12项气味识别能力测试用于帕金森病患者的嗅觉评估

《12项气味识别能力测试用于帕金森病患者的嗅觉评估》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

分类号：R741.04学校代码：10392学科专业代码：105104学号：20130105密级硕士学位论文12项气味识别能力测试用于帕金森病患者的嗅觉评估12-ItemOdorIdentificationTestAppliedInTheOlfactoryAssessmentOfParkinson'sDisease学位类型：临床医学硕士所在学院：协和临床医学院申请人姓名：余凤学科、专业：神经病学导师：叶钦勇教授研究起止日期：2014年4月至2015年4月答辩委员会主席：李智文教授答辩日期：2015年05月30日二○一五年五月 学位论文原创性声明和版权使用授权书学位论文原创性声明本人郑重声明：所虽交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究：丨：作所取得的真实成果。除文中已注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人成集体已经发表或撰写过的作品成果。对本论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名（手写）：＾１／导师签名（手写）：ｚｃｉＴ年ｒ月扣日ｖｉｊｒ年广月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构（如国家图书馆、屮国学术期刊电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文数据库》、中国科学技术信息研究所的《中国学位论文全文数据库》等）送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权福建医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有欠数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。（保密的学位论文需办理相关手续，在解密后适用本授权节）作者签名（手写）导师签名（手写）：＿＿赠年２月，日年ｔｍ扣日 福建医科大学硕士学位论文目录中文摘要………………………………………………………….………..1英文摘要…………………………………………………………………...2引言…………………………………………………………………...........4资料与方法………………………………………………………………...61.临床资料…………………………………………………………....62.研究方法……………………………………………………………73.统计学方法…………………………………………………………7结果…………………………………………………………………...........81.一般资料的统计描述及比较………………………………………82.帕金森病组和对照组嗅觉功能的比较……………………………9讨论.…………………………………………………………………........12结论………………………………………………………………….........16参考文献………………………………………………………………….17综述………………………………………………………………….........21综述参考文献…………………………………………………………….26致谢………………………………………………………………….........30 12项气味识别能力测试用于帕金森病患者的嗅觉评估【摘要】嗅觉障碍在帕金森病患者中十分常见，70-90%帕金森病患者可出现嗅觉障碍，且多早于运动症状的出现，是帕金森病最早出现的非运动症状之一。嗅觉检测在帕金森病的早期诊断和鉴别诊断中都具有一定的价值。目前国内对嗅觉的研究相对较少，且没有一种统一的嗅觉检测方法。研究目的：12项气味识别能力测试用于评估中国帕金森病患者的嗅觉功能，探讨帕金森病患者嗅觉障碍的发生率及嗅觉功能与年龄、性别、文化程度、吸烟史、帕金森病病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分、左旋多巴用量间的关系。方法：通过病例-对照研究，采用12项气味识别能力测试对106位帕金森病患者和110位正常志愿者进行嗅觉评估，分析比较两组的嗅觉功能，并分别分析两组嗅觉得分与年龄、性别、文化程度、吸烟史、帕金森病病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分、左旋多巴用量间的相关性。结果：帕金森病组的嗅觉得分（5.97±2.27）明显低于对照组（8.04±2.00），差异有统计学意义（t=-7.108，P=0.000）；帕金森病组在识别薄荷、香蕉、甘草、咖啡、菠萝、玫瑰、鱼上明显差于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而两组对橙子、皮革、肉桂、柠檬、丁香的识别无明显差别（P>0.05）；ROC曲线分析显示，7.5分作为区分帕金森病组和对照组的界值时，敏感度为67.3%，特异度为73.6%。将7.5分作为嗅觉障碍的诊断界值，则帕金森病组中有73.6%存在嗅觉障碍；相关性分析结果显示，帕金森病组的性别（rs=-0.243，P=0.012）、文化程度（rs=0.208，P=0.032）及吸烟史（rs=-0.279，P=0.004）与气味识别能力相关，而年龄、病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分及左旋多巴用量与气味识别能力不相关（P>0.05）。对照组的年龄（rs=-0.283，P=0.003）、文化程度与气味识别能力相关（rs=0.363，P=0.000），而性别和吸烟史与气味识别能力不相关（P>0.05）。结论：帕金森病患者存在嗅觉障碍，发生率为73.6%；SS-12作为一种简单、快速且经济的嗅觉检查方法，适用于中国帕金森病患者的嗅觉评估，其区分帕金森病患者和正常志愿者的敏感度和特异性分别为67.3%、73.6%。嗅觉功能可能与年龄、性别、文化程度及吸烟史相关，但帕金森病患者的嗅觉功能与疾病病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分及左旋多巴用量无关。【关键词】帕金森病，嗅觉障碍，气味识别能力测试第1页 福建医科大学硕士学位论文12-itemodoridentificationtestappliedintheolfactoryassessmentofParkinson'sdiseaseAbstract:OlfactorydysfunctioniscommoninParkinson’sdisease(PD)withaprevalencebetween70and90%,itappearsbeforemotorsymptomsandbecomesoneoftheearliestnon-motorsymptoms.OlfactorydetectionisofgreatvalueintheearlydiagnosisanddifferentialdiagnosisofParkinson'sdisease.AtpresentthestudyofolfactoryinChinaisrelativelyfew,andthereisnounifiedmethodtoevaluateolfactoryfunction.Aim:Using12-itemodoridentificationtesttoevaluateolfactoryfunctionofParkinson’sdiseaseinChina;ToexploretheincidenceofolfactorydysfunctioninpatientswithParkinson'sdiseaseaswellastherelationshipbetweenolfactoryfunctionandage,gender,education,smoking,diseaseduration,Hohn-Yahrstage,UPDRSⅢscoresandthedosageoflevodopa.Methods:Throughthecase-controlstudy,weusedthe12-itemodoridentificationtest(SS-12)toevaluatetheolfactoryfunctionof106patientswithParkinson'sdiseaseand110healthyvolunteers,andanalyzedtheolfactoryfunctioninthetwogroups,aswellasthecorrelationbetweenolfactoryscoresandage,gender,education,smoking,diseaseduration,Hohn-Yahrstage,UPDRSⅢscoresandthedosageoflevodopainthetwogroups.Results:Meanidentificationscoresinpatients（5.97±2.27）weresignificantlylowerthanincontrols（8.04±2.00）,differencewasstatisticallysignificant(t=7.108,P=7.108).Parkinson'sdiseasegroupdidworsethanthecontrolgroupinidentifyingpeppermint,bananas,liquorice,coffee,pineapple,rose,fish,differencewasstatisticallysignificant(P<0.05),andtherewasnosignificantdifferenceofthetwogroupsinidentifyingorange,leather,cinnamon,lemon,clove(P>0.05).ReceiverOperatingCharacteristiccurvesrevealed67.3%sensitivityand73.6%specificityinseparatingPDandhealthycontrolswithacut-offvalueof7.5.Regarding7.5asOlfactorydysfunctiondiagnosticboundaryvalue,73.6%ofthepatientshadanimpairmentofodoridentification.Correlationanalysisshowedthatgender(rs=0.243,P=0.012),education(rs=0.208,P=0.032)andsmoking(rs=0.279,P=0.279)wereassociatedwithodoridentificationability,whileage,diseaseduration,Hohn-Yahrstage,UPDRSⅢscoresandthedosageoflevodopawerenotrelatedwithodor第2页 福建医科大学硕士学位论文identificationability(P>0.05)inParkinson'sdisease.Inthecontrolgroup,age(rs=0.283,P=0.283)andeducationwereassociatedwithodoridentificationability(rs=0.363,P=0.363),whilegenderandsmokingwereunrelated.(P>0.05).Conclusion:OlfactorydysfunctionoccursinParkinson'sdiseasewithanincidencerateof73.6%;Asasimple,quickandeconomicmethodtodetectolfactoryfunction,SS-12issuitabletouseintheolfactoryassessmentofParkinson'sdiseaseinChina,with67.3%sensitivityand73.6%specificityinseparatingParkinson'sdiseaseandhealthycontrols.Olfactoryfunctionmayberelatedtoage,gender,educationandsmoking,buthasnothingtodowithdiseaseduration,Hohn-Yahrstage,UPDRSⅢscoresandthedosageoflevodopainParkinson'sdisease.Keywords:Parkinsondisease,Olfactorydysfunction,odoridentificationtest第3页 福建医科大学硕士学位论文1引言帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，过去认为它是一种以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态异常等为主要表现的运动障碍性疾病。然而目前认识到,帕金森病是一种与α-synuclein蛋白相关的疾病谱，伴随着非运动性的表现，如嗅觉、味觉、视觉、心血管功能、睡眠、胃肠功能，唾液分泌、皮脂腺活动、情绪、认知等方面的改变。其中，最显著的表现为嗅觉障碍。嗅觉障碍因此成为帕金森病继肌强直之后第二常见的特点，与震颤的出现一样[1]。帕金森病患者的嗅觉障碍最早在1975年由Ansari和Johnson报道[2]，之后的许多研究支持了这一观点并认为70-90%帕金森病患者存在嗅觉障碍[3][4]。嗅觉障碍在神经退化过程的早期就出现,早于帕金森病的运动障碍症状，许多前瞻性研究发现，嗅觉障碍能够作为帕金森病的一个早期预警指标[5][6]。Ross等对2267位无临床PD及痴呆的老年男性进行嗅觉测试，经过长达8年的随访，得出结论：嗅觉损害的发生可以早于PD运动症状至少4年，且可能成为一种有用的筛选工具，用于检测PD的高危人群。然而当超出4年这种关系就变得不明显[7]。另一项研究通过对DaTSCAN(多巴胺转运蛋白成像)和UPSIT(theUniversityofPennsylvaniaSmellIdentificationTest，宾西法利亚大学气味识别测试)嗅觉检测方法在帕金森病诊断中的比较后得出，DaTSCAN和UPSIT对帕金森病的诊断敏感度没有显著性差别，分别为92%和86%，两者都不是特异的诊断手段，DaTSCAN的优点是能够定位，而嗅觉检测相对经济，因此嗅觉检测可以作为帕金森病早期诊断的一个重要方法[8]。2013年欧洲神经病学联盟在关于帕金森病的诊断中建议，嗅觉测试可作为一个诊断筛选程序，但不作为帕金森病疾病进展的一个指标。嗅觉测试对于运动症状前的帕金森病是一个敏感的筛选试验，但特异性不高。因此，嗅觉测试可用于帕金森病的筛查，如果检测到嗅觉减退，那么其他帕金森病的具体测试则随之而来[9]。在其他神经系统退行性性疾病中，多系统萎缩相较于帕金森病表现出较轻的嗅觉损害，而在进行性核上性眼肌麻痹和皮质基底节变性患者中嗅觉功能则相对完好[10]。在一些由非退行性原因引起的帕金森症状的疾病中，如血管性帕金森综合征，MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)引起的帕金森综合征以及特发性震颤等疾，嗅觉功能也未受损[11-13]。由此可见，嗅觉测试在帕金森病与这些疾病第4页 福建医科大学硕士学位论文的鉴别诊断中具有一定的价值。然而嗅觉障碍也可见于阿尔茨海默病患者，路易体痴呆患者则表现出更严重的嗅觉损害，因而不能用于与这两种疾病的鉴别。国外对嗅觉的研究已经有一段很长的历史，也形成了一系列全面而规范的嗅觉检测方法，包括UPSIT、CC-SIT（CrossCulturalSmellIdentificationTest，跨文化气味识别测试）、Sniffin’Sticks、T&T嗅觉计以及嗅觉诱发电位等。UPSIT在1984年由Doty等提出[14]，是一种可靠的用于检测气味识别能力的测试，主要在西方国家应用广泛。CC-SIT是由UPSIT经过修改后仅包含12种气味的测试，因为考虑到某些气味难以被非西方国家的人所识别[15]。Sniffin’Sticks和T&T嗅觉计则分别在欧洲和日本广泛应用。然而国内对嗅觉的研究较少，张丽燕等有报道应用五味嗅觉测试液检测帕金森患者和健康成人的嗅觉功能[16]，目前国内并无统一的嗅觉检测方法。Sniffin’Sticks是1997年开始在欧洲广泛使用的一种重要嗅觉检测手段，已从一组3000多人的试验中获得并建立了正常数据[17]。它利用一种类似笔的装置检测嗅觉阈值、气味识别能力及气味辨别能力，是一种成熟且简单的嗅觉评价方法。嗅觉阈值为能够感知到刺激物的最低浓度，气味识别能力是对高于嗅觉阈值气味的识别、辨认能力，气味辨别能力即对不同气味进行区分的能力。帕金森病患者的嗅觉障碍并非局限于单一方面的损害，而是包括嗅觉阈值、气味识别能力和气味辨别能力的全面性受损。在以往的研究中，较多地关注气味识别能力的检测，帕金森病中气味识别能力减退的发生率为50-90%[3][4][18]。SanneBoesveldt等人通过在404位帕金森病患者和150健康受试者中进行气味识别能力和气味辨别能力测试，发现有65%的帕金森病患者存在气味识别能力减退，而仅42.1%的帕金森病患者存在气味辨别能力减退，气味识别能力较气味辨别能力在区分帕金森病患者和健康人上有着较高的敏感度和特异性[19]。当然许多人认为气味识别能力受到语言学习、记忆等方面的影响，与认知功能相关。SS-12（12ItemodoridentificationtestfromSniffin’Sticks，12项气味识别能力测试）是一个简单、快速的检查方法，适用于嗅觉的筛查，它可以区分嗅觉丧失、嗅觉减退以及嗅觉正常者。HummelT等人的研究建立了SS-12检查的正常参考范围[20]。临床上可以应用SS-12作为嗅觉筛查，当怀疑有严重的嗅觉障碍或病人主诉有嗅觉障碍时，建议使用Sniffin’Sticks扩展版检查或客观的嗅觉检查如嗅觉诱第5页 福建医科大学硕士学位论文发电位等作为补充。近年来，也有国内的一些研究将Sniffin’Sticks及16项气味识别能力测试应用于我国帕金森病患者的检测[21][22]。本研究采用SS-12，通过病例-对照研究，对帕金森病患者和正常志愿者进行嗅觉评估，了解该检查是否适用于中国帕金森病患者的嗅觉评估并探讨帕金森病患者嗅觉障碍的发生率及嗅觉功能与年龄、性别、文化程度、吸烟史、帕金森病病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分（UnifiedParkinsonDieaseRatingScale，统一的帕金森病评定量表）、左旋多巴用量间的关系。2资料与方法2.1临床资料2014年05月-2015年3月在福建医科大学附属协和医院帕金森病专科门诊和病房住院的原发性帕金森病患者106例作为病例组，均符合英国脑库帕金森病诊断标准[23]，即存在运动迟缓且又有下列症状之一：肌强直；静止性震颤（4－6Hz）；姿势平衡障碍（并非由于原发的视觉、前庭、小脑或本体感觉造成)。诊断帕金森病需要排除的情况：1.反复卒中病史；2.伴随阶梯型进展的PD症状；3.反复脑外伤病史；明确的脑炎病史，有动眼危象；4.在服用抗精神病类药物过程中出现症状；5.1个以上的亲属发病；6.病情持续好转；7.起病3年后仍仅表现单侧症状；8.核上性凝视麻痹；9.小脑病变体征；10.疾病早期严重的自主神经功能紊乱；11.Babinski征等病理征(+)；12.CT显示脑肿瘤或交通性脑积水；13.大剂量左旋多巴治疗无效(排除吸收不良导致的无效)；14.MPTP接触史。帕金森病的支持诊断标准（具有三个或以上者可确诊帕金森病）：单侧起病；存在静止性震颤；疾病逐渐进展；症状持续的不对称，首发侧较重；对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）；应用左旋多巴导致的严重异动症；左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）；临床病程10年以上（含10年）。其中男64例、女42例，年龄36-81（64.08±10.00）岁，Hohn-Yahr分期1.0-4.0期，病程0.25-15.00（3.68±2.98）年，均没有做过DBS（DeepBrainStimulation,脑深部电刺激）。同时取主诉嗅觉正常的志愿者110例作为对照组，男64例、女46例，年龄39-84（64．61±10.26）岁。两组均已排除以下情况：①可能有影响嗅觉的其他神经精神疾病，如老年性痴呆、多发性硬化、精神分裂症等；②有鼻外伤、鼻息肉、慢性鼻窦炎等鼻腔或鼻窦的疾病或手术史，第6页 福建医科大学硕士学位论文有阻塞性肺部疾病，急性上呼吸道感染者；③文盲及认知功能障碍者，即文化程度为小学及以下MMSE(Mini-MentalStateExamination，简易精神状态量表)得分<20分，文化程度为初中及以上MMSE得分<24分。本研究经福建医科大学附属协和医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署了知情同意书。2.2研究方法详细记录两组研究对象的年龄、性别、文化程度、吸烟史等基本资料以及帕金森病组研究对象的病程，即从发病至今的时间及左旋多巴用量；运用UPDRS-Ⅲ评估帕金森病患者的运动障碍程度；运用Hohn-Yahr分期分级评价帕金森病患者的运动功能。采用Sniffin’Sticks中12项气味识别能力测试（图2.1）评价研究对象的嗅觉功能。SS-12系由12支笔形测试棒组成，每支测试棒的味道不同，分别为橙子、皮革、肉桂、薄荷、香蕉、柠檬、甘草、咖啡、丁香、菠萝、玫瑰、鱼的气味。这些气味是由不同浓度的各种香料合成，能够较好地模拟出以上的自然气味，所使用的香料均对身体无害。由于对一个未受过嗅觉训练的人而言，分辨气味是一件相当困难的事，因此在被检者嗅完每个气味后，都有给出四个选项作为提示，被检者则选出正确的一项。这种多项选择过程有助于消除结果的失真度。由于受检者对每个气味都有25%的机率选择正确，因此得到0分的可能性是很小的，这可能提示受检者故意选择错误。本次研究采用的SS-12购自USNeurologicals公司，我们将其翻译成中文，由于气味识别能力受到文化背景的影响，考虑到文化差异可能导致不同种族的人对同一气味的熟悉程度不同，故对其中一些干扰选项作了适当调整，使之能够为中国人所熟悉，如将“胡桃”改为“桃子”，“黑莓”改为“桑葚”。检查时应确保环境安静、通风、无异味，检查者打开嗅棒帽，释放嗅剂，将嗅棒置于受检者的鼻孔下方2cm处，闻3-4s，受检者闻完每支嗅棒后，需从所提供的4种选项中选择一项正确的，即使没有闻到或不能正确选择时也要选择一项。每两支嗅棒之间的间隔时间为30s，选对1个计1分，全部选择正确为12分。2.3统计学方法应用SPSS19.0统计软件，数据用均数±标准差（xs）表示，用独立样本t检验比较两组嗅觉得分均值有无差异；用χ2检验进行计数资料的比较；作出嗅觉第7页 福建医科大学硕士学位论文图2.112项气味识别能力测试(SS-12)得分的ROC曲线，以约登指数达到最大时所对应的值为诊断最佳界值，并据此得出病例组中嗅觉障碍的发生率；用Spearman分析对照组中嗅觉得分与年龄、性别、文化程度、吸烟史的关系；病例组中嗅觉得分与年龄、性别、文化程度、吸烟史、帕金森病病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分及左旋多巴用量的关系也同样选用Spearman分析方法。P<0.05为差异有统计学意义。3结果3.1一般资料的统计描述及比较本研究共纳入216人，其中帕金森病组106人，对照组110人，帕金森病组和对照组研究对象的年龄、性别、文化程度、吸烟史差异无统计学意义（表4.1）。表4.1帕金森病组与对照组的一般资料项目帕金森病组对照组P值（n=106）（n=110）年龄（岁）64.08±10.0064.61±10.260.624性别（男/女）64/4264/460.743文化程度0.238小学3748初中2228第8页 福建医科大学硕士学位论文表4.1（续）项目帕金森病组对照组P值（n=106）（n=110）高中2920大学1814吸烟史0.835有4040无6670病程（年）3.68±2.98-Hohn-Yahr分期1-2612.5-34243UPDRS-Ⅲ评分27.34±11.00左旋多巴剂量391.51±145.19（mg/d）3.2帕金森病组和对照组嗅觉功能的比较帕金森病组的嗅觉得分为（5.97±2.27），对照组的嗅觉得分为（8.04±2.00），帕金森病组的嗅觉得分明显低于对照组（图4.1），差异有统计学意义（t=-7.108，P=0.000）。两组研究对象对每种气味的识别情况见表4.2，由表中可知，除了肉桂，帕金森病组对其余气味的正确识别率均低于对照组，帕金森病组在识别薄荷、香蕉、甘草、咖啡、菠萝、玫瑰、鱼上明显差于对照组，差异有统计学意义（P<0．05），而两组对橙子、皮革、肉桂、柠檬、丁香的识别无明显差别（P>0.05）。对ROC曲线（ReceiverOperatingCharacteristicCurve，受试者工作特征曲线）的分析显示(图4.2)，7.5分作为区分帕金森病组和对照组的界值时，约登指数最大，敏感度为67.3%，特异度为73.6%。将7.5分作为嗅觉障碍的诊断界值，则帕金森病组中有73.6%存在嗅觉障碍，对照组中有32.7%存在嗅觉障碍，然而仅有47.2%的帕金森病患者有主诉嗅觉减退。第9页 福建医科大学硕士学位论文3.3帕金森病组和对照组嗅觉功能的相关性分析图4.1帕金森病组与对照组嗅觉得分统计比较*(P<0.05)AB图4.2A：SS-12的受试者工作特征曲线；B：曲线上不同点对应的敏感度和特异性，当嗅觉得分为7.5分时，约登指数（敏感度+特异性-1）最大。双变量相关性分析结果显示，在帕金森病组中，性别（rs=-0.243，P=0.012）、文化程度（rs=0.208，P=0.032）及吸烟史（rs=-0.279，P=0.004）与气味识别能力相关。男性帕金森病患者嗅觉得分（5.55±2.25）低于女性帕金森病患者（6.62第10页 福建医科大学硕士学位论文±2.16），差别有统计学意义（t=-2.434，P=0.017）；帕金森病组中吸烟者气味识别能力（5.15±2.09）也低于无吸烟者（6.47±2.24），差别有统计学意义（t=-3.011，P=0.003）。而帕金森病患者的年龄、病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分及左旋多巴用量与气味识别能力不相关（P>0.05）。在对照组中，年龄与气味识别能力呈负相关（rs=-0.283，P=0.003），文化程度与气味识别能力呈正相关（rs=0.363，P=0.000），而性别和吸烟史与气味识别能力的相关性无统计学意义（P>0.05）。表4.2帕金森病组和对照组气味识别能力的比较项目帕金森病组正确识别比例对照组正确识别比例χ2检验P值橙子80.2%88.2%0.107皮革26.4%37.3%0.087肉桂31.1%30.9%0.972薄荷65.1%82.7%0.003香蕉39.6%68.2%0.000柠檬41.5%51.8%0.129甘草47.2%72.7%0.000咖啡66.0%91.8%0.000丁香45.3%56.4%0.103菠萝56.6%80.9%0.000玫瑰47.2%67.3%0.003鱼54.7%75.5%0.001表4.3帕金森组与对照组气味识别能力相关性分析相关研究的双变量帕金森病组rs帕金森病组P对照组rs对照组P年龄-嗅觉得分-0.1110.257-0.2830.003性别-嗅觉得分-0.2430.012-0.1450.130文化程度-嗅觉得分0.2080.0320.3630.000吸烟史-嗅觉得分-0.2790.004-0.0320.740病程-嗅觉得分0.1120.251--第11页 福建医科大学硕士学位论文表4.3（续）相关研究的双变量帕金森病组rs帕金森病组P对照组rs对照组PHohn-Yahr分期-嗅觉得分-0.1290.189--UPDRS-Ⅲ评分-嗅觉得分-0.1720.078--左旋多巴用量-嗅觉得分-0.1590.103--4讨论帕金森病的嗅觉障碍十分常见。本研究运用Sniffin’Sticks中传统的12项气味识别能力测试，通过病例-对照研究，对帕金森病患者和正常志愿者进行嗅觉评估，验证了帕金森病患者中存在嗅觉障碍，其发生率为73.6%。这与国内外关于帕金森病嗅觉障碍发生率的报道基本一致。以往对帕金森病嗅觉障碍发生率的报道各不相同，大致在79%-90%，A.Haehner等通过一项多中心研究表明，相比于年轻的正常人，96.7%的帕金森病患者表现为显著的嗅觉丧失,当经过年龄校正后，这个结果下降到74.5%[24]。引起帕金森病患者的嗅觉障碍的机制尚不明确。人体的嗅觉系统是由嗅黏膜和嗅脑组成。嗅黏膜包括嗅上皮与固有层，嗅脑则包含有嗅球、嗅束、嗅结节、嗅前核、前穿质、梨状区以及部分杏仁体等。目前的研究发现，在出现嗅觉障碍的帕金森病患者中，嗅球、嗅前核、杏仁核、嗅皮质等部位发现含有α-Synuclein蛋白，即帕金森病患者神经元中出现的一种蛋白包涵体结构。位于细胞内及细胞运输过程中不可溶性α-Synuclein蛋白和其他蛋白质异常聚集形成的蛋白被称为路易体。Braak等在一群帕金森病患者和有路易体病理改变但无帕金森病病史的患者中调查了路易体在脑内的分布，并且描述了路易体随着时间在脑内的分布改变。在他提出的帕金森病神经病理分期中（图5.1），1期为嗅球和嗅前核出现α-synuclein蛋白聚集，而黑质无明显病理改变[25]。有趣的是，鼻腔中的嗅上皮并未发现上述病理改变[26]，这表明帕金森病患者的嗅觉障碍主要与中枢嗅觉通路出现异常蛋白聚集有关。除了嗅前核和嗅球，嗅觉相关的皮层结构也容易受累，如直接接受嗅球中僧帽状细胞和丛状细胞投射的梨状皮层和内嗅皮层也表现出大量的路易体和Lewy神经突起。而相比于嗅结节、额叶梨状皮层和前内嗅皮层，颞叶梨状第12页 福建医科大学硕士学位论文ABC图5.1帕金森病braak分期。A：1期和2期，嗅球、前嗅核及低位脑干的变性，表现为嗅觉障碍和自主神经功能障碍；B：3期和4期，黑质、中脑深部核团以及前部脑叶受累，出现帕金森病运动症状；C：5期和6期，边缘系统及新皮质出现路易体，可出现抑郁、幻觉和认知障碍等神经精神症状。皮层则表现出更多的α-Synuclein蛋白聚集，眶额皮层α-Synuclein蛋白聚集最少[27]。这些发现可能提示α-Synuclein通过嗅觉系统从外周到中枢的扩散，然而这方面还需要更多的研究证实。另外，帕金森病的重要特点就是黑质多巴胺能神经元功能减退。在嗅觉系统中嗅结节和其他中脑边缘结构接受来自中脑被盖区的多巴胺传导。因此有研究发现帕金森病嗅觉障碍可能与这些区域的多巴胺不足有关。然而HuismanE发现，帕金森病患者嗅球中酪氨酸羟化酶免疫阳性细胞数量是正常对照组的两倍，认为帕金森病早期出现的嗅觉减退可能因为嗅球中抑制性多巴胺能神经元增多，这种增多是对黑质多巴胺能神经元减少的代偿反应，这也解释了帕金森病患者嗅觉减退并未随着左旋多巴治疗而改善的现象[28]。多巴胺系统与帕金森病嗅觉障碍的关系还有待进一步研究证实。此外乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺等系统的损害可能共同参与帕金森病嗅觉障碍的发生[29-31]。我们的研究发现，SS-12作为一种简单、快速且经济的嗅觉检查方法，适用于中国帕金森病患者的嗅觉评估。在本研究中，每个研究对象完成嗅觉评估的时间约为10分钟，大部分研究对象能够很好地配合且能正确地完成，提示本方法可操作性强。尽管帕金森病患者在嗅觉总的得分上明显低于对照组，但许多详细的研第13页 福建医科大学硕士学位论文究提出帕金森病患者的嗅觉障碍并非对每个气味都一样。帕金森病患者对一些气味的识别可以保持不变，而对另一些气味的识别则表现出明显受损。我们发现在12种气味中，薄荷、香蕉、甘草、咖啡、菠萝、玫瑰、鱼能够用于区分帕金森病组和对照组研究对象，而其余的五种（即橙子、皮革、肉桂、柠檬、丁香）则不能将二者区分开。德国关于Sniffin’Sticks的研究也有报道帕金森病患者中嗅觉障碍的特点，他们认为香蕉和菠萝能够有效地区分帕金森病患者和健康受试者，然而，橙子、丁香、玫瑰和柠檬则不能有效地区分二者[32]，这与我们的结果大致相同。另外，我们认为中国人对皮革、肉桂、柠檬、丁香普遍不熟悉，也可能导致两组研究对象在对这些气味的识别上没有明显的差别。在区别中国帕金森病患者和正常人方面，SS-12的敏感度和特异性分别为67.3%、73.6%，比国内外的同样研究低。斯里兰卡的一项研究将SS-12翻译成适应于当地语言的版本应用于帕金森病患者和对照组，发现SS-12在区分二者上有91.0%的敏感度和93.0%的特异性，表明SS-12可能是斯里兰卡帕金森病诊断的一个有用的工具[33]。王刚等在国内首次运用SS-16（16ItemodoridentificationtestfromSniffin’Sticks，16项气味识别能力测试）定量测试中国帕金森病患者的气味识别能力，他们将SS-16翻译中文，在一些选项的描述上做了适当的调整并不断地修订，使之与中国人的生活、文化背景相适应，得出SS-16在区别中国帕金森病患者和健康人方面敏感度和特异性分别为86%、81%，去除其中4种气味后的SS-12的敏感度和特异性分别为87%、85%[22]。我们考虑本研究的敏感度和特异性较其他研究低的原因可能是前期的准备工作不够充分，由于文化差异导致了不同种族对同一气味的熟悉程度不同，虽然我们对翻译后的气味做了适当调整，尽可能使之为中国人所熟悉，但并不彻底，仍有一些气味仍不能被识别，如“覆盆子、肉桂”等；且研究前期没有在人群中做预调查来确认调整后的版本是否可行。在今后的应用中，要不断地在实践中完善，对其中一些不熟悉的干扰选项用中国人相对熟悉的气味替代，或许可以作为一个改进的方法。许多研究发现，气味识别能力受到年龄、性别、文化程度和吸烟史的影响。我们的研究结果显示，帕金森病组研究对象的气味识别能力与性别、文化程度、吸烟史相关，而在对照组中，气味识别能力与年龄和文化程度表现出相关性。目前的许多研究都认为年龄是影响嗅觉功能的一个最重要的因素，T.Hummel等人在第14页 福建医科大学硕士学位论文一个超过3000人的研究中运用Sniffin’Sticks评估他们的嗅觉功能，建立了一组正常数据，他们的研究也肯定了年龄与嗅觉功能的关系，并发现在55岁以上的人中有明显的嗅觉减退，随着年龄的增长，嗅觉阈值比气味识别能力和气味辨别能力减退得更明显[17]。另外一个影响嗅觉功能的重要因素就是性别，正如我们的研究结果所提示的，女性的嗅觉得分往往较男性高。许多学者用各种不同的方法如心理物理测试、电生理检测及成像技术等对不同性别嗅觉功能的分析比较都得出类似的结果。这可能与许多因素有关，包括女性的荷尔蒙水平、较好的语言能力或先天的因素等。但也有一些研究认为男女的嗅觉功能差异并不明显[22]。关于气味识别能力与不同认知水平的关系，Larsson等人认为语义记忆功能如类比法、信息匹配等技能上的熟练与气味识别能力呈正相关[34]，也有研究发现，词汇和一般语言知识是气味识别能力的独立影响因素[35]，这些或许可以解释文化程度与气味识别能力的关系。我们的研究结果显示帕金森病组中气味识别能力与吸烟史相关，然而在对照组中二者却无明显相关性，究其原因，可能与我们的分组不够严格有关，如同样有吸烟史的人吸烟程度也不尽相同，有的甚至已戒烟几十年，这样简单的分组可能造成结果的不准确；另外一个原因可能是吸烟者大部分为男性，造成帕金森病组的吸烟者嗅觉得分低于无吸烟者。关于帕金森病患者的嗅觉功能与帕金森病病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分的关系目前存在争议。我们的研究结果提示，帕金森病患者的气味识别能力与其病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分之间无相关性。这与国内外大部分研究结果一致。Doty等最早通过横断面调查报道了帕金森病嗅觉功能与疾病病程和严重程度无关[3]；一项纵向研究对27位帕金森病患者进行了Sniffin’Sticks检查，3-6年后对他们用相同方法进行重新评估，分析比较前后的差异，得出了同样的结论[36]。但也有一些人注意到嗅觉检查的得分受到语言学习、记忆,或执行功能的影响，也有报道指出其与疾病病程相关。其中一个研究就认为帕金森病患者早期就出现了嗅觉障碍，并且随着疾病病程和严重程度的进展，嗅觉进一步减退是有可能的，然而他们的研究对象大部分为症状轻微的帕金森病患者，如果包括了中到重度的帕金森病患者，这个结果可能会黯然失色[8]。另外一个研究是通过分别比较气味识别能力和气味辨别能力与疾病病程、分期及严重程度的关系，得出气味识别能力与疾病过程无关，而气味辨别能力则随着疾病的发展变得更差[19]。第15页 福建医科大学硕士学位论文最后，我们的研究发现，帕金森病患者的气味识别能力与左旋多巴的用量无关。目前比较肯定的是，帕金森病患者中用于治疗运动症状的药物如左旋多巴、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物等对嗅觉障碍都没有作用。因此，可以认为嗅觉障碍在从未药物治疗的帕金森病患者和经药物治疗的患者中没有差别[37]。有研究发现，通过对帕金森病患者进行一些气味的训练，可以改善其对这些气味的嗅觉阈值及整体的嗅觉功能[38]。国内外也有研究发现，通过脑深部电刺激双侧丘脑底核能够明显改善帕金森病患者的嗅觉功能，考虑可能与改善了纹状体的多巴胺代谢以及增加了纹状体、扣带回、中脑、前额叶运动区皮质及顶枕叶高级躯体感觉联合区皮质的葡萄糖代谢有关[39][40]。但脑深部电刺激双侧丘脑底核对嗅觉功能的影响仍有争议，最近国外的一项研究结果并不支持这种观点，他们分别在刺激开启30分钟后及刺激关闭后30分钟进行嗅觉测试，发现嗅觉功能无明显差异[41]。关于如何改善帕金森病患者的嗅觉功能还需更深入的研究。5结论本研究采用Sniffin’Sticks中的12项气味识别能力测试，通过病例-对照研究，证实了帕金森病患者中存在嗅觉障碍，发生率为73.6%，并得出SS-12作为一种简单、快速且经济的嗅觉检查方法，适用于中国帕金森病患者的嗅觉评估，其敏感度和特异性分别为67.3%、73.6%。嗅觉功能可能与年龄、性别、文化程度及吸烟史相关，但帕金森病患者的嗅觉功能与疾病病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ评分及左旋多巴用量无关。因此，我们可以将SS-12应用于临床中，在实践中不断完善，使之成为一项适合于中国人的嗅觉测试手段，同时配合其他的检查方法，如经颅黑质超声、嗅束DTI检查(DiffusionTensorImaging，弥散张量成像)等，将有助于发现临床前期的帕金森病患者，并且随着神经保护药物在临床治疗中的发展，对其治疗和预后都有重要意义。第16页 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]HawkesCH,ShephardBC,DanielSE.IsParkinson’sdiseaseaprimaryolfactorydisorder?QJM,1999,92:473-480.[2]AnsariKA,JohnsonA.OlfactoryfunctioninpatientswithParkinson’sdisease.JChronicDis,1975,28:493–497.[3]DotyRL,DeemsD,StellerS.OlfactorydysfunctioninParkinson’sdisease:ageneraldeficitunrelatedtoneurologicsigns,diseasestage,ordiseaseduration.Neurology,1988,38:1237–1244.[4]HawkesCH,ShephardBC,DanielSE.OlfactorydysfunctioninParkinson’sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1997,62:436–446.[5]PonsenMM,SttofersD,TwiskJW,WoltersECh,BerendseHW.HyposmiaandexecutivefunctionaspredictorsoffutureParkinson’sdisease:aprospectivestudy.MovDisord,2009,24:1060–1065.[6]SiderowfA,JenningsD,EberlyS,OakesD,HawkinsKA,AscherioA,SternMB,MarekK.ImpairedolfactionandotherprodromalfeaturesintheParkinsonAt-RiskSyndromeStudy.MovDisord,2012,27:406-12.[7]G.WebsterRoss,HelenPetrovitch,RobertD.Abbott,CarolineM.Tanner,JordanPopper,KamalMasaki,LenoreLauner,LonR.White.AssociationofolfactorydysfunctionwithriskforfutureParkinson'sdisease.Ann.Neurol,2008,63:167-173.[8]J.Deeb,M.Shan,N.Muhammed,R.Gunasekera,K.Gannon,L.J.Findley,C.H.Hawkes.Abasicsmelltestisassensitiveasadopaminetransporterscan:comparisonofolfaction,tasteandDaTSCANinthediagnosisofParkinson’sdisease.Q.J.Med,2010,103:941–952.[9]A.Berardelli,G.K.Wenning,A.Antonini,D.Berg,B.R.Bloem,V.Bonifati,D.Brooks,D.J.Burn,C.Colosimo,A.Fanciulli,J.Ferreira,T.Gasser,F.Grandas,P.Kanovsky,V.Kostic,J.Kulisevsky,W.Oertel,W.Poewe,J.-P.Reese,M.Relja,E.Ruzicka,A.Schrag,K.Seppi,P.Taba,M.Vidailhet.EFNS/MDS-ESrecommendationsforthediagnosisofParkinson’sdisease.EuropeanJournalofNeurology,2013,20:16–34.[10]SuchowerskyO,ReichS,PerlmutterJ,ZesiewiczT,GronsethG,WeinerWJ.Practiceparameter:diagnosisandprognosisofnewonsetParkinsondisease(anevidence-basedreview):reportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Neurology,2006,66:968–975.第17页 福建医科大学硕士学位论文[11]KatzenschlagerR,ZijlmansJ,EvansA,WattH,LeesAJ.OlfactoryfunctiondistinguishesvascularparkinsonismfromParkinson'sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2004,75(12):1749-52.[12]DotyRL,SinghA,TetrudJ,LangstonJW.LackofmajorolfactorydysfunctioninMPTP-inducedparkinsonism.AnnNeurol,1992,32:97–100.[13]ShahM,MuhammedN,FindleyL.J,HawkesC.H.Olfactorytestsinthediagnosisofessentialtremor.ParkinsonismRelat.Disord,2008,14:563–568.[14]DotyRL,ShamanP,KimmelmanCP,DannMS.UniversityofPennsylvaniaSmellIdentificationTest:arapidquantitativeolfactoryfunctiontestfortheclinic.Laryngoscope,1984,94:176–178.[15]DoubleKL,RoweDB,HayesM,ChanDK,BlackieJ,CorbettA,JoffeR,FungVS,MorrisJ,HallidayGM.IdentifyingthepatternofolfactorydeficitsinParkinsondiseaseusingthebriefsmellidentificationtest.ArchNeurol,2003,60:545–549.[16]张丽燕,陈彪.帕金森病患者嗅觉功能变化与疾病分期和运动功能障碍的关系.山东医药,2010,50(49):59-60。[17]HummelT,KobalG,GudziolH,Mackay-SimA.Normativedataforthe“Sniffin'Sticks”includingtestsofodoridentification,odordiscrimination,andolfactorythresholds:anupgradebasedonagroupofmorethan3,000subjects.EurArchOtorhinolaryngol,2007,264:237-43.[18]WenningGK,ShephardB,HawkesC,PetruckevitchA,LeesA,QuinnN.OlfactoryfunctioninatypicalParkinsoniansyndromes.ActaNeurolScand,1995,91:247-250.[19]SanneBoesveldt,DagmarVerbaan,DirkL.Knol,MartineVisser,StephanieM.vanRooden,JacobusJ.vanHilten,HenkW.Berendse.Acomparativestudyofodoridentificationandodordiscrimi-nationdeficitsinParkinson’sdisease.Mov.Disord,2008,23:1984–1990.[20]ThomasHummel,Glaus-GuntherKonnerth,KatiRosenheim,GerdKobal.Screeningofolfactoryfunctionwithafour-minuteodoridentificationtest:reliability,normativedata,andinvestigationsinpatientswitholfactoryloss.AnnOtolRhinolLaryngol,2001,110:976-981.[21]罗懿,万赢,干静,胡荣郭,花芸,刘振国,瞿梦媛,沈炜娣,魏雅荣,任肖玉.Sniffin’Sticks方法评价帕金森病患者的嗅觉功能.中华神经科杂志,2014,47(6):370-374。[22]陈伟,王刚,陈生弟.嗅棒气味识别能力测试在中国帕金森病患者中的运用:一项第18页 福建医科大学硕士学位论文配对病例对照研究.中华神经科杂志,2012,316:47-50．[23]GibbWRG,LeesA.TherelevanceoftheLewybodytothepathogenesisofidiopathicParkinson’sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1988,51:745–752.[24]A.Haehner,S.Boesveldt,H.W.Berendse.PrevalenceofsmelllossinParkinson’sdisease–Amulticenterstudy.ParkinsonismRelatDisord,2009,15:490–494.[25]BraakH,DelTrediciK,RubU,deVosRA,JansenSteurEN,BraakE.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson’sdisease.NeurobiolAging,2003,24:197–211.[26]WittM,BormannK,GudziolV,PehlkeK,BarthK,MinoviA,HahnerA,ReichmannH,HummelT.BiopsiesofolfactoryepitheliuminpatientswithParkinson'sdisease.Mov.Disord,2009,24(6):906-914.[27]Silveira-MoriyamaL,HoltonJL,KingsburyA,AylingH,PetrieA,SterlacciW,PoeweW,MaierH,LeesAJ,ReveszT.RegionaldifferencesintheseverityofLewybodypathologyacrosstheolfactorycortex.NeurosciLett,2009,453:77-80.[28]HuismanE,UylingsHB,HooglandPV.A100%increaseofdopaminergiccellsintheolfactorybulbmayexplainhyposmiainParkinson’sdisease.MovDisord,2004,19:687–692.[29]BohnenNI,MullerML,KotagalV,KoeppeRA,KilbournMA,AlbinRL,FreyKA.Olfactorydysfunction,centralcholinergicintegrityandcognitiveimpairmentinParkinson’sdisease.Brain,2010,133:1747–1754.[30]GarlandEM,RajSR,PeltierAC,RobertsonD,BiaggioniI.Across-sectionalstudycontrastingolfactoryfunctioninautonomicdisorders.Neurology,2011,76:456–460.[31]HuotP,FoxSH,BrotchieJM.TheserotonergicsysteminParkinson’sdisease.ProgNeurobiol,2011,95:163–212.[32]DaumRF,SekingerB,KobalG,LangCJ.Olfactorytestingwith"sniffin'sticks"forclinicaldiagnosisofparkinsondisease.Nervenarzt,2000,71:643-650.[33]Silveira-MoriyamaL,SirisenaD,GamageP,GamageR,deSilvaR,LeesAJ.AdaptingtheSniffin'StickstodiagnoseParkinson'sdiseaseinSriLanka.MovDisord,2009,24:1229–1233.[34]LarssonM,FinkelD,PedersenNL.Odoridentification:influencesofage,gender,cognitionandpersonality.JGerontolBPsycholSciSocSci,2000,55:304-310.[35]MariaLarsson,Lars-GöranNilsson,JonasK.Olofsson,StevenNordin.DemographicandCognitivePredictorsofCuedOdorIdentification:EvidencefromaPopulation-basedStudy.Chem.Senses,2004,29:547-554.第19页 福建医科大学硕士学位论文[36]BirgitHerting,SusannSchulze,HeinzReichmann,AntjeHaehner,ThomasHummel.AlongitudinalstudyofolfactoryfunctioninpatientswithidiopathicParkinson’sdisease.JNeurol,2008,255:367-370.[37]DotyRL,SternMB,PfeifferC,GollompSM,HurtigHI,BilateralolfactorydysfunctioninearlystagetreatedanduntreatedidiopathicParkinson'sdisease.J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry,1992,55:138-142.[38]AntjeHaehner,ClaraTosch,MartinWolz,LisaKlingelhoefer,MareikeFauser,AlexanderStorch,HeinzReichmann,ThomasHummel.OlfactoryTraininginPatientswithParkinson'sDisease.PLoSOne,2013,8(4):e61680.[39]郭效东,高国栋,王学廉,徐国政,郭再玉,马廉亭.脑深部电刺激双侧丘脑底核治疗PD对嗅觉功能的影响.中华神经外科疾病研究杂志,2012,11(3):336-240.[40]HummelT,JahnkeU,SommerU,ReichmannH,MullerA.OlfactoryfunctioninpatientswithidiopathicParkinson’sdisease:effectsofdeepbrainstimulationinthesubthalamicnucleus.JNeuralTransm,2005,112:669–676.[41]MFabbri,LCGuedes,MCoelho,DSimao,DAbreu,MMRosa,LSilveira-Moriyama,JJFerreira.SubthalamicdeepbrainstimulationeffectsonodoridentificationinParkinson’sdisease.EuropeanJournalofNeurology,2015,22:207–210.第20页 福建医科大学硕士学位论文综述帕金森病与嗅觉障碍【摘要】嗅觉障碍在帕金森病人中十分常见，70-90%帕金森病人可出现嗅觉障碍，且多早于运动症状的出现。嗅觉障碍的发生机制目前还不清楚，主要病理改变为嗅球、嗅前核、杏仁核、嗅皮质等部位出现α-Synuclein蛋白异常聚集及神经递质改变。嗅觉检测主要包含嗅觉心理物理测试及嗅觉诱发电位，嗅觉心理物理测试具有简单、快速的特点，应用较广的有UPSIT、CC-SIT、Sniffin’Sticks等。目前国外已经形成了一系列相对规范、全面的嗅觉检测方法，而国内尚无简便、统一的嗅觉测试评价方法。通过对嗅觉的检测，可以预测将来发展为PD的风险，特别是在PD患者的亲属中，同时也可用于PD与一些疾病的鉴别诊断。本文就帕金森病的嗅觉障碍研究进展进行综述。【关键词】帕金森病，嗅觉障碍，检测方法，诊断１.概述帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)作为一种常见的神经系统变性疾病，过去往往被当成一种以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态异常等为主要表现的运动障碍性疾病。然而目前认识到,帕金森病是一种与α-synuclein相关的疾病谱，伴随着非运动性的表现，如嗅觉、味觉、视觉、心血管功能、睡眠、胃肠功能、唾液分泌、皮脂腺活动、情绪、认知的改变。其中，最显著的表现为嗅觉障碍。早在1975年，Ansari和Johnson首次报道了在原发性帕金森病人中存在嗅觉功能障碍,此后越来越多的研究发现，70-90%PD患者存在嗅觉障碍且先于运动障碍症状的出现。A.Haehner等通过一项多中心研究表明，相比于年轻的正常人，96.7%的PD患者表现为显著的嗅觉丧失,当经过年龄校正后，这个结果下降到74.5%。嗅觉障碍在神经退化过程的早期就出现,早于帕金森病的运动障碍症状，这与Braak等提出的PD的神经病理学分期是一致的。在他的研究中，嗅球和延髓是最早的路易体沉积的部位。尽管大多数研究发现嗅觉障碍与疾病分期、疾病病程及运动障碍的程度不相关，然而近年来也有一些人注意到嗅觉检查的得分受到语言学习、记忆,或执行功能的影响，也有报道指出其与疾病病程相关[6][7]。最近的研究表明PD进展和嗅觉功能障碍之间可能存在某种紧密的联系。第21页 福建医科大学硕士学位论文2.嗅觉系统的病理改变PD的主要病理改变是在黑质纹状体出现的与α-Synuclein蛋白相关的病理表现（如路易体和Lewy神经突起），即位于细胞内及细胞运输过程中不可溶性α-Synuclein蛋白和其他蛋白质异常聚集形成的蛋白。在出现嗅觉障碍的PD患者中，嗅球、嗅前核、杏仁核、嗅皮质等部位也发现含有这些异常蛋白。Braak等在一群PD患者和有路易体病理改变但无PD病史的患者中调查了路易体在脑内的分布，并且描述了路易体随着时间在脑内的分布改变。在他提出的PD神经病理分期中，1期为嗅球和嗅前核出现α-synuclein蛋白聚集，而黑质无明显病理改变。有趣的是，鼻腔中的嗅上皮并未发现上述病理改变，这表明PD患者的嗅觉障碍主要与中枢嗅觉通路出现异常蛋白聚集有关。除了嗅前核和嗅球，嗅觉相关的皮层结构也容易受累，如直接接受嗅球中僧帽状细胞和丛状细胞投射的梨状皮层和内嗅皮层也表现出大量的路易体和Lewy神经突起。而相比于嗅结节、额叶梨状皮层和前内嗅皮层，颞叶梨状皮层则表现出更多的α-Synuclein蛋白聚集，眶额皮层α-Synuclein蛋白聚集最少。这些发现可能提示α-Synuclein通过嗅觉系统从外周到中枢的扩散，然而这方面还需要更多的研究证实。PD的重要特点就是黑质多巴胺能神经元功能减退。在嗅觉系统中嗅结节和其他中脑边缘结构接受来自中脑被盖区的多巴胺传导。因此有研究发现PD嗅觉障碍可能与这些区域的多巴胺不足有关。然而HuismanE发现，PD患者嗅球中酪氨酸羟化酶免疫阳性细胞数量是正常对照组的两倍，认为PD早期出现的嗅觉减退可能因为嗅球中抑制性多巴胺能神经元增多，这种增多是对黑质多巴胺能神经元减少的代偿反应，这也解释了PD患者嗅觉减退并未随着左旋多巴治疗而改善的现象[10]。多巴胺系统与PD嗅觉障碍的关系还有待进一步研究证实。此外乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺等系统的损害可能共同参与PD嗅觉障碍的发生[11][12][13]。3.嗅觉检测方法3.1嗅觉心理物理测试嗅觉心理物理测试是最实用的嗅觉检测手段，它具有简单、快速的特点，要求病人在意识清楚的情况下检查。主要包含嗅觉阈值、气味识别能力、气味辨别能力及嗅觉记忆的检查。目前已有20多种测试被用于PD病人，大多数针对气味识别能力进行检测。第22页 福建医科大学硕士学位论文气味识别能力即对高于嗅觉阈值的气味的识别、辨认能力。它要求受试者对用于测试的气味比较熟悉，这样，受试者能够从所提供的选择中选出所闻到的气味。然而有一个重要的问题就是它受到受试者的语言能力的影响[14]。嗅觉阈值为能够感知到的刺激物的最低浓度。气味辨别能力即对不同气味进行区分的能力。SanneBoesveldt等认为，嗅觉识别能力的敏感性和特异性较嗅觉辨别能力高，嗅觉辨别能力随疾病的发展而变差，而嗅觉识别能力则与疾病分期、病程无关[7]。然而这方面还存在争议。一些研究将这三项测试结合起来得出一个总分[15]，这虽然提高了测试的可靠性，但仍存在一个问题，若两个受试者的总分相同，但他们可以有完全不同的嗅觉阈值和嗅觉识别能力，这可能反映了不同的基础疾病。UPSIT(theUniversityofPennsylvaniaSmellIdentificationTest，宾西法利亚大学气味识别测试)，1984年由Doty等提出[16]，被证明是一种可靠的用于检测气味识别能力的测试。这是一种含有40种固体气味的小册子，要求被检查者从四个答案中选择一种所闻到的气味，根据受试者的选择情况给以评分。CC-SIT（CrossCulturalSmellIdentificationTest，跨文化气味识别测试）是由UPSIT经过修改后仅包含12种气味的测试，因为考虑到某些气味难以被非西方国家的人所识别[17]。Sniffin’Sticks是1997年开始在欧洲广泛使用的一种重要嗅觉检测手段，已从一组3000多人的试验中获得并建立了正常数据[18]。它利用一种类似笔的装置检测嗅觉阈值、气味识别能力及气味辨别能力[15]。三项总和称为“TDI得分”，通过这个分值判断受试者的嗅觉功能。王刚等在国内首次运用SS-16（16ItemodoridentificationtestfromSniffin’Sticks，16项气味识别能力测试）定量测试嗅觉气味识别能力，该研究结果显示，作为一种简便、有效的嗅觉检测方法，SS-16适合中国PD患者的嗅觉评定[19]。杨凌等人的研究初步建立了中国人Sniffin’Sticks检查的正常参考范围，进一步证实Sniffin’Sticks可以在我国临床应用[20]。T&T嗅觉计（T&TOlfactometer）作为一种日本标准嗅觉测试方法已有30年的历史。它包含五种嗅物，每种嗅物被稀释成8种不同的浓度，将前端浸蘸有1厘米嗅素液的无味滤纸置于受试者鼻孔下方1～2厘米处，由低浓度到高浓度检查其嗅觉检测阈值及嗅觉识别阈值，并判断其嗅觉障碍的程度：嗅觉识别阈值0～1.0为嗅觉正常；1.1～2.5为轻度嗅觉减退；2.6～4.0为中度嗅觉减退；4.1～5.5为重度嗅觉减退；5.5以上为嗅觉丧失[21]。近年来日本气味棒识别测试（odorstick第23页 福建医科大学硕士学位论文identificationtestforJapanese，OSIT-J）被认为是一种可替代T&T嗅觉计的有用的嗅觉测试[22]。3.2嗅觉诱发电位嗅觉事件相关电位(OERP)是由嗅刺激剂刺激嗅黏膜，应用计算机叠加技术，在头皮特定部位记录到的特异性脑电位，所反映的是嗅觉信号产生、传导及整合的电生理过程。它不受病人反应的影响，因而是一项客观、准确的电生理检查，可对嗅觉进行定性、定量分析。脑电慢波的干扰及较长的刺激间歇在一定程度上限制了其在临床的使用[23]。此外，功能性磁共振成像（fMRI）在神经影像学方面的研究具有独特优势，对人们了解嗅觉处理过程发挥了极大的作用[24][25]。4.嗅觉检测的临床意义4.1嗅觉检测在PD早期诊断中的意义目前许多研究发现嗅觉障碍能够预测将来发展为临床PD的风险而作为一种PD早期预警指标[26][27][28]。Ross等对2267位无临床PD及痴呆的老年男性进行嗅觉测试，经过长达8年的随访，得出结论：嗅觉损害的发生可以早于PD运动症状至少4年，且可能成为一种有用的筛选工具，用于检测PD的高危人群。然而当超出4年这种关系就变得不明显[28]。一项双生子研究发现，在出现运动症状前7年或更早，气味识别能力对于预测PD运动症状的发生不够敏感[29]。通过对PD患者亲属的研究，能很好的说明嗅觉测试在识别PD高危人群中的作用。Ponsen等对361位PD患者一级亲属进行嗅觉测试，选择出40个嗅觉减退和38个正常嗅觉的亲属进行2年的随访，且对他们行多巴胺转运体的SPECT检查[30]。结果嗅觉减退的40人中有4人被诊断为PD，这些人在最初的SPECT检查中也表现出多巴胺转运体活性降低；正常嗅觉的38人中没有一个发展成PD。在其余的有嗅觉减退但无PD表现的人中，多巴胺转运体活性减低的检出率要高于正常亲属。他们得出结论：PD患者一级亲属中出现嗅觉减退至少有10%可能性会发展成PD。2013年欧洲神经病学联盟在关于帕金森病的诊断中建议，嗅觉测试可作为一个诊断筛选程序，但不作为PD疾病进展的一个指标。嗅觉测试对于运动症状前的PD是一个敏感的筛选试验，但特异性不高。因此，嗅觉测试可用于PD的筛查，第24页 福建医科大学硕士学位论文如果检测到嗅觉减退，那么其他的PD具体测试则随之而来[31]。4.2嗅觉测试用于PD的鉴别诊断并非所有的神经退行性疾病都能表现出与PD同等程度的嗅觉障碍，由此可见，嗅觉测试可能在PD的鉴别诊断中具有一定的价值。相比于PD，多系统萎缩可以表现出较轻的嗅觉损害，而在进行性核上性眼肌麻痹和皮质基底节变性病人中嗅觉功能则相对完好。2006年美国神经科协会就指出，嗅觉测试可被考虑应用于PD与进行性核上性眼肌麻痹和皮质基底节变性的鉴别诊断，但不能作为PD与多系统萎缩鉴别的依据[32]。嗅觉障碍也可见于阿尔茨海默病患者，路易体痴呆的患者则表现出更严重的嗅觉损害，因而不能用于与这两种疾病的鉴别，这也证明了路易体病理在嗅觉障碍发生中具有重要意义[33]。在一些由非退行性原因引起的帕金森症状的疾病中，如血管性帕金森综合征[34]，MPTP引起的帕金森综合征[35]，特发性震颤等[36]，嗅觉功能则未受损。在单基因控制的帕金森病患者中，嗅觉损害较特发性帕金森病患者少[37][38]。有研究发现，PARK2基因突变患者的嗅觉功能相对完好，而PARK1基因突变患者的嗅觉功能中度受损。也有研究表明，PARK8基因突变患者表现出嗅觉识别能力损害，然而无症状的携带者则表现出正常的嗅觉功能[39]。5.结论帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，其患病率正逐渐上升。目前帕金森病的诊断仍主要根据临床表现，然而临床诊断的不准确性已被意识到，因此寻找帕金森病诊断标志显得很有必要。嗅觉障碍不仅能预测PD的发生，而且能使之与其他原因引起的帕金森综合症相鉴别，可以作为PD运动症状前阶段的标志。嗅觉测试对PD诊断的敏感性较高，但特异性有限，因此，嗅觉测试可用于PD的筛查，如果检测到嗅觉减退，那么其他的PD具体测试随之而来。随着神经保护药物在临床治疗中的发展，PD嗅觉障碍的研究可能对将来PD治疗方面有一定的帮助。第25页 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]AnsariKA,JohnsonA.OlfactoryfunctioninpatientswithParkinson’sdisease.JChronicDis,1975,28:493-497.[2]DotyRL,DeemsD,StellerS.OlfactorydysfunctioninParkinson’sdisease:ageneraldeficitunrelatedtoneurologicsigns,diseasestage,ordiseaseduration.Neurology,1988,38:1237-1244.[3]HawkesCH,ShephardBC,DanielSE.OlfactorydysfunctioninParkinson’sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1997,62:436-446.[4]AHaehner,SBoesveldt,HWBerendse.PrevalenceofsmelllossinParkinson’sdisease-Amulticenterstudy.ParkinsonismRelatDisord,2009,15:490-494.[5]BraakH,DelTrediciK,RubU,deVosRA,JansenSteurEN,BraakE.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson’sdisease.NeurobiolAging,2003,24:197-211.[6]JDeeb,MShan,NMuhammed,RGunasekera,KGannon,LJFindley,CHHawkes.Abasicsmelltestisassensitiveasadopaminetransporterscan:comparisonofolfaction,tasteandDaTSCANinthediagnosisofParkinson’sdisease.Q.J.Med,2010,103:941-952.[7]SanneBoesveldt,DagmarVerbaan,DirkL.Knol,MartineVisser,StephanieM.vanRooden,JacobusJ.vanHilten,HenkW.Berendse.Acomparativestudyofodoridentificationandodordiscrimi-nationdeficitsinParkinson’sdisease.Mov.Disord,2008,23:1984-1990.[8]WittM,BormannK,GudziolV,PehlkeK,BarthK,MinoviA,HahnerA,ReichmannH,HummelT.BiopsiesofolfactoryepitheliuminpatientswithParkinson'sdisease.Mov.Disord,2009,24(6):906-914.[9]Silveira-MoriyamaL,HoltonJL,KingsburyA,AylingH,PetrieA,SterlacciW,PoeweW,MaierH,LeesAJ,ReveszT.RegionaldifferencesintheseverityofLewybodypathologyacrosstheolfactorycortex.NeurosciLett,2009,453:77-80.[10]HuismanE,UylingsHB,HooglandPV.A100%increaseofdopaminergiccellsintheolfactorybulbmayexplainhyposmiainParkinson’sdisease.MovDisord,2004,19:687-692.[11]BohnenNI,MullerML,KotagalV,KoeppeRA,KilbournMA,AlbinRL,FreyKA.Olfactorydysfunction,centralcholinergicintegrityandcognitiveimpairmentinParkinson’sdisease.Brain,2010,133:1747-1754.[12]GarlandEM,RajSR,PeltierAC,RobertsonD,BiaggioniI.Across-sectionalstudy第26页 福建医科大学硕士学位论文contrastingolfactoryfunctioninautonomicdisorders.Neurology,2011,76:456–460.[13]HuotP,FoxSH,BrotchieJM.TheserotonergicsysteminParkinson’sdisease.Prog.Neurobiol,2011,95:163-212.[14]LarssonM,NilssonLG,OlofssonJK,NordinS.Demographicandcognitivepredictorsofcuedoderidentification:evidencefromapopulation-basedstudy.Chem.Senses,2004,29:547-554.[15]HummelT,SekingerB,WolfSR,PauliE,KobalG.‘Sniffin’sticks’:olfactoryperformanceassessedbythecombinedtestingofodoridentification,odordiscriminationandolfactorythreshold.ChemSenses,1997,22:39-52.[16]DotyRL,ShamanP,KimmelmanCP,DannMS.UniversityofPennsylvaniaSmellIdentificationTest:arapidquantitativeolfactoryfunctiontestfortheclinic.Laryngoscope,1984,94:176–178.[17]DoubleKL,RoweDB,HayesM,ChanDK,BlackieJ,CorbettA,JoffeR,FungVS,MorrisJ,HallidayGM.IdentifyingthepatternofolfactorydeficitsinParkinsondiseaseusingthebriefsmellidentificationtest.ArchNeurol,2003,60:545-549.[18]HummelT,KobalG,GudziolH,Mackay-SimA.Normativedataforthe“Sniffin'Sticks”includingtestsofodoridentification,odordiscrimination,andolfactorythresholds:anupgradebasedonagroupofmorethan3,000subjects.EurArchOtorhinolaryngol,2007,264:237-43.[19]陈伟,王刚,陈生弟.嗅棒气味识别能力测试在中国帕金森病患者中的运用:一项配对病例对照研究.中华神经科杂志,2012,316:47-50．[20]杨凌,魏永祥,任媛媛,郁迪,孙艳霞,杨彬彬.Sniffin’Stick嗅觉心理物理测试方法的临床应用.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,48(9):741-745．[21]TakagiSF.StandardizedolfactometriesinJapan—areviewovertenyears.ChemSenses,1989,14:25–46.[22]ShigaH,TodaH,KobayakawaT,SaitoS,HirotaK,TsukataniT.UsefulnessofcurryodorantofodorstickidentificationtestforJapaneseinolfactoryimpairmentscreening.ActaOtolaryngolSuppl,2009,562:91–4.[23]LotschJ,HummelT.Theclinicalsignificanceofelectrophysiologicalmeasuresofolfactoryfunction.BehavBrainRes,2006,170:78-83.[24]ZaldDH,PardoJV.Functionalneuroimagingoftheolfactorysysteminhumans.IntJPsychophysiol,2000,36:165-181.[25]KatataK,SakaiN,DoiK,KawamitsuH,FujiiM,SugimuraK,NibuK.Functional第27页 福建医科大学硕士学位论文MRIofregionbrainresponsesto“pleasant”and“unpleasant”odors.ActaOtolaryngolSuppl,2009,129:85-90.[26]PonsenMM,SttofersD,TwiskJW,WoltersECh,BerendseHW.HyposmiaandexecutivefunctionaspredictorsoffutureParkinson’sdisease:aprospectivestudy.MovDisord,2009,24:1060–1065.[27]SiderowfA,JenningsD,EberlyS,OakesD,HawkinsKA,AscherioA,SternMB,MarekK.ImpairedolfactionandotherprodromalfeaturesintheParkinsonAt-RiskSyndromeStudy.MovDisord,2012,27:406-12.[28]GWebsterRoss,HelenPetrovitch,RobertDAbbott,CarolineMTanner,JordanPopper,KamalMasaki,LenoreLauner,LonRWhite.AssociationofolfactorydysfunctionwithriskforfutureParkinson'sdisease.Ann.Neurol,2008,63:167-173.[29]MarrasC,GoldmanS,SmithA,BarneyP,AstonD,ComynsK,KorellM,LangstonJW,RossGW,TannerCM:SmellidentificationabilityintwinpairsdiscordantforParkinson’sdisease.MovDisord,2005,20:687–693.[30]PonsenMM,StoffersD,BooijJ,vanEck-SmitBL,WoltersECh,BerendseHW.IdiopathichyposmiaasapreclinicalsignofParkinson’sdisease.Ann.Neurol,2004,56:173-181.[31]ABerardelli,GKWenning,AAntonini,Berg,BRBloem,VBonifati,DBrooks,DJBurn,CColosimo,AFanciulli,JFerreira,TGasser,FGrandas,PKanovsky,VKostic,JKulisevsky,WOertel,WPoewe,JPReese,MRelja,ERuzicka,ASchrag,KSeppi,PTaba,MVidailhet.EFNS/MDS-ESrecommendationsforthediagnosisofParkinson’sdisease.EuropeanJournalofNeurology,2013,20:16–34.[32]SuchowerskyO,ReichS,PerlmutterJ,ZesiewiczT,GronsethG,WeinerWJ.Practiceparameter:diagnosisandprognosisofnewonsetParkinsondisease(anevidence-basedreview):reportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Neurology,2006,66:968–975.[33]WilliamsSS,WilliamsJ,CombrinckM,ChristieS,SmithAD,McShaneR.OlfactoryimpairmentismoremarkedinpatientswithmilddementiawithLewybodiesthanthosewithmildAlzheimer'sdisease.J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry,2009,80(6):667-670.[34]KatzenschlagerR,ZijlmansJ,EvansA,WattH,LeesAJ.OlfactoryfunctiondistinguishesvascularparkinsonismfromParkinson'sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2004,75(12):1749-52.[35]DotyRL,SinghA,TetrudJ,LangstonJW.Lackofmajorolfactorydysfunctionin第28页 福建医科大学硕士学位论文MPTP-inducedparkinsonism.AnnNeurol,1992,32:97–100.[36]ShahM,MuhammedN,FindleyLJ,HawkesCH.Olfactorytestsinthediagnosisofessentialtremor.ParkinsonismRelat.Disord,2008,14:563–568.[37]KertelgeL,BruggemannN,SchmidtA,etal.ImpairedsenseofsmellandcolordiscriminationinmonogenicandidiopathicParkinson’sdisease.MovDisord,2010,25:2665–2669.[38]AlcalayRN,SiderowfA,OttmanR.OlfactioninParkinheterozygotesandcompoundheterozygotes:theCORE-PDstudy.Neurology,2011,76:319–326.[39]Silveira-MoriyamaL,GuedesLC,KingsburyA.HyposmiainG2019SLRRK2-relatedparkinsonism:clinicalandpathologicdata.Neurology,2008,71(13):1021-1026.第29页 福建医科大学硕士学位论文致谢衷心感谢我的导师叶钦勇教授两年来对我的言传身教和悉心指导。叶老师孜孜不倦的学习热忱与严谨细致、一丝不苟、精益求精的工作作风深深地感染着我，并时刻激励着我，使我受益匪浅。在课题的整个过程中，包括毕业论文的立题、病人收集、论文书写方面叶老师都给予我极大的指导与帮助，使我在研究和写作过程不致迷失方向。在此谨向叶老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。感谢福建医科大学附属协和医院神经内科神经内科黄华品、刘楠主任医师，张健、陈滢和潘晓东副主任医师对我课题的大力支持，在病人收集方面给予无私的帮助，在此谨向三位主任致以深深的谢意。感谢蔡国恩、曾育琦主治医师、何饶丽、余尔涵、黄明珠、阮杏林住院医师在这次临床课题中给予我无私的帮助。感谢黄婉玲、王菊花、王迎青、陈纯师姐以及林丽珍、詹周伟、黄丽玉、黎松林等在我课题设计实施过程和论文撰写中的热情帮助和指导。另外还要感谢临床各科室的各位老师全体同门对我的关照，使我顺利毕业。最后，感谢我的家人和朋友对我的鼓励和支持。第30页