成人STILL病课件

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成人斯蒂尔病（AdultStill’sdisease,AOSD)杨程德上海交通大学医学院附属仁济医院 目录概述临床表现诊断和鉴别诊断治疗预后 历史回顾1897年病理学家GeorgeF.Still首先在幼年型RA中报道本病（“全身型”）1971年EricBywaters正式定名本病“成人Still病”（AOSD）(AnnRheumDis1971;30:121-133) 一般特点病因:尚不清楚患病率：男女相近好发年龄:16～35岁 目录概述临床表现诊断和鉴别诊断治疗预后 疾病特点临床上以高热、关节痛/关节炎、咽痛、一过性皮疹、淋巴结和肝脾肿大主要表现。实验室可见白细胞和铁蛋白升高。临床诊断应建立在排除肿瘤、感染和其他自身免疫性疾病的基础上。 临床表现1.症状和体征(1)发热：最常见、最早出现其他表现数周甚至数月后才陆续表现出来80%以上：呈典型弛张热，体温常＞39℃(2)皮疹：主要表现，＞85%典型皮疹-橘红色斑疹或斑丘疹皮疹形态多变、可呈荨麻疹样分布：主要于躯干、四肢，也可见于面部特征：常与发热伴行 临床表现(3)关节及肌肉：关节疼痛几乎100%关节炎＞90%分布最常累及膝、腕关节其次踝、肩、肘关节较少受累PIP、MCP、DID软骨及骨组织可出现侵蚀破坏晚期有可能出现关节僵直、畸形肌肉疼痛约≥80%部分出现肌无力及肌酶轻度增高 临床表现(4)咽痛：多在疾病早期甚至存在于整个病程发热时咽痛出现或加重，退热后缓解检查：咽充血，咽后壁淋巴滤泡增生、扁桃体肿大，咽拭子培养(-)、抗菌素治疗无效(5)其他：淋巴结肿大、肝脾大、腹痛（急腹症）胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎少见肾、中枢神经异常、周围神经损害少数重症：急性呼吸衰竭、心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、DIC、严重贫血及坏死性淋巴结病 现有样本量较大的文献报道AOSD预后较好患者预后良好，死亡很少，甚至为0。JRheumatol1990;17:1058-1063ClinRheumatol.2007;26(7):1055-60.ScandJRheumatol.2006，35(5):395-7JClinRheumatol2001;7:301-307Drugs2008;68:319-37。。。。。但也有文献报道患者死于：感染、肝衰竭、淀粉样变、ＡＲＤＳ、心衰等韩国在71例AOSD中，9（12.7%）死亡JRheumatol.2008Dec1. 报道1例表现为多脏器功能衰竭和DICMulti-organfailureinadultonsetStill'sdisease:asepticdisguise.ClinRheumatol.2008Oct7.肝衰竭ClinRheumatol.2008;27(11):1451-3.TropGastroenterol.2008，29(1):35-6嗜血细胞综合征或ＭＡＳ－在ＣＴＤ中最常见Rheumatology(Oxford).2008;47(11):1686-91ClinExpRheumatol.2008;26(2):383. 中枢、外周神经的病变RheumatolInt.2008Oct;28(12):1261-4JDermatol.2008Apr;35(4):248-9AmJHematol.2008May;83(5):424-7严重的肺部累及ILD和ARDSRevMedInterne.1997Jul;18(7):575-7ScandJRheumatol.2002;31(3):181-3ClinRheumatol.2006Sep;25(5):766-8.ClinExpRheumatol.2007Mar-Apr;25(2):343-4 Thromboticthrombocytopenicpurpura-hemolyticuremicsyndromeJNephrol.1997Sep-Oct;10(5):253-7ModRheumatol.2008;18(4):403-6多器官功能衰竭Clinics.2007Oct;62(5):645-6. 国外文献：关节-碗关节的破坏/畸形常见临床初步印象：少见？罕见？ 临床表现2.实验室检查(1)血常规及血沉：疾病活动期:≈80%WBC≥15×109/L,＞90%N↑≈50%PLT↑、正细胞正色素性贫血、100%ESR↑(2)部分肝酶↑(3)血液细菌培养(-)(4)RF、ANA(-)/低滴度(+) 临床表现(5)血清铁蛋白（SF）升高和糖化铁蛋白比值下降对诊断成人斯蒂尔病有重要意义SF有助于本病诊断、判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义(6)滑液和浆膜腔积液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主 血清MIF水平在AOSD病人与对照组之间的比较 57例AOSD病人临床表现以及与MIF的相关性比较临床表现例数(%)P值发热皮疹关节痛/关节炎咽痛肌痛肝大脾大淋巴结肿大浆膜炎心包炎肺炎腹痛22(38.6)32(56.1)30(52.6)11(19.3)1(1.8)9(15.8)16(28.1)23(40.2)5(8.8)7(12.3)3(5.3)1(1.8)0.8100.1610.6910.045**0.035**0.6610.042**0.0980.022**0.9220.5850.857 血清MIF水平与系统评分之间的相关性 血清MIF水平在活动期与缓解期的比较。直线显示11人至最后一次随访达到疾病缓解，虚线显示3人仍处于疾病活动期 胞内MIF水平在单核细胞、T细胞、B细胞中高于健康对照，尤其在单核细胞和T细胞中其增高程度更为显著，但在粒细胞中几乎无差别 Clinicalfeaturesandprognosisofadult-onsetStill’sdisease:61casesfromChinaTingZeng,Yu-QiongZou,Mei-FangWu,Cheng-DeYangTable1.ComparisonoftheclinicalfeaturesofAOSDpatientsbetweenourseriesandpreviousseriesOurseries(n=61)Fautrel[5](n=72)Pouchot[12](n=62)Yamaguchi[7,21](n=90)Pay[16](n=95)RaceChineseFrenchCanadianJapaneseTurkishFemale45(73.8)NA28(45.9)60(66.7)50(52.6)Onsetbetweenage17and35years29(47.5)NA50(80.6)48/78(61.5)NAFever≥39°C61(100.0)61(84.7)62(100.0)63/83(75.9)94(98.9)Rash54(88.5)51(70.8)54(87.1)72/83(86.7)78(82.1)Arthritis50(82.0)64(88.8)58(93.5)62/86(72.1)81(85.3)Sorethroat44(72.1)38(52.7)57(91.9)58/83(69.9)63(66.3)Lymphadenopathy32(52.5)32(44.4)46(74.2)59/86(68.6)35(36.8)Hepatomegaly8(13.1)NA27(43.5)42/87(48.3)43(45.3)Splenomegaly23(37.7)32(44.4)34(54.8)56/86(65.1)40(42.1)Pericardis15(24.6)15(20.8)23(37.1)9/87(10.3)8(8.4)Pleuritis11(18.0)NA33(53.2)11/89(12.4)21(22.1)Myalgia17(27.9)NA52(83.9)50/89(56.2)66(69.5)Weightloss（≥10%）7(11.5)NA41(66.1)40/72(55.6)17(17.9)JRheumatol2009;36:1026–31; Table2.ComparisonofthelaboratoryresultsofAOSDpatientsbetweenourseriesandpreviousseriesOurseries(n=61)Fautrel[5](n=72)Pouchot[12](n=62)Yamaguchi[7,21](n=90)Pay[16](n=95)WBC≥10,000/mm351(83.6)64(88.8)58(93.5)80(88.9)NA≥15,000/mm331(50.8)NA50(80.6)55(61.1)49/94(52.1)Hb≤10g/dl9(14.8)NA42(67.7)53(58.8)70/94(74.5)RaisedESR（≥40mm/h）61(100.0)NA62(100.0)69/89(77.5)89(93.7)Liverdysfunction14(23.0)53(73.6)47(75.8)74/87(85.1)59/92(64.1)SF≥5×normal43/54(79.6)28(38.9)NA20/30(66.7)57/91(62.6)NegativeANA/titre<1/10054(88.5)66(91.7)55(88.7)82/88(93.2)NANegativeRF54(88.5)71(98.6)58(93.5)84/89(94.4)NARaisedCRP（>8mg/l）47/59(79.7)NANANA87/90(96.6) Table3.Diseasecourseandfollow-upfindingsofAOSDpatientsinthisandotherreportsDiseasecourseOurseries(n=61)Pouchot[12](n=62)Pay[16](n=95)Ohta[20](n=90)CyclicsystemicpatternMonocyclic27(44.3)21(33.9)20(21.1)18/74(24.3)Polycyclic18(29.5)15(24.2)16(16.8)30/74(40.5)ChronicarticularcourseMonocyclicsystemic3(4.9)0010/74(13.5)Polycyclicsystemic7(11.5)22(35.5)39(44.1)16/74(21.6)Death6(9.8)NANA4/90(4.4) Table4.Prognosticfactorsforunfavorableoutcomeof61ASODcasesFavorablegroupUnfavorablegrouppNumberofpatients4516Fever45(100.0)16(100)0.999Rash39(86.7)15(93.8)0.890Arthritis≥3Joints27(60.0)13(81.3)0.785Rootjointarthritis22(48.9)7(43.8)0.826Hepatomegaly5(11.1)3(18.8)0.674Splenomegaly16(35.6)7(43.8)0.451Lymphadenopathy23(51.1)9(56.3)0.771Pericarditis9(20.0)6(37.5)0.256Pleuritis5(11.1)6(37.5)0.039*Interstitialpneumonia4(8.9)5(31.3)0.032*WBC≥15×109/l25(55.6)6(37.5)0.219Liverdysfunction10(22.2)4(25)0.639SF≥5×normal28/39(71.8)15/15(100)0.032*Failureoffevertosubsideafter3daysofprednisoloneat1mg/kg/d13(28.9)11(68.8)0.028*MTXused37(82.2)12(75.0)0.632Chroquine/hydrochroquineused16(35.6)5(31.3)0.892 目录概述临床表现诊断和鉴别诊断治疗预后 诊断或分类标准Cush分类标准必备条件发热≥39℃关节痛或关节炎类风湿因子<1：80抗核抗体<1：100另需具备下列任何两项血白细胞≥15×109/L皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴结肿大 YamaguchiM’sCriteria主要条件发热≥39℃并持续一周以上关节痛持续二周以上典型皮疹白血细胞≥15×109/L次要条件咽痛淋巴结和/或脾肿大肝功能异常类风湿因子和抗核抗体阴性Diagnosis:Majorcriteria>=2;total>=5YamaguchiMetal,JRheumatol1992;19:424此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。 鉴别诊断1)恶性肿瘤：白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤-多次骨髓穿刺检查及淋巴结活检行以减少误/漏诊支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等-常规体检基础+胸片、超声、CT、内窥镜、PET肿瘤标志物，骨穿、骨扫描、等筛查 2)感染性疾病：特别注意：菌血症或败血症：亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症组织器官脓肿病毒感染：乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等结核病、莱姆病（Lyme病）、布鲁氏杆菌病梅毒和风湿热等。鉴别诊断 3）其他结缔组织病类风湿关节炎（RA）系统性红斑狼疮原发性干燥综合征皮肌炎混合性结缔组织病等血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等鉴别诊断 目录概述临床表现诊断和鉴别诊断治疗预后 治疗NSAIDs激素约80%的患者需用，剂量根据病情0.5–2mg/kg－冲击治疗细胞毒药物ＭＴＸ，ＡＺＡ，ＣＹＡ生物制剂 临床常用检测疾病活动的指标ESRＷＢＣＣＲＰ铁蛋白细胞因子IL-18、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1等水平显著增高 治疗NSAIDs急性发热炎症期治疗可首先单独使用约有1/4左右成人斯蒂尔病患者通常这类患者预后良好一般NSAIDs需用较大剂量病情缓解后应继续使用1~3个月再逐渐减量定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应 治疗2.糖皮质激素适应症：单用NSAIDs无效或症状控制不好剂量：泼尼松0.5~1mg/(kg•d)待症状控制、病情稳定1~3个月后逐渐减量以最小有效量维持有系统损害、病情较重者：中到大剂量GC病情严重者:如顽固发热、重要脏器损害严重血管炎大剂量GC泼尼松≥1.0mg/(kg•d)或MP0.5~1.0g/次×3天冲击治疗长期用激素者:应注意感染、骨质疏松等并发症 治疗3．DMARDS-早期使用激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者，应尽早加用DMARDs首选MTX,必要时联合其他DMARDs常用的DMARDs如下：1)MTX：口服、肌注或静注均有效-口服60%吸收多采用每周一次给药常用剂量为7.5~15mg/周-不良反应：常见恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变可引起流产、畸胎和影响生育力-服药期间，应定期查血常规和肝功能 治疗2)来氟米特（LEF）：-剂量为：10~20mg/d-主要不良反应：有腹泻、瘙痒、高血压、皮疹肝酶增高、脱发和一过性白细胞下降等有致畸作用-服药期间应定期查血常规和肝功能3)抗疟药：有氯喹和羟氯喹两种-起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰-用法：氯喹250mg/d，羟氯喹200~400mg/d。-主要不良反应：引起视网膜变性而致失明等服药半年左右应查眼底羟氯喹安全性明显提高。 治疗4)硫唑嘌呤（AZA）：口服后50%吸收常用剂量：1~2mg/(kg•d)一般100mg/d，维持量为50mg/d不良反应：脱发、皮疹、骨髓抑制等服药期间应定期查血常规和肝功能等用药最初前8周每周应复查全血细胞计数 治疗5)柳氮磺吡啶（SSZ）：一般服用4~8周后起效方法：每日250~500mg开始每周增加500mg至每日2.0g～3.0g主要不良反应：恶心、呕吐、厌食、消化不良腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高可逆性精子减少等对磺胺过敏者禁用服药期间应定期查血常规和肝功能。 治疗6）环孢素A（CsA）：口服:起始量为3~5mg/(kg•d)维持量为2~3mg/(kg•d)常见毒副作用：高血压、肝肾毒性、神经系统损害继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等难治性AOSDCyclosporinAtreatmentforJapanesepatientswithsevereadult-onsetStill‘sdisease.ModRheumatol.2008Oct7.（７例用CyA治疗，６例无复发）Steroid-refractoryseverehepaticfailureinadultonsetStill'sdiseaserespondingtocyclosporine.ClinRheumatol.2008Nov;27(11):1451-3 治疗7)环磷酰胺（CYC）重症患者0.5~1.0g/m2体表面积，1次/3~4周常见毒副作用：恶心呕吐、骨髓抑制、致癌作用出血性膀胱炎及膀胱癌、肝损害及黄疸脱发、感染、致畸和不育使用环磷酰胺时，密切观察毒副作用 治疗4.生物制剂是难治、复发、重症和高度活动的成人斯蒂尔病的治疗新途径抗肿瘤坏死因子-a、抗IL-1受体制剂和抗IL-6受体制剂等已开始用于成人斯蒂尔病的治疗 抗CD20单抗个案报道SuccessfultreatmentofrefractoryadultonsetStill’sdiseasewithrituximab.AnnRheumDis.2006;65:1117-1118 TumournecrosisfactorablockingagentsinrefractoryadultStill’sdisease:anobservationalstudyof20casesAnnRheumDis2005;64:262–266.本研究将评价TNF-alpha拮抗剂对于难治性ASD的疗效与耐受性20例患者接受TNF-拮抗剂治疗时平均年龄为40.7岁(范围：18-74岁)，平均病程为8.5年(范围：2-21年)ASD临床表现中，有5例以系统性为主，另15例是多关节受累。所有患者的激素和MTX疗效均不佳 TNF拮抗剂治疗成人Still病有18例患者同时用激素，有17例同时用免疫抑制剂FautrelB,etal.AnnRheumDis.2005;64:262-6.*：5例先后使用这两种制剂末次随访时，17例停用TNF-拮抗剂，因无效或失去疗效而停用的有11次，4次因不良反应，2次是其它原因。 IL-6受体单克隆抗体(Tocilizumab）均是个案报道Tocilizumabformultirefractoryadult-onsetStill'sdisease.AnnRheumDis.2009Jan;68(1):153-4.GlucocorticoidandcyclosporinerefractoryadultonsetStill‘sdiseasesuccessfullytreatedwithtocilizumab.ClinRheumatol.2009Jan30（对激素冲击加CYA治疗无效的1例AOSD有效）ModRheumatol.2008Sep2 Interleukin-1receptorantagonist(anakinra阿那白滞素)报道对激素、ＭＴＸ、etanercept无效患者、对ＡＯＳＤ肝损害有效Rapidresponsestoanakinrainpatientswithrefractoryadult-onsetStill'sdiseaseArthritisRheum.2005Jun;52(6):1794-803Clinical,biologicalandsonographicresponsetoIL-1blockadeinadult-onsetStill'sdisease.ClinExpRheumatol.2008Sep-Oct;26(5):933-7.AnnRheumDis.2008Mar;67(3):281-2.SeminArthritisRheum.2007Dec;37(3):189-97Interleukin-1receptorantagonist(anakinra)treatmentinpatientswithsystemic-onsetjuvenileidiopathicarthritisoradultonsetStilldisease:preliminaryexperienceinFrance。AnnRheumDis.2008Mar;67(3):302-8. Effectivetreatmentofsteroidrefractoryadult-onsetStill'sdiseasewithanakinra.JRheumatol.2008May;35(5):939-41Pre240mg/d Objectives:ToassesstheefficacyandthesafetyofanakinratreatmentinSoJIAandAoSD.anakinra(1–2mg/kg/dayinchildren,100mg/dayinadults) 20patientswithSoJIAand12withAoSDwereonsteroidtreatmentatthestartofanakinratreatment RadiologicalevidenceconfirmedirreversiblejointdamageinsixpatientswithSoJIAandfivewithAoSD.Themeanfollow-up(range)fromtheinitiationoftreatmenttothelatestfollow-upwas14.7months(2–27)inSoJIApatientsand14.3months(1–27)inAoSDpatients. 治疗5.其他部分植物制剂，如雷公藤多甙、青藤碱、白芍总苷已在多种风湿性疾病治疗中应用在本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用 预后成人斯蒂尔病患者的病情、病程呈多样性-少数有自限倾向，一次发作缓解后不再发作-多数患者缓解后易反复发作-亦有慢性持续活动类型，最终表现为慢性关节炎，出现软骨和骨质破坏，酷似RA成人斯蒂尔病是一种排除性诊断的疾病，至今无统一诊断标准确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后需长期观察随访，注意转化为诸如肿瘤、感染和其他疾病 Medicationsbasedonthelastfollow-upofthe61AOSDpatients 临床上应重视对患者出现严重肝损、MAS、神经和呼吸系统等情况在治疗反应不好时，可以根据病情选用CYA和包括生物制剂虽然文献报道的死亡原因：肝衰竭、MAS、ARDS、淀粉样变等感染是引起死亡的主要原因 谢谢！