这会导致产生大量较小的数字文件，从而堵塞文件系统，降低分析速度。有很多免费工具可以把DICOM数据转换为其他存储格式。-6- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文Mosaic数据存储格式：有些MRI的脉冲序列（特别是西门子MRI系统）把fMRI的DICOM数据存储为Mosaic格式。这种格式中，每个图像文件中包含1个mosaic文件，而实际是16层的图像。该格式节约了大量的存储空间。大多情况下，仪器生产商保存为256×256，而fMRI图像的矩阵为64×64。因此，分析前必须解压缩mosaic图像，使之成为三维或四维文件从而符合分析软件需要的格式。（2）ANALYZE格式ANALYZE格式储存的每组数据组包含2个文件，一个为数据文件，其扩展名为.img，包含二进制的图像资料；另外一个为头文件，扩展名为.hdr，包含图像的元数据。在fMRI的早期，Analyze格式最常用的格式，但现在逐渐被NIfTI格式所取代。Analyze格式主要不足就是头文件不能真正反映元数据。（3）NIFTI格式NIFTI格式被视为ANALYZE7.5格式的替代品。NIFTI最初是用于神经成像的，但它也适用于一些其他的领域。NIFTI中一个主要的特点在于它包含了两个仿射坐标定义，这两个仿射坐标定义能够将每个立体元素指标（i，j，k）和空间位置（x，y，z）联系起来。Nibabel是用于读取nifti文件的一个Python库，“oro.nifti”是用于读取nifti数据的一个R工具包。（4）DICOM和NIFTI间的区别DICOM和NIFTI之间最主要的区别在于NIFTI中的原始图像数据是以3D图像的格式储存的，而DICOM是以3D图像片段的格式储存的。这就是为什么在一些机器学习应用程序中NIFTI比DICOM更受欢迎，因为它是3D图像模型。处理一个单个的NIFTI文件，与处理上百个DICOM文件相比要轻松得多。NIFTI的每一张3D图像中只需储存两个文件，而在DICOM中则要储存更多文件。1.4.2医学图像分割方法医学图像分割是将图像中的兴趣区域（即对特定任务有意义的区域）与背景分离开，是后续的图像分析和处理的基础，在图像分析处理领域具有十分重要的作用。从模式识别的角度看，分割过程实际上是将图像分割成关于一个或多个特征均匀的区域（也称为类或子集）。通过医学图像分割，可以生成描述不同组织、器官的图像组件，并将其用于分析解剖结构、组织类型、功能，以及确定目标空间分布和病理区域。同时，图像分割旨在自动提取组织器官或结构边界特征，在理解医学图像，搜索和挖掘的图像内容方面起着基础性作用。此外，医学图像分割也是医学图像中组织器官可-7- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文视化和医学信息压缩的初始步骤。因此，医学图像分割对于病理分析、特征提取、图像测量和图像显示非常重要。图像分割是医学图像处理中的重要工具，在许多应用中已经发挥着基础性作用，是现代医学图像处理领域必不可少的一环。从整体上看，医学图像分割不仅可以从MR或CT图像中检测诸如心脏、肝脏或肺等组织器官，也可以用于检测癌症、组织畸形和多发性硬化病变等病理区域；进一步，从像素角度看，医学图像分割可以将图像像素分为诸如骨骼，肌肉和血管的解剖区域。在脑医学图像处理和分析中，需要通过图像分割，将整个图像分为WM、GM和CSF等空间子区域，从而计算MR脑图像中的WM和GM体积；又或者需要通过图像分割来提取一个特定的结构，例如深层脑结构中丘脑或海马等。但目前，图像分割还存在很多尚未解决的问题。其中，非常具有挑战性的问题是，待分割区域的边界不清晰，即感兴趣区域（ROI）和背景之间缺少边缘、纹理对比度等关键信息。这一点在医学场景下尤为突出，尤其是在组织情况复杂，病变组织相互联结时，实现精准的医学图像分割难度极大。而且，医学图像中伪影、噪声和部分容积效应的存在，也干扰着组织分割的正常进行。特别的是，医学图像相较生活中普通彩色图像，在数量上较少，但医学场景下的病变情况复杂、个体情况差异又相对较大，因此，如何在十分有限的信息基础上，创造能适应更复杂情况的分割方法是目前亟待解决的问题之一。综上所述，医学场景下的图像分割任务，对自动分割技术提出了更高的要求。为了解决上述问题，针对不同的应用场景和场景中的主要矛盾，研究人员提出了很多非常有价值的自动分割方法。整体来说，图像分割可以通过识别所有像素/体素的类别（确定该单元属于目标还是背景），或定位目标对象的边界，来确定目标对象的分布范围。通常，前者主要基于像素的强度或纹理等特征，而定位边界一般使用图像梯度等特征来确定，即梯度幅度高的单元对应物体边界边缘。总体上，根据图像分割技术根据关注的不同类型的特征，大致可以分为三类：基于区域的医学图像分割技术、基于边缘的医学图像分割技术和基于分类的医学图像分割技术。典型地，基于区域和基于边缘的分割技术，分别利用特征之间的区域内相似性和区域之间的差异，是一种全局方法；而基于分类的图像分割技术主要根据特征提取后获得的特征值进行分类，将类别标签分配给单个像素或体素，这类方法偏向于基于局部。现已提出了各种各样的分割技术，但是，没有一种标准分割技术可以为所有成像应用产生令人满意的结果。因此，针对具体研究目标、图像数据类型以及分析图像时设立的不同假设，我们需要提出不同的算法来达到更优的效果。-8- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文本文根据图像分割技术的发展过程，将其分为三类：经典图像分割技术，以基于阈值、边缘和区域等技术为代表；基于统计学的图像分割技术，以统计形状模型为代表；基于模糊和神经网络的图像分割技术，尤其以卷积神经网络为代表。本文主要介绍作为目前主流的后两种技术：正如之前所说的，由于诸如空间分辨率，对比度差，边界不清晰，噪声或采集伪影等问题，分割是一项艰巨的任务，单单只使用灰度信息，想实现精准分割是不切实际的。必须在分割过程中使用先验知识，即所谓的低级处理算法必须与更高级别的技术（如主动变形模型或基于图谱的方法）进行合作。这也是基于统计学类的方法所独有的优势，即利用先验知识进行模型形变式分割。不同于经典技术和模式识别方法，基于可变形模型[23]的分割方法提供了一种机制：先提取目标结构的轮廓，并将一个可灵活形变的边界模型放置在目标分割结构附近，而后通过模型迭代来调整形变边界以适应目标结构的轮廓，从而实现分割。此类形变模型特别适合的医学图像分割，其对弱边界和噪声干扰具有较强的鲁棒性。因为，医学场景下，待分割器官或组织一般具有一定的形状特征，模型如果具有过高自由度，那么其中大部分自由度会被浪费，所以添加形状约束是必要且提高效率。因此，可以通过特征描述子辅以形状约束，来增强可变形模板对具体形状规律的认识，降低问题复杂度。此外，由于图像分割需要进行像素分类，因此，经常是被作为一个模式识别问题来处理，并利用相关技术来解决的。特别是在医学图像处理领域，数据的复杂度高，模式识别技术以其特有的灵活性和便于自动化的特殊优势占有一席之地。一种方法是利用基于模糊模型和隶属度函数的模糊聚类技术。通过引入模糊集的概念，建立成员之间的区别和概率，用模糊聚类实现图像分割。另一种更常见的方法是，基于神经网络进行体素/像素分类，尤其是目前比较火热的卷积神经网络。其实，众多的神经网络结构和训练算法是可以推广应用到医学图像分割中的。有研究者[24]基于深度卷积神经网络，并融合了多模态图像，进行婴儿大脑图像分割，其分割效果超越了同类方法。同时期，还有研究者提出了U-Net[25]用于生物医学图像分割，在相关竞赛中效果出众。U-Net是一种对称的全卷积神经网络，可以通过卷积编码实现高维特征提取，再紧跟解码反卷积网络完善分割细节。类似的还有SegNet[26]，及在三维图像的扩展应用3D-Unet。此领域研究火热，不断地有新技术提出，从而进一步提升网络效果和运行速度。比较显著的改进有，通过中间层旁路监督学习[27]，实现多尺度的深度监督训练；还有，通过在多尺度三维卷积神经网络后，使用全连接条件随机场进行后处理[28]，融入先验知识，来进一步提升脑组织分割效果。可见，基于神经网络，或进一步讲，基于深度学习的-9- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文方法潜力巨大，效果出众。但在一些医学图像分析应用中，各种不同的结构的性质具有明显的差异性，这需要使用专门设计的多序列分割技术。例如,初始步骤可以使用基本的技术来减少数据维度，而后续步骤可以使用更复杂、更耗时但更强劲的技术。最优的技术通常取决于具体问题以及计算资源方面的权衡。因此，本文详细描述了从数据预处理到强力网络训练的全过程，并分析了过程中使用的技术、方法。1.5深度学习概述随着谷歌的AlphaGo战胜韩国棋手李世石之后，深度学习从学术界的热点技术，变为大众热捧的热门技术，成为当前人工智能热潮中，最吸引眼球的技术方向。目前，Google，百度，Microsoft，Facebook等公司都在涉足，比如基于物体识别的特斯拉无人驾驶，AmazonGo；基于机器翻译的googleIO，基于语音识别的Xbox，Skype，GoogleNow和AppleSiri，推荐系统既它们能够根据历史记录知道你最可能感兴趣的物品等。深度学习的实现需要依赖三个要素：算法是核心，硬件和数据是基础。目前深度学习神经网络已经有成熟应用的算法，主要有以下两种：卷积神经网络（ConvolutionalNeuralNetwork，CNN）、循环神经网络(RecurrentNeuralNetworks，RNN)。其中CNN主要用于图像处理领域，因为在图像识别过程中，图片中物体在图片中的位置、姿态，都会影响识别的效果，经过卷积操作，可以对图片中的物体进行大小、位置、角度方面的处理，进行归一化，从而提高图片的识别率，例如采用6层卷积网络，对MNIST的6万多张手写数字图片进行识别，识别准确率可以达到98%以上，甚至超过了人工的识别率。而RNN网络，就是将神经元的输出，重新作为输入，从而影响神经网络的最终行为。RNN网络更多应用于语音识别，因为在语音识别中，需要根据前一个单词来判断当前单词，而RNN网络正好可以满足这个特性。硬件方面，目前主要是使用GPU并行计算神经网络。GPU的主要任务，是要在最短时间内显示上百万、千万甚至更多的像素。这个计算工作的核心特点，是要同时并行处理海量的数据。GPU在芯片层面的设计时，专门优化系统，用于处理大规模并行计算。2000年之前，用GPU编程，缺乏一个简单的软件接口，编程繁琐。这在2007年，Nvidia推出CUDA的GPU软件接口后才真正改善。RajatRaina和吴恩达于2009年合作发表[29]，文中的模型参数总量约为1亿左右。而2006年，Hinton论文里模型参数总量仅仅为170万。如此明显的差距主要是，因为GPU等一系列硬件的发展，极大地提升了训练模型的能力。该论文显示，利用GPU训练-10- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文和运行模型，要比传统使用的双核CPU要快近70倍。具体来说，训练一个四层（约1亿参数）的深度置信网络时，利用GPU可以将训练时间从数周时间减少到1天左右。又比如，2010年DanCiresa在[30]中的模型训练，即便使用传统的反向传播优化算法，但是通过使用NividaGTX280GPU进行训练，速度竟快了40倍左右。把训练神经网络的图像，刻意通过旋转，放大缩小和弹性形变等方式进行改变。这样用于训练的图像数目大大增加。使用GPU后，改变6万张训练图像的计算速度从93秒降到了9秒钟，快了十倍。在研究中，数据集扮演了十分重要的角色，其重要性经常被低估。每一次新的数据集发布，都会有论文被发表，新的模型在此基础上进行比对和提升，把不可能变成可能。随着医学影像技术的发展，可以有更多高分辨率更多功能的影像数据可以获取。深度学习在医疗方面的应用，最容易想到的方面就是医学影像学方面的应用。采用CNN，可以极大提高识别率，同时降低对原始图片质量的要求，同时可以降低对训练样本数量的要求，因此CNN在医学影像处理方面，应该是目前应用最广泛也是最成功的领域。深度学习在医疗领域最激动人心的应用，无疑是在在医学诊断方面的应用。谷歌的DeepMind和IBM都在这方面积极布局，尤其是watson在某些特定领域，其诊断精度已经超过了人类专家。由于医疗中病例大多数为非结构化文本数据，因此采用多层限制性波尔兹曼机（RBM）堆叠成的深度信念网络（DBN），可以自动提取文本病例中的特征，可以有效的学习病历中的知识，同时可以高效地进行诊断。1.5.1卷积神经网络卷积神经网络起点是神经认知机模型，已经出现了卷积结构，但是第一个CNN模型诞生于1989年，1998年诞生了LeNet。随着ReLU和dropout的提出，以及GPU和大数据带来的历史机遇，CNN在12年迎来了历史突破。CNN自2012年以来，在图像分类和图像检测等方面取得了巨大的成就和广泛的应用。CNN的强大之处在于它的多层结构能自动学习特征，并且可以学习到多个层次的特征：较浅的卷积层感知域较小，学习到一些局部区域的特征；较深的卷积层具有较大的感知域，能够学习到更加抽象一些的特征。这些抽象特征对物体的大小、位置和方向等敏感性更低，从而有助于识别性能的提高。通过卷积神经网络提取出来的特征都是抽象的、模糊的，这类特征有助于分类，提取并强调出类别信息，但是其抽象性在分割时就会导致细节损失，使分隔结果轮廓不清，因此利用这类抽象特征进行逐像素精准分隔难度很大。-11- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文传统利用卷积神经网络特征进行分隔的方法多是：逐像素进行分类，根据目标像素周围的图像块作为分类依据，对图像块进行特征提取和预测。这样有一个很明显的缺点就是计算和存储开销都非常大。比如对一个500×500的图像进行分隔，设置每个图像块大小为10×10，那么所需的存储空间就是原始图像大小的100倍，相应的计算开销也是100倍，而且计算具有很大的重复性。因此，为了避免计算开销不可承受，像素块的大小不能太大，这就限制了卷积核的感受野，只能提取局部的特征，导致分类不准。为了解决上述问题，JonathanLong等人[31]提出了全卷积神经网络用于精准的图像语义分割。通过跳跃连接和全卷积、反卷积技术，达到了非常高的分割、分类精度。FCN的思想是：修改一个普通的逐层收缩的网络，用上采样（upsampling）操作代替网络后部的池化（pooling）操作。因此，这些层增加了输出的分辨率。为了使用局部的信息，在网络收缩过程（路径）中产生的高分辨率特征（highresolutionfeatures），被连接到了修改后网络的上采样的结果上。在此之后，一个卷积层基于这些信息综合得到更精确的结果。2015年5月Ronneberger等人[25]在FCN的基础上提出了U-Net的网络结构，与FCN不同的是，网络在上采样部分依然有大量的特征通道（featurechannels），这使得网络可以将环境信息向更高的分辨率层（higherresolutionlayers）传播。结果是，扩张路径基本对称于收缩路径。网络不存在任何全连接层（fullyconnectedlayers），并且，只使用每个卷积的有效部分，例如，分割图（segmentationmap）只包含这样一些像素点，这些像素点的完整上下文都出现在输入图像中。为了预测图像边界区域的像素点，采用镜像图像的方式补全缺失的环境像素。这个tiling方法在使用网络分割大图像时是非常有用的，因为如果不这么做，GPU显存会限制图像分辨率。1.5.2Gluon2017年，AWS和Microsoft联合发布了Gluon，一种新的开源深度学习接口，可帮助开发人员更轻松、更快速地构建机器学习模型，而不牺牲任何性能。Gluon采用一系列预先构建并经过优化的神经网络组件，为定义机器学习模型提供清晰、简洁的应用程序编程接口（ApplicationProgrammingInterface，API）。刚刚接触机器学习的开发人员会发现此接口更像传统代码，因为他们可以像使用任何其他数据结构那样定义和操作机器学习模型。经验丰富的数据科学家和科研人员也会发现它的宝贵价值：快速构建原型和利用动态神经网络图实现全新模型架构，而又不减缓训练进度。-12- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文不仅如此，Gluon还有官方的中文社区（discuss.gluon.ai），方便交流学习。在社区中有MXNet团队联合将门创投，开设一门零基础，着重动手实践的深度学习在线直播课程。图1-1是亚马逊AI主任科学家李沐博士在课程幻灯片中的一张。图片上不仅从时间上，还从编程方式上将目前主流的框架做了一下区分，可以明显看出2015年之前框架都是符号式编程，tensorflow继承theano的特点出现，因为Google的背书，强力地吸引了很多人去使用，很快成为了最流行的框架。但也有许多问题：一是tensorflow是由一群Google的工程师开发的，他们一方面希望工程能力很强，有希望tensorflow可以做科研，这样必定顾此失彼；二是tensorflow是符号式编程方式，继承了theano一大堆缺点，不仅写法麻烦，而且bug难调；三是暂时只能用于静态图，现在很多深度学习的研究希望能够使用动态图。图1-1主流框架越新的东西就会越满足用户的需求，所以随后Facebook新出的PyTorch的用户体验就感觉非常的好，一是因为其是命令式编程的方式，随时能够运行结果，跟我们写python程序几乎一模一样，不用像tensorflow一样要先定义graph，然后一个session去运行；二是因为bug非常好找，那里出了问题就能够直接定位；三是因为文档非常清楚，干净整洁，同时源码非常清晰，容易看懂和修改；四是因为其支持动态图，非常灵活，能够随意取出其中的tensor进行操作和查看；五是因为其有非常清晰的教程和官方论坛，Soumith等主要开发者都会经常在论坛上面解答问题，而且一般遇到了问题去论坛上搜都能够很容易搜到之前有人提过，所有能够很方便地找到解答方法。MXNet正是看到了以PyTorch为首的命令式编程框架的潜力，对于新用户特别友好，易于上手，所以他们决定模仿PyTorch开发一个动态图接口Gluon。友好的API：可以使用简单、清晰、简洁的代码定义Gluon网络，相比某些更晦涩、更形式化的网络及相关加权评分函数定义方法，这更易于开发人员学习，-13- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文理解难度大幅降低。动态网络：Gluon中的网络定义是动态的：它可以像任何其他数据结构一样收缩和扩展。这有别于更常见的形式化网络符号定义。相比之下，动态网络更容易管理。借助Gluon，开发人员可以在定义网络和算法时轻松混用快速的符号表示和更友好、动态的“命令式”定义。可以使用算法定义网络：这大大加强了模型与训练算法的联系。在这种情况下，算法可以在定义和训练期间动态调整网络，而不仅仅是独立的定义。也就是说，开发人员能够使用标准的编程循环、条件语句创建此类网络，科研人员也能定义以前无法实现的更复杂的算法和模型。不管是创建、更改还是调试，难度都大幅下降。由高性能运营商进行训练：这样可在不牺牲训练速度的情况下提供友好、简洁的API和动态图，可谓是机器学习领域的一大进步。某些框架为深度学习提供了友好的API或动态图，但以前的此类方法都会减缓训练速度。与其他领域的软件一样，抽象需要在运行时进行协商和解释，因而会减慢计算速度。但Gluon将简明的API与形式化定义进行了深层融合，无需开发人员了解具体细节或手动调整编译器优化。Gluon的出现是现在深度学习框架发展的趋势，目前上线不久，虽然不成熟，但是提供了一套从科研到工业的简单的、统一的框架。对于使用PyTorch的用户比较友好，迁移成本比较低，同时还能够保证性能。1.6本论文的主要研究内容（1）研究小脑的交互式分割方法，来完成对小脑区域的获取。在以往的研究中，受SPM工具箱的限制，对特定结构区域的研究较少，因为SPM只能提供GM、WM和CSF的先验概率图谱，所以只能对这些区域进行分割。而本文研究的小脑这一类并不在其中，所以不能通过这种方式获取。因此需要作者进行交互式分割，在MR影像中的交互式分割运用了ITK-SNAP软件。ITK-SNAP软件可用于对三维图像的交互式分割方法，其实现是基于活动轮廓模型的，也支持手动分割，提供了可视化功能。这同时也是本文中工作量最集中的环节，需四个月左右完成。并针对医学图像数据集过小的问题，对数据进行了增广，主要进行了旋转、弹性形变、明暗变换、翻转。（2）研究基于全卷积神经网络MRI中小脑自动分割方法。与传统方法不同的是，本文使用了三维卷积神经网络，相较于二维网络它可以充分考虑临近切片之间的相关性，使三维分割更加完整。但网络的维度增加，导致参数指数增长，受硬件条件限制，本文调整了3D-Unet的深度和宽度。通过大量的对比实验，深入-14- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文探究了各种因素对网络表现的影响，增广方法，超参数调整，网络的删减等，实现一种有效的基于全卷积神经网络的MRI中小脑自动分割方法。（3）研究如何从现有MRI数据中，生成贴合于现有数据的脑部图谱MRI模板，及如何设置其配套的模板配准方法。传统方法中的模板是蒙特利尔神经研究所构建的，受数据量及多样性的限制，其在特定数据群中的应用效果不理想。作者决定研究自主生成贴合于现有数据的脑部图谱MRI模板，而后根据模板生成过程研究配套的模板配准方法。定量的分析AD早期小脑形态在统计学上的变化规律。在以往MRI研究中,也可以观测到AD患者的小脑体积较健康对照组缩小，只能定性的分析，这种分析没有统计学意义，并不能反映普遍的规律，没有科学说服力，而本文的核心贡献主要就是将分析结果量化。-15- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文第2章小脑标签数据库的建立2.1引言健康人群和AD患者的小脑MRI数据库，是从形态学研究AD患者小脑变化的数据基础。常用的SPM软件只提供GM、WM和CSF的先验概率图谱，所以只能对这些区域进行分割。而小脑在正常脑功能中起关键作用，其结构和功能参与了AD的病理过程。因此建立小脑标签数据库，可以为以后回顾性和前瞻性的基于体素分析的早期AD患者小脑形态学研究提供便利。此外，目前尚无带标记的AD患者小脑医学影像数据。在神经网络研究中，数据集扮演了十分重要的角色。因此建立小脑标签数据库，并针对数据过少的情况，进行了数据增广，扩展了数据集。可以训练相关语义分割神经网络，同时可以作为其他分割方法的验证。2.2OASIS影像数据库2.2.1OASIS数据库简介本研究采用的数据均来自OASIS(TheOpenAccessSeriesofImagingStudies)数据库。OASIS是一系列免费对外开放的、供科学研究与交流的脑部MRI数据库。OASIS数据库是由华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心、霍华德·休斯医学研究所、NeuroinformaticsResearchGroup和BiomedicalInformaticsResearchNetwork(BIRN)联合建立。该数据库的建立旨在通过收集和免费提供脑MRI数据，促进神经基础学和临床神经科学领域新发现。同时OASIS收集的数据经过一系列临床评定标准及图像的后处理，以确保提供的数据的完整性和可用性。例如测量每位受试者的全脑体积并对其标准化，评估其受教育程度、简易精神检查量表(Mini-mentalstateexamination，MMSE)[32]评分、临床痴呆评定量表(ClinicalDementiaRating，CDR)[33]等信息。MMSE是一种通过对患者在时间定向力，地点定向力，即刻记忆，注意力及计算力，延迟记忆，语言，视空间七个方面进行病情的严重程度评估的指标。量表总分范围为0-30分，测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分。CDR是一种通过对患者在记忆、定向力、判断与解决问题的能力、工作和社会交往能力、家庭生活和个人业余爱好、独立生活自理能力六个方面进行病情的-16- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文严重程度评估的指标，结果以0、0.5、1.0、2.0、3.0分表示，CDR=0表示无痴呆，CDR=0.5、1.0、2.0、3.0分别为极轻度、轻度、中度、重度痴呆。其中早期AD(CDR=0.5)也有被认为是MCI。受教育程度的划分标准为：高中以下记为1，高中记为2，大学没有毕业记为3，大学毕业记为4，大学以上记为5。该数据库包括横向数据和纵向数据两部分：（1）横向数据（回顾性研究）收集了416例18-96岁脑部T1加权MRI。60岁以上的有198例，其中有100例已被临床诊断为AD。这100例AD患者中按CDR等级分为极轻度痴呆患者（CDR=0.5）70例、轻度痴呆患者（CDR=1.0）28例和中度痴呆患者（CDR=2.0）2例。（2）纵向数据（前瞻性研究）收集了150例60-96岁脑部T1加权MRI。其中64例为最初已被临床诊断为AD，并根据CDR分级为极轻度到中度痴呆。另外14例在第一次检查时无痴呆症状，而在随访中诊断为AD。纵向数据均在同一检查设备上以相同参数进行扫描获得。两组数据受试者均为右利手。每例受试者头部每次重复扫描3-4组T1WI图像以提高图像信噪比。2.2.2原始影像数据处理OASIS数据库中每个样本数据都包括原始MR图像和后处理图像，其图像后处理过程为：首先，将每一组头部MRI原始图像数据通过西门子适配自定义转换程序转换成16-bit图像分析格式。为保护患者的隐私，如ID、采集日期，均被隐藏。其次，进行头动校正。最后，通过仿射变换将图像空间标准化到Talairach-Tournoux空间坐标系中[34]。数据库中，每个受试者数据包括多次成像，其中包括：（1）在单个受试者对应于相同结构的多次重复进行3-4次成像。（2）平均图像，其是所有可用数据的运动校正内核平均值，以增加信噪比。（3）用Talairach和Tournoux对图谱空间[35]进行增益场校正。（4）所有非脑像素被分配了强度值为0[36]。所有图像均采用16位Big-endianAnalyze7.5格式文件存储。数据库中每个受试者的影像数据文件名称按照一定规则进行组织。来自每个受试者MRI的数据存在于其自己的由主ID标记的目录中，ID格式为OAS1_xxxx，其中“xxxx”表示00001至9999的数字。对于每个受试者的成像，已经为其分配了格式OAS1_xxxx_MRy的ID，其中y表示数字以反映受试者随访的次数（例如OAS1_0012_MR1，表示受试者第一次进行扫描的数据）。对于每次随访获得的数据文件夹中，包含一个zip压缩的归档文件并使用会话标识进行命名。未压缩时，每个会话目录包含一个XML文件，一个文本（TXT）-17- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文文件和三个子目录：RAW，PROCESSED和FSL_SEG。（1）XML文件包括从扫描图像获得的采集细节和解剖措施。有关OASISXML格式的完整描述可以在http://www.oasis-brains.org/schemas/找到。（2）TXT文件包含与XML相同的信息，转换为文本格式为了方便查看。（3）RAW目录包含原始扫描图像；PROCESSED目录包含两个额外的子目录：SUBJ_111和T88_111；SUBJ_111包括在重采样为1mm各向同性体素的个体空间中的单个扫描图像的平均共同配准图像。T88_111包括图谱配准的增益（gain）场校正图像和重采样为1mm各向同性体素的该图像脑部mask。它还包含一个名为t4_files的子目录，其中包含描述向图谱空间转换的矩阵。FSL_SEG目录包括有遮罩的图谱图像生成的GM/WM/CSF分割图像。该数据库中数据的临床筛选和图像后处理的详细信息请参见[34,37]。2.2.3MR成像参数所有受试者均通过1.5T磁共振扫描仪（Siemens，Erlangen，Germany）进行头部扫描。扫描方法：常规矢状位定位后采用三维磁化制备快速采集梯度回波（three-dimensionalmagnetizationpreparedrapidacquisitiongradientecho，3D-MPRAGE）序列T1加权成像扫描全脑，参数为：repetitiontime（TR）=9.7ms，echotime（TE）=4.0ms，flipangle（FA）=10°，inversiontime（TI）=20ms，delaytime（TD）=200ms，矩阵256x256（1x1mm），层厚1.25mm，间隔0，共扫描128层[34]。2.3交互式小脑分割方法本文采用ITK-SNAP提供的交互式分割功能ActiveContour，实现对每个受试者MR图像中小脑的标记。2.3.1小脑边界确定原则小脑是包含两个皮质覆盖的半球中间是蚓部的结构，可以细分为3个叶和10个小叶。前叶包含了I-V小叶，后叶包含了VI-IX小叶，其中X小叶为绒球小结叶。小脑小叶VII和VIII分别进一步的被分为小脑脚I、小脑脚II、VIIB和小叶VIIIA、VIIIB[1]。小脑边界定原则：小脑WM延伸到脑干，所以找到小脑与脑干的边界成为重难点，从解剖学角度来讲，三叉神经根、前庭蜗神经根为标记确定脑干与小脑脚的分界[38–42]（三叉神经根:自脑桥基底部与小脑中脚交界处出脑。前庭蜗神经根：-18- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文脑干腹侧面，在延髓脑桥沟的外侧部，延髓、脑桥和小脑的结合处），见图2-1。（1）蓝色圆圈指向三叉神经根（2）绿色圆圈指向前庭蜗神经根图2-1小脑边界确定2.3.2交互式小脑分割步骤通过ITK-SNAP软件[43]对每一位受试者的脑MRI进行交互式分割小脑。主要采用ITK-SNAP的ActiveContour功能，操作过程如图2-2。首先，手动框选小脑区域，通过滑动鼠标来观察各面各层属于小脑的区域。通过调节阈值，使小脑部分与周围背景清晰被分开。而后进行种子点的设置，完成自动分割。自动分割后会有过分割或欠分割的情况出现，如图2-2（4）中小脑双侧半球部分就属于过分割的情况，而小脑山顶的部分属于欠分割的情况，需要去做手动的矫正。（1）确定小脑感兴趣区（2）调节阈值（3）设置种子点（4）自动分割（5）手动矫正图2-2ITK-snap分割小脑操作过程-19- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文2.4数据集图像预处理2.4.1数据读取OASIS提供经处理的脑MRI数据存储在由图像文件（.img）和头文件（.hdr）两部分组成的Analyze7.5文件格式中。读取此前的三组共81位受试者的三维图像文件作为数据（data），交互式分割小脑的结果作为标签（label）。交互式分割结果为二值三维数据，存储在.nii格式压缩文件中。指定数据文件的存放路径，利用glob模块获得数据文件的名（filename）。其次，建立一个以数据名字为键（key），三维数据矩阵为键值（value）的字典（dict）。Nibabel库可以用来读写访问一些常见的神经影像文件格式，利用nibabel模块中的niftil中的load函数可以根据要加载的图像的文件名读取数据并创建相应的数据对象，读取对象为一个四维矩阵，四个维度分别为通道数（比如彩色RGB图像为3个通道，灰度图像为1个通道）和数据块的长宽高，为方便对数据块形状进行调整将通道数所在维度进行压缩，得到了以磁共振信号值为数值的三维数据矩阵。2.4.2数据增广大量的高质量数据是深度学习模型的关键。但是好的数据不会凭空出现，而数据稀缺会阻碍模型的发展。解决数据缺乏的一种方法是增加数据集。数据扩充方法可以将训练集的大小增加10倍或更多。模型通常会更健壮（并且防止过拟合），并且由于更好的训练集，可以更简单的训练。有许多方法来增加数据量。最简单的方法包括添加噪声和在现有数据上应用变换。在数据集的稀疏区域中，可以使用填充和维数缩减来添加样本。更先进的方法包括基于动态系统或进化系统的数据模拟。在图像的深度学习中，为了丰富图像训练集，更好的提取图像特征，泛化模型，一般都会对数据图像进行数据增广。本文训练数据太少，因此采用旋转，翻转，明暗变换，弹性形变的方式增加数据量。（1）旋转用PIL库中的Image中的fromarray函数将numpy库的矩阵格式读成Image要求的格式，用rotate函数对三维矩阵分别进行x轴，y轴，z轴方向的旋转，函数中输入随机生成的1到10之间的角度。小脑图像及其分割结果将同时进行旋转变换，以保证分割结果与原图在每个像素点位置上语义一致。-20- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文（2）翻转用numpy库中的flip函数对三维矩阵进行翻转，本文对数据延其axis=1进行翻转，翻转变换可以体现病人不同位姿的变换。（3）明暗变换用skimage库exposure模块的adjust_gamma函数对矩阵进行操作，函数中gamma值为参数，其中gamma>1，较亮的区域灰度被拉伸，较暗的区域灰度被压缩的更暗，图像整体变暗；gamma<1，较亮的区域灰度被压缩，较暗的区域灰度被拉伸的较亮，图像整体变亮。Gamma变换的公式见公式（2-1）。gxy(,)fxy(,)=（2-1）公式2-1中，f(x,y)为输入，g(x,y)为输出。（4）弹性形变因为小脑组织的形变是常见的情况，可以让模型学习得到形变不变性。这对医学图像分割是非常重要的，并且计算机可以很有效的模拟真实的形变。弹性形变公式见公式（2-2）。xxy=−(,rand)1,1()yxy=−(,rand)1,1()22−kl+（2-2）2hkl(,)e=gxy(,)fxkylhkl(=,)(,)++kl,x与y分别是生成的x和y方向的位移场，通过rand(-1,1)从标准分布中随机采样得到。下一步就是用高斯核h(k,l)对生成的随机位移场进行卷积操作。当较大时随机位移场的值都会非常小，变换十分不明显。当较小时生成的位移场完全是随机变换。只有当较为合适时，位移场所完成的变换才具有弹性特性。2.4.3归一化MR图像的归一化是将每个体素值转换为0到1区间，有如下作用：（1）对不同特征维度进行伸缩变换；（2）改变原始数据的分布，使各个特征维度对目标函数的影响权重是一致的；（3）对目标函数的影响体现在数值上；（4）提升模型的收敛速度；（5）可能模型的精度；（6）深度学习中数据归一化可以防止模型梯度爆炸。最常用的方法是通过对原始数据进行线性变换把数据映射到[0,1]之间，变换函-21- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文数为：f(x)=(x-min)/(max-min)其中min是MR图像中最小值，max是MR图像中中最大值，注意在数据流场景下最大值与最小值是变化的。另外，最大值与最小值非常容易受异常点影响，所以这种方法鲁棒性较差，只适合传统精确小数据场景。2.4.4标准化数据的标准化是将数据按比例缩放，使之落入一个小的特定区间。有如下作用：（1）对不同特征维度的伸缩变换的目的是使得不同度量之间的特征具有可比性。同时不改变原始数据的分布；（2）不改变原始数据的分布，保持各个特征维度对目标函数的影响权重；（3）使得不同度量之间的特征具有可比性，对目标函数的影响体现在几何分布上，而不是数值上；（4）在已有样本足够多的情况下比较稳定，适合现代嘈杂大数据场景。最常用的方法是z-score标准化，经过处理后的数据均值为0，标准差为1，处理方法是：z=(x-μ)/σ其中μ是样本的均值，σ是样本的标准差，它们可以通过现有样本进行估计。在已有样本足够多的情况下比较稳定，适合现代嘈杂大数据场景。2.4.5数据存储（1）JSON：JSON（JavaScriptObjectNotation）是一种轻量级的数据交换格式，易于人阅读和编写。JSON类似于XML的通用数据交换格式，具有比XML更高的传输效率。（2）NpyNpz：Numpy能够读写磁盘上的文本数据或二进制数据。（3）Txt：同样是Numpy库中的函数。numpy.savetxt(fname，X)的语法中第一个参数为文件名，第二个参数为需要存的数组。运用numpy.loadtxt(fname)函数将数据读出为array类型。（4）Mat：在python中可以使用scipy库中io模块中的函数loadmat读取mat文件，函数savemat保存文件。（5）CSV：CSV（CommaSeparatedValues），即逗号分隔值，是一种常用的文本格式，用以存储表格数据，包括数字或者字符。（6）F5py：使用h5py库读写超过内存的大数据。在简单数据的读操作中，通常一次性把数据全部读入到内存中。读写超过内存的大数据时，有别于简单数据的读写操作，受限于内存大小，通常需要指定位置、指定区域读写操作，避免无关数据的读写。h5py库刚好可以实现这一功能。因为Json.mat.txt格式储存占磁盘空间比较大，读写速度慢，不利于后续工作开展；Npynpz格式的数据类型只支持整数即数据中的数据读取后显示由零一构成；CSV格式只能有效存储和读取一维和二维数组。所以，最后选择f5py格式作-22- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文为数据集的存储格式。2.5本章小结本章详细介绍了开源数据库OASIS，确定了小脑的边界确定尤其是小脑脚，交互式分割的具体流程，包括ROI的划定，调节阈值，设置种子点，基于活动轮廓的自动分割，手动矫正。建立了小脑标签数据库，可用于小脑数据集的建立与VBM分析。此外，由于相关医学影像较少，且标记十分匮乏，现有分割数据量不足以训练大型三维卷积神经网络，因此实验了数据增广的方法，包括旋转、翻转、明暗变换、弹性形变，并通过图文结合的形式直观的展示了各种增广方式的效果。而且，介绍了归一化和标准化，用以将增广后的数据规范到标准尺度和范围内。用OASIS库与小脑标签数据库创建了用来训练神经网络的小脑数据集。-23- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文第3章基于全卷积网络的MR图像小脑分割方法3.1引言由于第二章中交互式分割方法过于耗时，急需一种精准而高效的自动分割方法。深度卷积神经网络在这类任务上表现出色，因此本章详细介绍了基于卷积神经网络的小脑自动分割方法，用于在大量样本时快速完成第二章小脑标签数据库的建立，用于第四章的基于VBM的形态学分析。3.2网络结构设计本文的网络结构借鉴了以绝对优势赢得了ISBI2012的EM分割挑战赛（EMsegmentationchallenge）的U-net的衍生网络3D-Unet[44]。全卷积神经网络就是卷积取代了全连接层，全连接层必须固定图像大小而卷积不用，所以这个策略使得，可以输入任意尺寸的图片，而且输出也是图片，所以这是一个端到端的网络。体积数据在生物医学数据分析中非常丰富，所以3D-Unet应运而生。受计算机硬件限制，数据尺寸是原本考虑的一半大小，代价是牺牲了分辨率。所以需要将原始模型中的降采样层数从3个减少到2个来适应。图3-1说明了网络体系结构。网络结构在Gluon上进行搭建。像标准的3DU-Net一样，它有一个分析和一个合成路径，每个路径都有三个分辨率步骤。在分析路径中，每个层包含两个3×3×3卷积，每个卷积后跟一个ReLU，然后在每个维度上有一个2×2×2的最大值池化。在合成路径中，每个层由2×2×2的转置卷积，每个维度的步幅为2，然后是两个3×3×3卷积，每个卷积后跟一个ReLu。在分析路径中来自等分辨率层的快捷连接为合成路径提供了基本的高分辨率特征。在最后一层，1×1×1卷积将输出通道的数量减少到我们的情况下为2的标签数量。通过在最大池化之前已经将通道数加倍来避免瓶颈，合成路径中也采用这种方案。网络输入是具有1个通道的图像的64×48×40体素块，在最后一层的输出分别是x，y和z方向上的64×48×40个体素。3.2.1损失函数在传统的计算曼哈顿距离，欧式距离，最近邻分类器，K近邻分类器，已经不足够解决图像分类问题时。想要实现一种更强大的方法来解决图像分类问题，该方法可以自然地延伸到神经网络和卷积神经网络上。这种方法主要有两部分组-24- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文图3-1本研究使用的网络结构图，蓝色的长方体表示特征图，特征图上的数字表示了每个特征图的通道数成：一个是评分函数（scorefunction），它是原始图像数据到类别分值的映射。另一个是损失函数（lossfunction），它是用来量化预测分类标签的得分与真实标签之间一致性的。该方法可转化为一个最优化问题，在最优化过程中，将通过更新评分函数的参数来最小化损失函数值。该方法的第一部分就是定义一个评分函数，这个函数将图像的像素值映射为各个分类类别的得分，得分高低代表图像属于该类别的可能性高低。我们将使用损失函数（LossFunction）（有时也叫代价函数CostFunction或目标函数Objective）来衡量我们对结果的不满意程度。直观地讲，当评分函数输出结果与真实结果之间差异越大，损失函数输出越大，反之越小。（1）SVM支持向量机（SupportVectorMachine，SVM）是监督式学习中用于分类和回归任务的学习算法，常常被用作分类器。对于给定训练集，传统支持向量机会执行二分类，将每个训练样本标记为其中一个类别。可以将它视为一个映射器，它可以将样本映射为高维样本空间中的点，并通过训练，使不同类别的样本点尽量分隔开，形成类别边界。对于需要进行预测的样本，同样将该待预测样本映射到训练得到的映射空间，根据其被映射的位置和各类别间的边界，得到该样本的所属类别。SVM的损失函数要求分类器，在正确分类上的得分（置信度），始终比在不正确分类上的得分高出一个边界值Δ，即通过SVM确定的样本空间中各类别分界线要离各类样本点同时最远Δ。多分类SVM可以通过将问题视为one-vs-rest来获得，即对每一类，训练一个-25- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文分类器，将其与其他类别区分开，这样针对n类分类问题，就需要n个SVM分类器。还有一种方法获得多分类SVM为将问题视为one-vs-one，即对每一类，训练一个分类器，将其与另一类别区分开，这样针对n类分类问题，就需要n×(n-1)个SVM分类器。例如，SVM会根据图像xi的像素值来在样本空间的映射值，根据映射值的位置获得其预测标签，通过将其与代表正确类别的标签yi对比，获得第i个数据的损失值。评分函数输入像素数据，然后通过SVM函数f(xi,W)来计算不同分类类别的分值s。比如，第j个类别的得分就是sj=f(xi,w)j。第i个数据的多类SVM的损失函数定义如下：Lisjys=−+max(0,)i（3-1）jyi由式（3-1）可知，支持向量机要求真实类别的评分至少要比其他不正确分类类别的评分高出Δ的边界值，我们视其为分类安全值，可以保证分类器的稳定性，这种情况下，就没有损失值。但如果不正确分类的评分与正确分类的分值差少于Δ，就视为分类失败，将其加入损失值的计算。因此，优化的目标就是找到合适的分类器权值，使分类器的损失值尽可能的低，也就是达到支持向量机对于分类稳定性的要求。（2）Softmax逻辑回归（Softmax）分类器，也可称为归一化指数函数，是概率论中常用的分类器。SVM将评分函数的输出f(xi,W)映射到分类空间，确定稳定的分类边界。不同于SVM，Softmax的优化目标更为直观，可以从概率的角度获得较好的解释，有非常好的理论支持。逻辑回归可以对由任意实数组成的N维向量z，进行归一化压缩，使其每个元素都处于(0,1)区间，并且所有元素的和为1。公式如下：zjefz()=（3-2）jzekk上式（3-2）中，使用zj来表示评分函数的输出结果z的第j个元素。函数输入是一个评分向量，评分向量中的元素，将评分映射到指数空间中，而后进行归一化处理，使整体加和为1，取处理后的评分向量的最大值作为结果。这样处理的目的是为了便于反向传播的计算，并使结果在概率的角度更具有可解释性。一般我们选择卷积神经网络的分类器时，SVM和Softmax的都有人选用，但softmax由于其科学性和便于实现，大家习惯选择它作为网络的损失函数。但实际上，这两种分类器的性能表现十分近似，整体上差别不大，可能在具体场景下会-26- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文有些许差异。只考虑两者的实现原理，相较于Softmax，SVM更注重局部，只强调拉开边界的支持向量的距离，很明显，这一特性具有两面性。考虑一个评分是[10，-2，3]的数据，其中第一个分类是正确的。此外，支持向量机的边界值Δ还存在一个尺度问题。例如，边界值Δ为1时，评分[10，-100，-100]和[10，9，9]之间没有差别，因为对于支持向量机来说，只要Δ大于等于1，那么损失值就为0。但很明显，前者的差距更大，值得奖励，但支持向量机所构成的损失函数体现不出来。3.2.2权值优化CNN可视为是一种由参数组成的评分函数，该函数将输入图像的像素映射为各类别评分值，并以降低损失函数的损失值为优化目标，不断优化网络，获取更具有区分性的评分。因为，损失函数可以衡量预测评分与输入数据真实类别之间的一致性，即可评估某个参数集的优良。而优化（Optimization）过程，实际上就是不断探索可以使得损失函数值最小化的参数W的过程。但实际上，找到最优的权重W是十分困难的，现实中也很难做到，尤其是对于神经网络这种存在巨量参数的优化场景，更是不可能找到最优解的。因此，必须将问题转化成：迭代对神经网络的权重矩阵集W取相对较优的解，一般是指相对上一次较优的解，使损失函数的值不断减少。具体操作也就是，我们从一个随机或者符合一定分布规律的初始权值开始，然后对其迭代取变化值，其最优变化量就是为了让损失值最快的变小，这个最优变化量用数学术语也就是损失函数的梯度，权值变化的梯度。梯度，指明了在哪个方向上，函数的变化率最大，而另一个参数，步长（学习率）决定了在这个方向上参数会变化多大，也就是说这一步迈多远，这也是神经网络训练中十分重要的超参数，我们通常说的调参就是调节超参数的值。通常，这个梯度方向会根据所有现有数据来确定，但考虑到大规模的数据场景中，例如ILSVRC挑战赛的数据集，训练数据数以百万计，量级很大的情况下，训练速度、硬件条件等实际问题，目前最常用的优化方法，是小批量梯度下降法（Mini-batchgradientdescent）。通过只计算训练集中一小部分数据，来获取整个网络的参数更新梯度，其极端情况是每个批次中只有1个数据样本，这种情况是随机梯度下降（StochasticGradientDescent，SGD），有时候也被称为在线梯度下降。这种策略在一般情况下相对少见一些，因为多为向量化、矩阵操作的代码，一般一次计算100个数据比100次计算1个数据的效率要高很多。而且仅仅用一个数据来获取的梯度方向一般没有科学性，其与真实梯度误差很大。因此，我们-27- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文通常所说的SGD一般是指小批量梯度下降。事实上，每批数据的数量也是一个超参数，小数和大数都有其各自的意义，但是一般并不通过交叉验证来获取该参数，它一般由显存的上限来决定的，而且默认为2的倍数，例如32，64，128等。之所以使用2的指数，是因为在实际的代码实现，多为向量化操作，矩阵计算，如果输入数据量是2的倍数，那么相对来说运算会更快。3.2.3卷积层卷积层是构建卷积神经网络的核心层，它产生了网络中大部分的计算量。卷积层的参数是有一些可学习的滤波器集合构成的。每个滤波器在空间上都比较小。在前向传播的时候，让每个滤波器都在输入数据的三个维度上滑动，然后计算整个滤波器和输入数据任一处的内积。当滤波器沿着输入数据滑过后，会生成一个三维的激活图（activationmap），激活图给出了在每个空间位置处滤波器的反应。直观地来说，网络会让滤波器学习到当它看到某些类型的视觉特征时就激活，具体的视觉特征可能是某些方位上的边界，或者在第一层上某些颜色的斑点，甚至可以是网络更高层上的蜂巢状或者车轮状图案。在每个卷积层上，我们会有一整个集合的滤波器，每个都会生成一个不同的三维激活图。将这些激活映射在深度方向上层叠起来就生成了输出数据。3个超参数控制着输出数据体的尺寸：深度（depth），步长（stride）和零填充（zero-padding）。首先，输出数据体的深度是一个超参数：它和使用的滤波器的数量一致，而每个滤波器在输入数据中寻找一些不同的东西。举例来说，如果第一个卷积层的输入是原始图像，那么在深度维度上的不同神经元将可能被不同方向的边界，或者是颜色斑点激活。其次，在滑动滤波器的时候，必须指定步长。当步长为1，滤波器每次移动1个像素。当步长为2，滤波器滑动时每次移动2个像素。这个操作会让输出数据体在空间上变小。有时候将输入数据体用0在边缘处进行填充是很方便的。这个零填充的尺寸是一个超参数。零填充有一个良好性质，即可以控制输出数据体的空间尺寸。1x1卷积：一些论文中使用了1x1的卷积，这个方法最早是在论文[45]中出现。人们刚开始看见这个1x1卷积的时候比较困惑，尤其是那些具有信号处理专业背景的人。因为信号是2维的，所以1x1卷积就没有意义。但是，在卷积神经网络中不是这样，因为这里是对3个维度进行操作，滤波器和输入数据体的深度是一样的。比如，如果输入是32×32×3，那么1x1卷积就是在高效地进行3维点积。可以实现不同通道间的信息融合。-28- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文3.2.4转置卷积层反卷积（Deconvolution）的概念第一次出现是Zeiler在2010年提出的[46]，但是并没有指定反卷积这个名字，反卷积这个术语正式的使用是在其之后的工作中所使用的。随着反卷积在神经网络可视化上的成功应用，其被越来越多的工作所采纳比如：场景分割、生成模型等。其中反卷积（Deconvolution）也有很多其他的叫法，比如：TransposedConvolution，FractionalStridedConvolution等等。转置卷积相对于卷积在神经网络结构的正向和反向传播中做相反的运算。转置卷积其实就相当于正常卷积的反向传播。但是要注意的一点，转置卷积只是恢复了其形状，并未对其值进行恢复，这也是为什么将其称为反卷积不合适的原因了。最后需要注意的，转置卷积和信号处理中的反卷积是有差别，并不是卷积的反操作。3.2.5激活层2010年，Nair和Hinton[47]论文的算法中使用一种称为修正线性单元（REctifiedLinearUnit，RELU）的激励函数。用数学公式表达：rectifierx()max(0,)x=（3-3）对于RELU而言，如果输入为负值，输出为零。否则输入和输出相等。换而言之，对于特定的输入，统计上有一半神经元是没有反应，保持沉默的。使用RELU的含有三个隐层的神经网络模型，被用来测试于四个不同的经典的图像识别问题。和使用别的激励函数的模型相比，RELU不仅识别错误率普遍更低，而且其有效性，对于神经网络是否进行预先训练过并不敏感。3.2.6池化层通常，在连续的卷积层之间会周期性地插入一个池化层。它的作用是逐渐降低数据体的空间尺寸，这样的话就能减少网络中参数的数量，使得计算资源耗费变少，也能有效控制过拟合。正是池化层的引入，大大降低了大型深度神经网络的训练难度。池化层使用MAX操作，对输入数据体的每一个深度切片独立进行操作，改变它的空间尺寸。作者使用的形式是池化层使用尺寸2x2x2的滤波器，以步长为2来对每个激活图进行降采样，将其中87.5%的激活信息都丢掉。每个MAX操作是从8个数字中取最大值。-29- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文3.2.7训练在对数据和标签进行了旋转、翻转、明暗变换、弹性形变等增强操作后。把数据封装成迭代器，每次获取一个数据堆（Batchsize）。说明使用几个GPU，初始化损失（loss）和正确率（acc），累计数据堆，如果到了最大的则重置数据集，然后开始训练（train），设置损失。根据输入获取输出，根据输出与标签（label）间的差距计算损失，根据损失在整个网络中进行反向传播（Backpropagation）。在Ubuntu18.04上用一块1080进行训练。进入测试（test）阶段，判断容器，创建精度矩阵，重数据迭代器，获取数据，输入标签，判断相似度。设置多少次迭代测试，记录网络当前状态，不影响训练。3.3网络评估及结果分析3.3.1评价标准对比输出与标签之间的相似度，本文的输出为2×64×48×40的概率分布，其中一个为背景的概率图，另一个为小脑概率图。对这两个概率分布在相同的位置取概率较大的，就获得了1个形状为64×48×40，由0和1组成的三维矩阵。对比输出与标签之间的相似度，将每个输出与标签间相等的部分除以整个矩阵的位置数算平均，即为本周期（epoch）的正确率。分割网络有一个单独的测试集，它由另外9个样本三维MRI图像读成的三维矩阵组成。还需要有检测评价方法来对数据集上的模型性能进行量化。（1）Dice系数，根据LeeRaymondDice命名，是一种集合相似度度量函数，通常用于计算两个样本的相似度。假设X表示基于网络分割的小脑体素集合，Y表示基于交互分割的小脑体素集合，则Dice系数可表示为：2(XY)DiceXY(,)=（3-4）XY+公式（3-4）中，其中XY表示X集合与Y集合的交集，X+Y表示X集合与Y集合相加。计算值是交叉区域与两区域之和的比率的两倍。对于不相交的区域，值为0；如果两区域完全一致，则值为1。（2）交并比（Intersection-over-Union，IoU），目标检测中使用的一个概念，简单来讲就是是产生的检测结果（DetectionResult）与原标记（GroundTruth）的交叠率。假设X表示基于网络分割的小脑体素集合，Y表示基于交互分割的小脑-30- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文体素集合，则IoU可表示为：XYIoUXY(,)=（3-5）XY公式（3-5）中，其中XY表示X集合与Y集合的交集，XY表示X集合与Y集合的并集。最理想情况是完全重叠，即比值为1。3.3.2网络表现医学数据与其他类型数据最大的区别是数据量稀少，因此为了更好的发挥网络的能力，让网络能够适应更加复杂的变化，决定重点实验各类数据增广方法对网络表现的影响，从而发现最适合的增广方式，充分发挥网络能力。本文将没增广过的数据称为组1，将只进行旋转的数据称为组2，将只进行翻转的数据称为组3，将只进行明暗变换的数据称为组4，将只进行弹性形变的数据称为组5，将四种增广方式都进行的数据称为组6。网络的表现如表3-1所示。表3-1网络的表现训练正确率验证正确率Dice系数IoU组10.97320.97330.90730.8329组２0.94090.93960.79290.6580组３0.98450.98370.94550.8971组４0.92760.92910.94920.9037组５0.98550.98480.93630.8806组６0.92650.92910.72540.5712从训练正确率和验证正确率来看，组5的表现优于其他各组，训练正确率和验证正确率分别是0.9855和0.9848。从更科学的Dice系数和IoU来看，组4的表现优于其他各组，Dice系数和IoU分别是0.9492和0.9037。这说弹性形变这种增广方式较为简单，容易被网络学习到，但不是最强化网络能力的方式。相比之下，明暗变换这种增广方式，虽然在训练正确率和验证正确率上不是最突出的，但是其更为合理，难度也适宜。极好的锻炼了网络的能力，也因此由其训练了网络获得了最好的性能指标。此外值得注意的是，有多种增广方式结合来训练网络，在相同的周期下，其表现最差。在训练过程中观察所有组的损失都在逐渐减小，并稳定在一个区间，说明训练良好，网络收敛。观察其参数变化和参数梯度，发现用单一增广方式获得的训-31- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文练集训练出来的网络，都实现了相对较好的收敛。在训练后期，单一增广方式训练的网络的参数梯度逐渐消失，参数变化趋于平稳。未增广数据的结果与单一增广方式结果相似，但由多种增广方式结合产生的数据集来训练网络，参数梯度较大，参数变化十分明显，这一现相反应了多种增广方式结合产生的数据情况较为复杂，网络学习相对困难，极大延长了训练周期，需要更长时间的训练。以组4为例的交互式分割结果，神经网络输出结果如图3-2所示。可以看出神经网络的结果比较平滑。因为神经网络池化的过程会损失边界细节信息，导致边界区域模糊不清，本文用跳跃连接进行补偿，使细节信息通过跳跃连接越过池化损失过程弥补细节信息。结果较好的描绘了小脑的形状及细节信息，并且达到了很高的性能指标。完全可以作为交互式分割的预分割结果，只需要调整细节就可以较好较快的实现分割。用神经网络分割一例样本约需0.02秒，而交互式分割则需要约三小时，可见基于神经网络的自动分割方法显著的提高了分割效率。交互式分割结果神经网络输出结果矢状面冠状面轴位面图3-2神经网络输出结果与交互式分解结果对比-32- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文3.4本章小结本章详细介绍了深度学习的发展及其在医学影像方面的应用，展示了其非常好的应用前景。并且还深入介绍了卷积神经网络的基础知识，包括损失函数、最优化方法、本文卷积神经网络的各层。本文提出基于全卷积神经网络的MR影像小脑自动分割方法。用了第二章中的OASIS库与小脑标签数据库创建的用来训练神经网络的小脑数据集来训练网络。实验证明，网络易于学习弹性变换这种自然的变化形式，而明暗变换在此问题中网络最值得适应的变换，通过学习这一变换数据集网络能力极大提升。但出乎意料的是，多种增广方式组合由于训练难度过大，在有限硬件条件和相同迭代次数下，反而网络表现最差。-33- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文第4章基于VBM的小脑形态学分析4.1引言FreeSurfer是FSL下一套用于分析神经影像数据的工具，可以用来提取和测量解剖表面来研究结构变化，它提供了一系列算法来量化人脑的连接和结构特性的功能。它通过从手动标记的训练集自动估计的概率信息，为每个体素分配一个神经解剖标签来计算脑的子体积。其只能进行表面的分析，看不到解剖结构内部的变化。VBM方法是SPM下的一种逐个体素的检测大脑内部GM、WM密度或浓度组间差异的分析方法。传统的VBM在对图像进行标准化的同时也改变了图像强度值，从而导致基于图像强度值而进行的图像分割错误。因此，为弥补其不足而提出李代数微分同胚配准算法[40](DiffeomorphicAnatomicalRegistrationThroughExponentialLiealgebra，DARTEL)，DARTEL算法无论是在对脑差异区域的定位还是敏感度方面都有很大改进。VBM-DARTEL算法首先对获得的MR图像进行头动校正的分割，即区分脑WM、GM和CSF，然后将各部分图像进行平均，得到初始模板图像，再将被试个体图像按脑WM、GM和CSF分别以模板进行配准，所得图像再进行平均，经６次迭代可得到一系列模板及流场图，选取最为精确的第６个GM模板作为正常人大脑特异性GM模板，即最优模板，将初始分割的图像通过非线性变换与模板实现最佳配准，然后基于变形场将图像配准到MNI空间，并对空间归一化的图像进行调制及平滑处理，最后对数据进行统计分析。由于DARTEL算法利用流场理论对图像进行了非线性配准，且采用迭代算法创建模板，弥补了VBM算法中配准过程存在的缺陷，可获得更加精确的配准结果，该方法缺点之一是耗时较长。本章使用DARTEL算法建立了基于本文研究对象的特异性模板并使用本文设计VBM分析流程对早期AD患者小脑进行形态学分析。4.2VBM分析方法在进行VBM处理之前，首先要确保将所有图像转换为NIfTI格式（即SPM中所需的格式）而不是处理原始数据（例如，DICOM格式）。这种转换可以直接在SPM中实现（例如，使用其DICOM导入功能，图4-2（1））或通过网络上可用的许多DICOM转换器之一来实现。-34- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文鉴于损坏的图像数据或附带的病理可能会对结果产生重大影响，作者目视检查结构图像。使用SPM12的显示功能（图4-2（2））或MRIcron确保大脑的任何部分都不会被切断，扭曲或缠绕，并且图像也不会被任何其他因素破坏，如运动相关模糊，拉链伪影或极端不均匀性。但是，跨越整个图像的轻微且平滑的强度不均匀性是可以接受的，并且将在组织分割期间被校正。基于MATLABR2016b的SPM12软件包对所有受试者的脑MR影像进行预处理。我们利用DARTEL技术进行VBM分析[48]。基于DARTEL的VBM方法是标准VBM方法的增强，与其它神经影像处理方法相比，具有更好的配准效果[49]。VBM数据图像处理流程图如图4-1。图4-1VBM数据图像处理流程4.2.1研究对象从OASIS数据库的横向数据中按CDR等级随机选取81例65-90岁受试者，均为右利手，按CDR等级分为3组，年龄与性别进行匹配，以减少因不同性别、年龄引起的正常脑萎缩影响统计分析结果的准确性。三组分别为无痴呆症状的正常老年人控制（NC）组CDR=0、怀疑或极轻微认知障碍（AD-VM）组CDR=0.5、轻度认知障碍（AD-M）组CDR=1.0，每组样本量n=27。所有受试者接受华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心（ADRC）完整的临床评估，排除标准：（1）由非阿尔茨海默病引起的痴呆，比如血管型痴呆、原发性进行性失语；（2）具有神经或精神疾病，如重度抑郁症；（3）重型颅脑损伤；（4）有中风病史；（5）服用精神病类药物；（6）磁共振检查发现明显病灶或肿瘤者。-35- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文4.2.2数据处理流程（1）设立MNI/Talairach坐标系原点在每一位受试者的MR图像上定位前连合（anteriorcommissure，AC）和后连合(posteriorcommissure，PC)，定义AC为脑部空间坐标原点，通过原点并垂直于正中矢状面的水平线为x轴，方向向右为正方向；AC-PC连线为y轴，方向向前为正方向；经过原点同时垂直于x、y轴的直线为z轴，方向向上为正方向。通过调节参数（俯仰角、滚动角、偏航角）旋转图像使AC-PC连线保持水平，与MNI(MontrealNeurologicalInstitute)空间坐标系平行，确保不同个体脑MR图像与ICBM152模板脑图像位置一致。（2）GM、WM分割使用SPM12中CAT（ComputationalAnatomyToolbox）工具箱中的segment功能，对每一位受试者的脑部T1加权MR图像结构进行分割，从而生成大脑的GM、WM。由于小脑仅由GM、WM构成，因此，不用分割脑脊液的部分。（3）创建模板利用SPM12中DARTEL工具箱将上一步得到的所有受试者的GM、WM图像进行平均，得到初始模板图像，再将每个研究对象的图像按GM、WM分别以模板进行配准，所得图像再进行平均，经6次迭代可得到对应流场图及一系列模板，选取最为精确的第6个GM模板作为正常人大脑特异性GM模板，即最优模板[48,50]。（4）标准化到MNI空间并平滑将上一步中获得的流场图，分别作用于相对应的初始分割的小脑图像，经过仿射变换与最优模板进行配准并标准化到MNI空间，生成体积调制图。目的是校正个体间小脑局部解剖差异[51]。对配准后的图像进行调制及平滑处理提高信噪比。平滑的目的是去除噪声，使数据接近正态分布；平滑时每个体素的信号强度被周围体素加权平均，平滑核(fullwidthathalfmaximum,FWHM)太小或太大均会增加假阳性率，一般采用的核大小为4-12mm，本研究设置平滑核值FWHM=8mm。4.3数据统计分析4.3.1人口数据统计分析eTIV是通过对每个个体脑与图谱相连接进行仿射变换计算得出的全脑体积，该方法得出全脑体积不仅与手动测量全脑体积相称，而且使脑萎缩偏倚降到最低化[31]。应用IBMSPSS22.0(IBM)进行统计学分析，对所有受试者实验数据进行离-36- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文群值的识别与处理及正态性检验；卡方检验比较各组间性别有无差异；方差分析进行各组间年龄、受教育年限、MMSE评分比较，以p<0.05具有统计学意义。协方差检验各组间全脑体积的差别（年龄和教育水平作为协变量），统计显著水平设为α=0.05，双侧检验。4.3.2VBM统计分析流程对小脑进行VBM统计分析，首先进行3组方差分析，提取出在三组之间有显著性差异的小脑区域，再对3组间两两比较分析，并对显著性比较结果做FDR校正。在分析的过程中将小脑作为全局变量，eTIV、年龄、性别、受教育程度和MMSE作为协变量对小脑进行统计分析，显著性水平设置为PFDR=0.05，cluster＞40voxel，显着性水平设置为p<0.05（FWE未校正）的簇水平推断和p<0.05的体素水平推断。最后，将统计结果叠加于由本试验数据建立的模板上，使用Xjview(http://www.alivelearn.net/xjview)生成伪彩图进一步分析不同CDR等级的阿尔茨海默病患者和正常老年人小脑萎缩的区域。4.4数据分析结果4.4.1人口数据统计分析结果各个小组之间人口统计学数据和神经心里评估见表4-1。从表中可看出，三个小组间的性别、年龄、受教育程度、eTIV没有统计学差异(p>0.05)，而MMSE评分具有明显的分析统计学差异(p<0.05)。其中，CDR和人数的统计结果为空项。此外，根据表格中的统计结果，本文还可得出三个小组的MMSE评分并不相同的结果。因为，随着AD病情逐渐加重，三组的MMSE评分，分别为28.89±1.34，25.67±3.51，21.52±3.73，可见MMSE评分具有明显的逐渐降低的趋势。表4-1人口统计学数据和神经心理评估组别NCVM-ADM-AD统计结果CDR00.51－MMSE28.89±1.3425.67±3.5121.52±3.73p=0.000人数272727－性别（男/女）6/2111/169/18p=0.345年龄（岁）77.00±7.2775.26±6.2277.07±6.12p=0.518受教育程度3.15±1.492.93±1.202.48±1.25p=0.175eTIV（cm3）1451±130.491501±169.641482±115.21p=0.519-37- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文4.4.2VBM分析结果4.4.2.1三组间方差分析结果AD组与NC组比较，三组数据经方差分析结果显示小脑内部主要出现两个团簇体素变化明显的部位，分别在小脑左侧后叶出现萎缩（x=-15mm，y=-75mm，z=-48）、小脑右侧后叶出现萎缩（x=21mm，y=-56mm，z=-48），以右侧较为明显。团簇的位置主要位于小脑后叶，团簇peak区域为蚓垂和扁桃体，总团簇大小分别为4138、7587（表4-2，图4-2）。表4-2三组间方差分析结果团簇总大小Peak区域MNI坐标(mm)F值Puncorrectedxyz7587小脑右侧/后叶/扁桃体21-56-4812.920.0007587小脑右侧/后叶/扁桃体11-65-416.290.0037587小脑右侧/后叶/扁桃体7-55-343.270.043806小脑右侧/前叶13-38-2910.910.0004138小脑左侧/后叶/蚓垂-15-75-426.660.0024138小脑左侧/后叶/蚓垂-9-70-395.970.0044138小脑左侧/后叶/蚓垂-21-54-475.770.005867小脑下叶-32-52-596.250.002867小脑下叶-44-58-554.180.0191007小脑左侧/前叶/山顶-16-41-154.530.0141007小脑左侧/前叶/山顶-12-40-244.250.018（1）显示在平均大脑模板上（2）叠加在渲染的3D标准大脑模板上图4-2三组间小脑体积方差分析结果-38- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文4.4.2.2三组间检验(two-samplettest)结果将三组数据分别进行两独立样本t检验，结果显示：（1）NC组与AD-VM组比较：AD-VM组在小脑右侧后叶出现萎缩主要peak区域为扁桃体（x=22mm，y=-57mm，z=-53mm），总团簇大小为3316、小脑左侧前叶出现萎缩主要peak区域为蚓锥体（x=-13mm，y=-39mm，z=-24mm），总团簇大小为1980，右侧萎缩程度较左侧显著，此外，小脑右侧山顶和小脑左侧蚓垂出现了较小程度的萎缩（表4-3，图4-3）。表4-3NC组与AD-VM组t检验结果团簇总大小Peak区域MNI坐标（mm）T值Puncorrectedxyz3316小脑右侧/后叶/扁桃体22-51-532.910.0031980蚓锥体-13-39-242.740.0041980蚓锥体-17-39-162.490.008754小脑右侧/前叶/山顶13-38-282.570.007483小脑左侧/后叶/蚓垂-4-72-422.410.010330小脑下叶-32-50-582.350.01182小脑左侧/后叶/扁桃体-16-41-432.110.020135小脑左侧/后叶/椎体-14-80-382.050.023（1）显示在平均大脑模板上（2）叠加在渲染的3D标准大脑模板上图4-3NC组和AD-VM组小脑体积的t检验结果（2）NC组与AD-M组比较：AD-M组在小脑双侧后叶体素减少主要peak区域为小脑扁桃体（x=21mm，y=-52mm，z=-48mm），团簇总大小为38841，且新出现小脑双侧后叶体积萎缩（表4-4，图4-4）。-39- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文表4-4NC组与AD-M组t检验结果团簇总大小Peak区域MNI坐标（mm）T值Puncorrectedxyz38841小脑右侧/后叶/扁桃体21-57-484.190.00038841小脑右侧/后叶/扁桃体19-74-423.600.00038841小脑右侧/后叶/扁桃体8-68-393.150.001119小脑右侧/前叶/山顶10-62-91.930.029（1）显示在平均大脑模板上（2）叠加在渲染的3D标准大脑模板上图4-4NC组和AD-VM组间小脑体积的t检验（3）AD-VM组与AD-M组比较：AD-M组小脑双侧后叶比AD-VM组萎缩程度增大，主要peak区域为扁桃体（x=20mm，y=-57mm，z=-46.00mm），团簇总大小为24603，以右侧萎缩较为明显（表4-5，图4-5）。表4-5AD-VM组与AD-M组t检验结果团簇总大小Peak区域MNI坐标（mm）T值Puncorrectedxyz24603小脑右侧/后叶/扁桃体20-57-464.620.00024603小脑右侧/后叶/扁桃体-15-72-403.910.00024603小脑右侧/后叶/扁桃体-20-54-473.530.00066小脑左侧/后叶/扁桃体-24-35-412.270.0144.4.3小脑萎缩在形态学上的表现痴呆包含不同种类的疾病，患者普遍存在认知障碍。虽然存在多种病因和病-40- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文（1）显示在平均大脑模板上（2）叠加在渲染的3D标准大脑模板上图4-5AD-VM组和AD-M组间小脑体积的t检验理生理机制，在临床上表现出不同类型的痴呆，但神经影像学研究已经证实了一些常见的发现，如某些脑结构萎缩,甚至全脑萎缩和不同认知领域的渐进性损伤[52]。例如，在AD中，即使在疾病的早期阶段也观察到颞叶体积减少，在第一个症状出现之前可以观察到海马体积减少[53]。先前的研究（病理学和形态学）报道了AD时小脑的异常。在病理研究中，伴随着AD的发生，神经元发生萎缩和丢失等变化，尤其是在颞顶大脑皮层、边缘系统和一些神经元群中最为显著，如脑干的轨迹斑和基底前脑的Meynert基底核。相反，形态学研究侧重于传统的病理标志，如淀粉样斑块，神经原纤维缠结和淀粉样血管病变[54]，并且很少有报告神经元丢失和其他结构在AD中的变化[55]。仅有一项结构MRI研究表明，与健康对照相比，AD患者的小脑后叶较小，而这种萎缩与AD中的认知能力较差有关，但在MCI患者中没有发现[56]。本文也同样发现了AD组患者的小脑后叶体积相对NC组健康老年人缩小，并且与MMSE评分有关。小脑中AD的最相关病理特征为弥漫性Aβ淀粉样沉积和神经原纤维缠结，但这些与神经元丢失无关。然而，在许多神经退行性疾病中，当一个相对较大的中枢神经系统区域受到神经元丢失的影响时，其他区域在形态学方面并不总是完全幸免，因为它们与主要受影响地区有直接和间接的连接。因此，在这些‘次要’受影响的地区，尽管存在轻度萎缩，有证据表明，没有相关的病理改变在显微检查中是可见的[57]。神经机能联系失能是与上级结构萎缩有关的小脑减少，通常见于痴呆晚期。主要的假设认为在痴呆中小脑的影响可能引起神经机能联系失能，但本研究结果表明，即使在疾病的早期阶段,也可以观察到小脑体积的减少。此外，有文献报道次要受影响地区可能呈现轻度萎缩，并且没有病理改变[57]，而这正是本文要研究-41- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文的。在痴呆时小脑体积减少的可能原因包括血管因素，毒素(如酒精性痴呆)，和正常衰老[54]。本研究观察到AD患者小脑体积减少与认知下降的正相关性。小脑萎缩的幅度与疾病的持续时间和病程有密切的相关性。以前的研究中，小脑萎缩仅在疾病的晚期是明显的，并观察到颗粒细胞的损失和AD持续时间之间的相关性[54,55]。重要的是，来自下橄榄核的上升纤维在小脑皮质的浦肯野细胞中起到了强有力的兴奋作用，可能在运动性能和学习新的运动技能方面起到重要影响[58]。因此，即使时由于上层结构萎缩才呈现出小脑的变化，但仍可能导致这些连接的损害，并且可能有重要的后果。4.4.4小脑在认知障碍中的作用在本研究中，小脑体积与MMSE有关。在过去的研究中，小脑只牵涉到运动、步态、姿势和平衡。然而一些研究表明，小脑可能参与认知，情绪处理和行为，因为它与皮质区域和高级精神功能的相关区域有连接[59,60]。Hassid首次提供证据表明脑失联现象也可能与被打乱的语言功能的大量兴奋丛有关[61]。最近的一份报告证实了这一观点，并指出功能失调的皮质小脑连接可能与临时信息的表示不足和语言数据的测序受损有关[62]。即使小脑体积减少是由于颞叶和脑容量减少,但没有研究表明，痴呆症时小脑蚓体的萎缩可能与神经机能联系失能有关。虽然减少的小脑蚓部体积可能与类似的过程有关，如小脑体积减少，最好将它视为一个危险因素。小脑可能是注意网络的一部分，直到二十世纪八十年代下旬和二十世纪九十年代初才被认真考虑。从那以后，我们提出了两条推理来解释小脑在注意力上的作用。很明显，从牙齿核(人类和高级灵长类中最大和过去最近的小脑核)到初级运动神经皮质的预测仅占其输出的小部分。Kelly和Strick发现，牙齿核的其他部分使神经分布于动眼神经的、前额的和后壁区域的大脑皮层，以及对认知功能（包括注意力控制）必不可少的部分大脑[63]。在评估视觉注意力的空间变化时，小脑(包括半球和蚓垂体)后部的激活已被观察到[64]。通常认为小脑蚓部的功能与前庭系统有关，并参与平衡、协调、运动活动、肌肉收缩和姿势。但有明确的证据表明它参与了诸如言语、记忆、视觉眼肌运动的处理、注意力和情绪等功能[52,65]。这些功能是靠小脑蚓体的传入连接传导的，例如前庭小脑纤维、网状小脑纤维、脊椎小脑束，并且输出与脑桥、延髓和网状结构连接[58]。一些研究报告说小脑蚓体和绒球小结叶与中脑和边缘系统之间的连接导致了"边缘小脑"的想法[59,66]。-42- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文事实上，传统神经生理学研究已经证实，苔状和爬行纤维所传达的视觉信息在小脑蚓部(小叶V、VI、VII)的浦肯野细胞中融合[67]。绒球小结叶和小脑蚓体相对于头部和身体的方向调节眼睛的位置和速度，使该主体能够清楚地盯着一个新的目标，在眼球扫视运动时重新定位注视，并在移动的同时盯着点。除此以外，还在运动指令到达眼睛肌肉之前，参与对运动命令的改善[52]。如果眼睛的运动控制受损，认知测试的结果也可能会受影响，因为许多认知测试，如MMSE需要视觉完整性。这与本文中随着AD加重小脑蚓部萎缩更明显的实验结果相符。4.5本章小结本章详细的介绍了利用VBM对AD患者小脑进行基于MRI的形态学研究的步骤。根据各受试者的CDR评分，将数据库中随机选取的一部分受试者分为NC组、AD-VM组和AD-M组。对各组受试者的T1图像进行GM，WM分割进而创建了特异性模板，并将第二章建立的小脑标签数据库与该模板进行配准，进而对标准化到MNI空间的小脑结构进行形态学统计分析。本研究发现与NC相比AD-VM主要在小脑右侧后叶出现萎缩，AD-M也出现后叶萎缩，并且新出现了双侧萎缩，与AD-VM相比AD-M在双侧后叶萎缩更大，并对实验结果进行了讨论。-43- 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文结论AD是一种神经退行性疾病，多发于老年人。随着人口老龄化，发病人数逐渐增多。AD一般依靠神经心理行为测试和临床生化检测来诊断，而神经心理学评测具有局限性，临床生化检测一般具有侵入性。目前为止，无论是现有治疗AD还是正在研发的药物，都是期望在AD的前驱期和早期延缓AD病程的进展。因此，需寻找AD早期诊断标准十分重要，其可以作为早期影像学检查依据，也可以作为药物研发的评价标准。本文主要研究早期AD患者MR图像小脑的图像分割和探索形态学变化，完成以下工作：（1）目前尚无带标记的AD患者小脑医学影像数据。本文定义MR影像中小脑边界，利用ITK-SNAP实现对小脑的交互式分割，以OASIS数据库为基础建立带标记的小脑三维标签数据库，可用于图像分割的验证和AD影像学分析。（2）本文提出基于全卷积神经网络的MR影像小脑自动分割方法。研究了各种数据增广的方式，评估了各种增广方式对模型能力提升和训练难度的影响。实验证明，弹性变换容易被网络学到（训练正确率：0.9855，验证正确率：0.9848），明暗变换在增强网络能力方面表现更加突出（Dice正确率：0.9492，IoU正确率：0.9037），且多种增广方式组合增加了训练和网络学习难度，网络表现反而最差。基于全卷积神经网络的MR影像小脑自动分割方法分割一例样本约需0.02秒，交互式分割则约需三小时，显著提高了分割效率。（3）本文采用VBM分析AD患者小脑与对照组小脑形态学差异，小脑右侧后叶和蚓部体积与MMSE所确定的认知功能差有关。这些结构改变主要证实AD中小脑相关的病理变化起源于后叶与蚓垂体，并且贯穿整个AD神经病理学改变过程。实验结果为AD早期的临床影像诊断提供参考。该VBM分析流程还可以扩展用于分析其他脑结构。本文对早期AD患者进行了的形态学分析，对三维全卷积神经网络结构和数据进行了深入研究，今后还需要做的研究有：不断的尝试不同的网络结构与优化算法。与其他算法做精度和性能上的对比。本研究为回顾性研究，以后可以收集数据做前瞻性研究，追踪AD病理发展过程中小脑的变化，为AD患者提供更精确的早期诊断。-44- 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哈尔滨工业大学理学硕士学位论文ｘ＞哈尔滨工业大学硕士学位论文原创性声明学位论文原创性声明本人郑重声明：此处所提交的学位论文《基于体素分析的早期阿尔茨海默病患者小脑形态学研究》，是本人在导师指导下，在哈尔滨工业大学攻读学位期间独立进行研宄工作所取得的成果，且学位论文中除己标注引用文献的部分外不包含他人完成或己发表的研宄成果。对本学位论文的研宄工作做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式注明。：作者签名：日期＃年１月厶日学位论文使用权限学位论文是研宄生在哈尔滨工业大学攻读学位期间完成的成果，知识产权归属哈尔滨工业大学：。学位论文的使用权限如下（１）学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研宄生上交的学位论文，并向国家图书馆报送学位论文；（２）学校可以将学位论文部分或全部内容编入有关数据库进行检索和提供相应阅览服务；（３）研究生毕业后发表与此学位论文研宄成果相关的一。学术论文和其他成果时，应征得导师同意，且第署名单位为哈尔滨工业大学保密论文在保密期内遵守有关保密规定，解密后适用于此使用权限规定。本人知悉学位论文的使用权限，并将遵守有关规定。￣作者签名先曰期：年７月＞０导师签名爲女料曰期：讀年７月１曰－５－１ 哈尔滨工业大学理学硕士学位论文致谢春去秋来，寒暑两载。须臾间仿佛前一日才步入校门，“规格严格，功夫到家”是哈工大的校训，这句话一直在我的学习生活中激励着我。回想苦辣酸甜，本以为会有千般风情洒落指尖，然而提笔时竟无语凝噎，唯一记下的恐怕只有道不尽的、深深的感谢。我的导师，高文朋老师，是我匆匆半生遇见过最让我敬佩之人。他曾谆谆教导我们：踏踏实实做事，老老实实做人；也曾深深教诲我们：千里之行始于足下。我本并不是一个优秀的学生，浮躁而颓废，初见之时对我能否顺利毕业有着深深的担心。两年的实验室时光，导师在做人上给了我“以人为镜，可正自身，明得失”镜子一般的点化。导师曾在我偷懒之时略加督促；曾在我迷茫时给过我最悉心的指导；曾在我着急写论文之时教导我要有自己的节奏和规划，曾在我心态爆炸的时候带着实验室的小伙伴们一起散步，让我放松心情。身体发肤受之父母，思想学识受之母校，道德教养受之师长。之于导师，学生结草衔环，无以为报。提及感恩，还有我的父母，你们给了我衣食无忧的生活，更教会了我自信和感恩。女儿不肖，从未乌鸦反哺，唯此时此刻借一方白纸聊表心意。感谢学校和学院在我的硕士研究生期间对我的教育和培养。两年的硕士研究生生活眨眼间就将走到终点，在唏嘘的同时，也不仅回忆这两年的美好。经历过硕士研究生的两年，我成长了很多，无论是专业知识还是为人处世，都增长了很多的见识。感谢我的男朋友孙宇，在生活和实验过程中不断地鼓励与帮助，努力的安慰和开导生活中遭受挫折的我，你的陪伴给了我巨大的前进动力。学记有云：独学而无友，则孤陋而寡闻。我还要感谢广州医科大学的吉小曦师姐，何英杰师兄、张鸿师妹还有我那一帮子时而特靠谱，时而又不着调的室友张璐、赵婧、张海娇和实验室的刘子腾师兄、苏一贤师兄、朱佳华师弟，你们的存在是我慰藉心灵的习习春风，更是我人生道路上苦了、累了、委屈了敢回头停歇的最美的港湾。衷心感谢我们一起经历的欢笑和苦难。感谢宋枭禹老师和隽立然老师在百忙之中认真的审阅我的论文，指出论文中的不足之处并给出看宝贵的修改意见。再一次说声谢谢，谢谢生命的路上遇到的所有人。抛去毕业的伤感，我将继续前行。在工作岗位上，为社会主义做出自己力所能及的贡献。-52-