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分类号：Ｒ５９３密级：公开１：２１５１单位代码：０３６８学号０４４皖南（医学院ＷａｎＮａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ硕士学位论文ＴＨＥＳＩＳＯＦＭＡＳＴＥＲＤＥＧＲＥＥ临床医学硕士专业学位（学历教育）６３例老年起病类风湿关节炎临床资料分析研究生王云指导教师徐亮学科专业名称内科学研究方向风湿免疫病学研究起止时间２０１６年９月至２０１８年３月所在单位皖南医学院第一附属医院２０１８年５月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成杲。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成杲．也不包括为获得皖南医学院或其他教育机构的学位一或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。＾日：学位论文作者签名：期＞丨＆年Ｉ月尨日学位论文使用授权声明本人完全了解皖南医学院有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向１家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的的‘少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检．《索，有杈将学位论文的标题和摘要汇编出版本人愿意将本人的学位论文提交中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表、，ｆ以以电子网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总密的学位论文ｆ在解密后适用本规定．、，：Ｈ：Ａ学位论文作者签名导师签名签字日期：年ｉ月邛曰签字日期：川牌月日？从■ 分类号：R593密级：公开单位代码：10368学号：2015144皖南医学院WanNanMedicalCollege硕士学位论文THESISOFMASTERDEGREE临床医学硕士专业学位（学历教育）63例老年起病类风湿关节炎临床资料分析研究生王云指导教师徐亮学科专业名称内科学研究方向风湿免疫病学研究起止时间2016年9月至2018年3月所在单位皖南医学院第一附属医院2018年5月 63例老年起病类风湿关节炎临床资料分析研究生王云指导教师徐亮教授学科专业名称内科学研究方向风湿免疫病学2018年5月 Theclinicalanalysisofelderly-onsetrheumatoidarthritisof63casesADissertationSubmittedtoWanNanMedicalCollegeByYunWangInternalMedicine（Rheumatology）DissertationSupervisor:LiangXuMay,2018 中英文缩略词对照表英文缩写英文全名中文名elderly-onsetEORA老年起病类风湿关节炎rheumatoidarthritisyounger-onsetYORA中青年起病类风湿关节炎rheumatoidarthritisRArheumatoidarthritis类风湿关节炎RFrheumatoidfactor类风湿因子erythrocyteESRsedimentationrate红细胞沉降率C-reactiveproteinC反应蛋白CRPcycliccitrullinatedCCP环瓜氨酸肽peptidediseaseactivityscoreDAS2828个关节的疾病活动度评分in28jointsDiseasemodifyingDMARDsantirheumaticdrugs改善病情抗风湿药MTXmethotrexate甲氨蝶呤肿瘤坏死因子TNFtumornecrosisfactor 目录摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„01ABSTRACT„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„03前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„05研究材料与方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„071.研究内容„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„072.材料方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„072.1研究对象„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„072.2研究方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„073.统计学处理„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„08结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„09讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„18结论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„24参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„25综述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„33附录„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„48作者简介及读研期间主要科研成果„„„„„„„„„„„„„„„„51致谢„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„52 皖南医学院硕士学位论文63例老年起病类风湿关节炎临床资料分析研究生：王云导师：徐亮摘要目的：通过比较老年起病类风湿关节炎（elderly-onsetrheumatoidarthritis，EORA）与中青年起病类风湿关节炎(younger-onsetrheumatoidarthritis，YORA)的临床资料，探讨EORA疾病特点以及EORA与YORA临床特点的差异，提高对EORA的诊治认识。方法：回顾性分析2016年9月到2018年3月在弋矶山医院风湿免疫科门诊及首次住院收治的124例类风湿关节炎（RA）的临床资料。以发病年龄≥65岁为界分为EORA组与YORA组，比较两组RA患者的一般资料、实验室检查及治疗方案等的差异。结果：1.一般资料比较：EORA组与YORA组性别比（男/女）分别为1：1.6、1:5.7，差异有统计学意义（P<0.01）；两组中位病程分别为12（4，18）月及12（3，36）月，无显著差异；2.受累关节比较：两组腕关节、近端指间关节、膝关节受累较常见。EORA组肩关节受累较YORA组比例高，差异有统计学意义（P<0.05）。其肘关节、踝关节受累比例较YORA组高，无显著差异。EORA组掌指关节受累比例较YORA组低，差异显著（P<0.05）。其中EORA组大关节发病比例明显高于YORA组，差异有统计学意义（P<0.05）。3.疾病活动情况及实验室检查比较：EORA组肿胀关节计数、压痛关节计数平均水平较YORA组高，抗CCP抗体滴度低于YORA组，均无显著差异；ESR、CRP、RF滴度、DAS28-ESR水平均高于YORA组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组RF及抗CCP抗体的阳性率及关节X线分期无显著差异。1 皖南医学院硕士学位论文4.合并症比较：EORA患者总体上合并症发生率明显高于YORA组，尤其合并高血压、心血管疾病；两组患者均合并间质性肺疾病，差异不显著。EORA组更易合并骨关节炎、骨质疏松、贫血、糖尿病、甲状腺功能异常等疾病。5.治疗方案的比较：EORA组DMARDs单用方案及DMARDs联合植物药方案多见，YORA组DMARDs联用方案较多，MTX在EORA组应用较YORA少，差异均有统计学意义（P<0.01）。低剂量MTX在EORA组使用率高于YORA组。生物制剂在EORA组中应用少于YORA组，差异不显著。结论：EORA患者临床表现不典型，易合并多系统疾病，临床诊治中对于肩关节起病的抗CCP抗体阴性的老年男性应考虑EORA的可能。关键词：老年起病类风湿关节炎；中青年起病类风湿关节炎；临床表现；治疗方案。2 皖南医学院硕士学位论文Theclinicalanalysisofelderly-onsetrheumatoidarthritisof63casesAbstractObjective：Tocomparetheclinicaldataofelderlyonsetrheumatoidarthritis(EORA)andyoungeronsetrheumatoidarthritis(YORA)，exploretheclinicalfeaturesofEORAandthedifferencesoftheclinicalfeaturesbetweenEORAandYORA,improvethediagnosisandtreatmentofEORA.Methods:Theclinicaldataof124patientswithrheumatoidarthritisinRheumatologyandImmunologydepartmentofyijishanHospitalforthefirsttimefromSeptember2016toMarch2018werereviewedretrospective.Thecut-offbetweenEORAandYORAwasoperationallysetat65yearsofageatdiseaseonset.ThetwogroupsofRApatientsarecomparedandanalyzedbasedongeneraldata,laboratoryexaminationandtreatmentschemes.Results:1.generaldata:sexratioofEORAgroupandYORAgroup(male/female)were1:1.6and1:5.7,withhighermale/femaleratioiningroupEORA(P<0.01),themediancourseofdiseaseinthetwogroupswas12（4，18）monthsand12（3，36）months,nosignificantdifferenceswerefoundbetweenthetwogroups.2.involvedjoints:wristjoint,proximalinterphalangealjointandkneejointinvolvementweremorecommonintwogroups.EORAhadmorefrequentinvolvementofshoulderjoint,butYORAhadmorefrequentinvolvementofmetacarpophalangealjoint(P<0.05).TheelbowandanklejointinvolvementratiowashigherinEORAgroupthaninYORAgroup,andtherewasnosignificantdifference.theincidencerateoflargejointinEORAgroupwassignificantlyhigherthanthatinYORAgroup(P<0.05).3.Diseaseactivityandlaboratoryexaminationcomparison:theaveragelevelofswellingjointcountandtendernessjointcountinEORAgroupwashigherthanthatinYORA3 皖南医学院硕士学位论文group,andthetiterofantiCCPantibodywaslowerthanthatinYORAgroup.therewerenosignificantdifferencesintwogroups.ButtheESR,CRP,RFtiter,DAS28-ESRlevelswerehigherinEORAgroupthanYORAgroup(P<0.05);nosignificantdifferencewerefoundbetweenEORAandYORAinRF,antiCCPantibodypositiverateandjointXraystaging.4.Comorbiditycomparison:theincidenceofcomplicationsinEORApatientswassignificantlyhigherthanthatingroupYORA,especiallywithhypertensionandcardiovasculardisease.Thetwogroupswereallassociatedwithinterstitialpulmonarydiseases,thedifferencewasnotsignificant.EORAismorelikelytobeassociatedwithosteoarthritis,osteoporosis,anemia,diabetes,andabnormalthyroidfunctionandotherdiseases.5.Comparisonoftreatmentregimens:DMARDssingleregimenandDMARDscombinedwithphytopathicregimenweremorecommonly(P<0.01),YORAgrouphadmoreDMARDscombinationprograms(P<0.01),TheuseofMTXinEORAgroupwaslessthanYORA(P<0.01).TheuserateoflowdoseMTXingroupEORAwashigherthanthatingroupYORA.TheuseofbiologicalpreparationinEORAgroupwaslessthanthatinYORAgroup,butthedifferencewasnotsignificant.Conclusion:TheclinicalmanifestationofEORApatientsisatypicalanditiseasytobecomplicatedwithmulti-systemdiseases.ThepossibilityofEORAmaybeconsideredinclinicaldiagnosisandtreatmentforShoulderonseinelderlymalewithnegativeanti-CCPantibodies.Keywords:Theelderlyonsetofrheumatoidarthritis;Youngeronsetrheumatoidarthritis;Clinicalfeatur;Therapy.4 皖南医学院硕士学位论文前言类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以慢性、进行性、侵蚀[1][2]性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。随病情进展，可导致关节畸形，严[3]重降低生活质量，同时RA常伴随其他合并症，可增加死亡率。研究表明部分RA患者自发病起2年内可以出现影像学骨破坏，有的骨破坏甚至出现在发病3个月[4][5]内。超过33%的RA患者在发病10年内丧失劳动力，加重社会经济负担。RA[6]在35-50岁发病较多见，随着年龄增长，RA发病率在65岁以上的人群中达到[7]第二高峰。老年起病类风湿关节炎（elderly-onsetrheumatoidarthritis，EORA）[8][9]也称为迟发型类风湿关节炎，通常被定义为65岁以后发病的RA，亦有研究者[10][11]将发病年龄大于60岁的RA患者作为EORA研究人群。其发病率约2%，占所有[11，12]RA患者的10%～33%。充分全面地了解EORA的临床特点有助于早期诊断、早期治疗及改善预后。目前国内外已有不同的EORA临床特点的临床研究，其与青年起病类风湿性关节炎（Youngeronsetrheumatoidarthritis,YORA）有所不同。EORA具有以下[13，14]特点：男性发病比例增高、多急性起病，尤其是RF阳性的患者，发病最初大、[15]小关节均可受累，肩、膝关节受累较多见，伴随有发热、乏力、体重下降等全[13，16]身症状，血清学试验显示类风湿因子（RF）及抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性率低，有较高的疾病活动评分、红细胞沉降率和C-反应蛋白水平。对于疑似炎症[17]性关节炎患者应当予以X射线检查，以了解基线骨侵蚀情况。血清阴性的EORA[14]患者与风湿性多肌痛的鉴别存在一定困难，需MRI、超声等检查以及一定时间的随访来辅助鉴别。EORA的治疗策略应基于疾病活动（往往由DAS28评分体现）同时遵循个体化[18，19]原则，以达到临床缓解或较低的疾病活动为目标。合并症和药物的毒副作用是主要的考虑因素。故治疗前应仔细评估利益风险。这些合并症包括心血管疾病、[20]间质性肺病、消化性溃疡等，合并症产生的原因是多方面的，但主要是因为慢5 皖南医学院硕士学位论文[21]性炎症所引起。对于EORA的药物治疗包括非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）、改善病情抗风湿药（Disease-modifyingantirheumaticdrug,DMARDs）、生物制剂（生物DMARDs）、糖皮质激素等。存在RF和抗CCP抗体阳性、炎症标志物升高、基线骨侵蚀、关节肿胀、关节功能受损、[17]长病程提示较差的预后。合并症如心血管疾病、糖尿病可能是治疗的重要限制因素，可以降低生活质量。此外老年RA患者的耐受性可能较年轻患者低，对于部分患者治疗目标应做适当调整。由于疾病的普遍性和慢性长期性，以及对机体的严重影响，RA已成为一个日[19，22]益重要的健康问题，这在老年患者中尤其明显。随着人口平均寿命的增加及超老龄化社会的到来，EORA患者数量预计是增加的，越来越多的EORA患者将对风湿病临床实践造成更多的挑战。目前对于EORA的临床表现国内外的文献报道有限，尚属探讨的领域。本研究主要通过对比分析EORA及YORA两组患者的临床资料，如一般资料、关节受累情况、疾病活动度和实验室指检查、影像学分期、合并症、临床治疗方案等，籍以进一步了解EORA的疾病特点，对未来安全有效的治疗提供理论借鉴。6 皖南医学院硕士学位论文研究资料与方法1.研究内容通过对不同发病年龄的RA患者临床资料的回顾性分析，探讨EORA患者的疾病特点。2．材料与方法2.1研究对象2.1.1病例选择选取2016年9月到2018年3月在皖南医学院附属弋矶山医院风湿免疫科首次诊治的124例门诊及住院RA患者。2.1.2纳入标准所有患者均符合美国风湿病学（AmericanCollegeofRheumatism，ACR)1987年或ACR和欧洲抗风湿病联盟(EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR)共同提出2010年RA分类标准[23-24]（见附录1，2）。2.1.3排除标准（1）起病年龄不确定及其他临床资料不全的患者；（2）年龄≤18岁者；（3）合并有严重肝病、肾病者；（4）既往已使用DMARDs。2.2研究方法2.2.1资料收集收集所有患者的临床资料：①一般资料：姓名，年龄，性别，发病年龄，病程，体重，既往史等；②关节受累资料：记录及评估门诊就诊或住院当日受累关节部位、关节肿胀数、关节压痛数、首发关节是否为大关节等；③实验室检查及疾病活动度资料：a炎性指标：血沉（ESR），C反应蛋白（CRP）；b自身抗体：抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-CCP）以及类风湿因子（RF）的滴度、阳性率等；疾病活动度评分指标主要为DAS28评分；④影像学检查：收集患者的X线并读片分级（具体分级标准见表3），记录相应的例数；⑤合并症资料：合并症包括心脑血管疾病，间质性肺炎，骨质疏松，贫血，消化性溃疡，糖尿病等；⑥临床用药情况：治疗所用的药物种类及方案，药物包括糖皮质激素、各种DMARDs、生物制剂、非甾体7 皖南医学院硕士学位论文消炎药、植物药等。其中DAS28评分：为EULAR推荐的RA疾病活动性评分系统，DAS28计算方法[[25]1/21/2为）DAS28(ESR)=0.56*(TJC28)+0.28*(SJC28)+0.70*ln(ESR)+0.014*GH1/21/2或DAS28(ESR)=【0.56*(TJC28)+0.28*(SJC28)+0.70*ln(ESR)】*1.08+0.16注：t28为压痛关节个数，sw28为肿胀关节个数，GH为VAS评估（cm）。本研究中DAS28值均采用第二种公式，DAS8值>5.1表示疾病高度活动；DAS8值<3.2[26]表示疾病低度活动；DAS8值<2.6表示疾病缓解。[27]根据关节破坏程度将受累关节X线改变分为四级（见附录3）。2.2.2分组及方法步骤将124例RA患者根据发病年龄分为两组，发病年龄≥65岁的RA患者作为EORA组，共63例。发病年龄＜65岁RA患者作为YORA组，共61例。分析比较两组患者的相关临床资料。3．统计学处理使用SPSS19.0软件对数据进行统计处理，正态分布资料以均数±标准差(𝑥±s)表示，组间均数比较采用两组独立样本资料t检验;偏态分布资料以中位数(四分位间距)［M(P25～P75)］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验验;计数资料组间率比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。8 皖南医学院硕士学位论文结果1.一般资料特点EORA组患者63例，男24例，女39例，男/女为1：1.6，平均发病年龄71.15.2岁，病程为4-18月，中位病程12月。YORA组患者61例，男9例，女52例，男/女为1：5.7，平均发病年龄47.48.6岁，病程为3-36月，中位病程12月。与YORA组相比，EORA组男性发病增多，差异显著（P＜0.01）。两组中位病程相同，无统计学意义。EORA组大关节发病比例较YORA组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1表1EORA组与YORA组一般资料EORA组YORA组统计值P值（n=63）（n=61）性别比（男/女）1:1.61:5.7--女39（61.9%）52（85.2%）χ2=8.6450.003男24（38.1%）9（14.8%）-发病年龄（岁）71.15.247.48.6t=18.417<0.001病程（月）12（4，18）12（3，36）Z=-0.5530.553大关节起病[例（%）]27（42.8%）15（24.5%）χ2=4.6170.0322．受累关节特点比较EORA患者发病后累及肩关节、腕关节、掌指关节、膝关节较常见，各关节受累比例分为：肩60.3%，腕71.4%，掌指55.5%，膝55.5%；EORA组患者肩关节受累比例高于YORA组，但掌指关节受累低于YORA组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；两组髋、跖趾关节较少受累，差异无统计学意义。结果表明EORA患者双肩关节累及频率高于YORA患者，而掌指关节受累却以YORA患者居多。EORA多累及大关节。结果见表2，图1。9 皖南医学院硕士学位论文表2EORA组与YORA组受累关节的比较EORA组(N=63)YORA组(N=61)χ2值P值受累关节肩38（60.3%）25（40.9%）4.6350.031肘18(28.5%)12（19.6%）1.3380.247腕45(71.4%)44（72.1%）0.0080.931掌指26(41.3%)38(62.3%)5.4860.019近指35（55.5%）44（72.1%）3.6830.055膝35（55.5%）41（67.2%）1.7750.138踝24（38.0%）21（34.4%）0.1800.671跖趾4（6.4%）5（8.2%）0.1570.741髋2（3.2%）2（3.3%）0.0011.000注：其中0＜n＜5采用Fisher精确检验。受累关节比例柱状图807060）50%40EORA组（N=63）30百分比（YORA组（N=61）20100肩肘腕掌指近指膝踝跖趾髋受累关节图1EORA组与YORA组各受累关节比例柱状图3．实验室指标及疾病活动度比较EORA组关节肿胀计数、关节压痛计数与YORA组类似，差异无统计学意义。两组RF阳性率分别为：EORA85.7%，YORA78.6%，抗CCP抗体阳性率分别为EORA76.1%，YORA78.6%，均未发现统计学差异；EORA组RF滴度高于YORA组，有显著10 皖南医学院硕士学位论文统计学差异（P＜0.01）；但两组抗CCP抗体滴度无统计学差异。EORA组患者平均ESR和平均CRP均高于YORA组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。结果见表3EORA组平均DAS28积分5.9±1.4，显著高于YORA组5.3±1.4，P<0.05。提示起病EORA患者炎症活动更为显著。其中EORA组疾病高度活动（DAS28>5.1）的比例为68.2%，提示EORA患者中普遍炎症活动较严重。但两组DAS28积分在各分值段的人数比例无统计学差异。结果见表4。表3EORA组与YORA组实验室指标及疾病活动度的比较项目EORA组(N=63)YORA组(N=61)t/χ2值P值关节肿胀数(个)9.58.77.27.11.5860.115关节疼痛数(个)11.68.89.58.01.4160.159DAS28-ESR（分）5.91.45.31.42.3130.022血沉（mm/h）67.828.455.036.82.1630.033CRP（mg/L）47.45(23.54,119.00)22.21(11.16,41.98)-3.776<0.001RF177.3（60.8，356.9）76.8（22.9，243.9）2.6170.009抗CCP抗体217.0（25.0，844.0）324.0（30.5,786.5)0.0180.986RF阳性（%）54（85.7%）48（78.6%）1.0480.306抗CCP抗体阳性（%）48（76.1%）48（78.6%）0.1110.739注：其中0＜n＜5采用Fisher精确检验。表4EORA组与YORA组DAS28-ESR评分DAS28-ESR（分）EORA组(N=63)YORA组(N=61)P值疾病缓解<2.6[例（%）]1（1.5%）0（0%）0.508疾病低度活动2.6-3.2[例（%）]1（1.5%）3（4.9%）0.361疾病中度活动3.3-5.1[例（%）]18（28.5%）22（36%）0.372疾病高度活动>5.1[例（%）]43（68.2%）36（59%）0.258注：其中0＜n＜5采用Fisher精确检验。11 皖南医学院硕士学位论文4．X线分期比较EORA组与YORA组患者X线分期在本研究中均未达到4期，且X线分期多为1期与2期。两组X线分期发生率无统计学差异。其中将X线分期≥2期认定为有骨侵蚀，进行两组间骨侵蚀的比较，采用秩和检验，发现两组骨侵蚀无统计学意义（P=0.962）。骨侵蚀是放射学术语，表明其需要影像学手段来检测。骨侵蚀在X线片中可见皮质骨表面的破坏，常伴随着临近骨小梁的流失。因此临床实践中多使用X线表现来评估RA的结构损害及缓解结构破坏的疗效监测。结果见表5。表5EORA组与YORA组X线分期X线分期EORA组(N=63)YORA组(N=61)χ2值P值Ⅰ25（39.7%）22(36.1%)0.1720.678II30（47.6%）34(55.7%)0.8180.366III8(12.7%)5(8.2%)0.6690.413IV0（0%）0（0%）--5．合并症的比较EORA患者总体上合并症发生率明显高于YORA组，尤其合并高血压、心血管疾病，差异显著（P＜0.05）；EORA更易合并骨关节炎、骨质疏松、贫血、糖尿病、甲状腺功能异常等疾病。结果见表6，图2。两组患者均合并间质性肺疾病，但比例差异不显著。由肺CT阅片可知：EORA组共4例，其中2例为急性炎症渗出改变，2例为慢性纤维化改变同时有急性炎症改变。YORA组共5例，其中3例表现为慢性纤维化，1例为慢性纤维化合并急性炎症改变，1例急性炎症渗出改变。12 皖南医学院硕士学位论文表6EORA组与YORA组合并症合并症EORA组(N=63)YORA组(N=61)P值肿瘤0（0%）2（3.27%）0.240脑中风0（0%）1（1.63%）0.492慢性荨麻疹1（1.58%）0（0%）1.000骨关节炎7（11.1%）4（6.5%）0.530贫血4（6.3%）1（1.63%）0.365高血压29（46%）3（4.91%）0.000间质性肺病4（6.3%）5（8.19%）0.741骨质疏松6（9.5%）2（3.2%）0.128糖尿病8（12.6%）2（3.27%）0.096甲状腺功能异常3（4.76%）1（1.63%）0.619肺结核4（6.3%）0（0%）0.119消化系统疾病3（4.76%）2（3.27%）1.000痛风1（1.58%）0（0%）1.000股骨头坏死2（3.17%）0（0%）0.496慢性阻塞性肺病1（1.58%）2（3.27%）0.616病毒性肝炎3（4.76%）1（1.63%）0.619心血管疾病35（55.5%）5（8.19%）<0.00113 皖南医学院硕士学位论文403530252015EORA10YORA50图2EORA组与YORA组合并症柱状图6．治疗方案的比较EORA患者与YORA患者在使用传统改善病情抗风湿药（DMARDs）方面：EORA组采用单药方案多，YORA组联用方案较多，其中甲氨蝶呤（MTX）药物使用率EORA组较YORA组少，差异有统计学意义。且EORA低剂量MTX使用率高于YORA组，造成这种差距的可能因素为：药物毒性、EORA合并疾病多、对药物的耐受性差、治疗经验不足、经济条件等。在使用生物制剂方面，EORA组尚无患者使用，YORA组有4人使用，差异无统计学意义；在使用糖皮质激素方面，两组使用糖皮质激素比例分别为98.4%，91.8%；EORA患者使用糖皮质激素比例略高于YORA组，但差异无统计学意义。在使用植物药（主要为雷公藤多苷及白芍总苷）方面：EORA组应用植物药与其他类型药物联合较YORA组多，差异有统计学意义（P＜0.05）。主要是考虑EORA长期治疗的安全性问题。结果见表7，图3，图4。14 皖南医学院硕士学位论文表7EORA组与YORA组治疗方案治疗方案EORA组(N=63)YORA组(N=61)P值使用MTX（%）13（20.6%）51（83.6%）<0.001使用LEF（%）30（47.6%）39（63.9%）0.068使用HCQ（%）6（9.5%）30（49.2%）<0.001使用艾拉莫德（%）27（42.8%）2（3.2%）<0.001DMARDs单用（%）38（60.3%）5（8.19%）<0.001MTX单用（%）0（0%）2（3.2%）-LEF单用（%）19（30.1%）2（3.2%）<0.001HCQ单用（%）0（0%）0（0%）-艾拉莫德单用（%）19（30.1%）1（1.6%）<0.0012或3种DMARDs联用（%）20（31.7%）55（90.1%）<0.001使用糖皮质激素（%）62（98.4%）56（91.8%）0.086使用生物制剂（%）0（0%）4（6.3%）0.056单用植物药制剂（%）4（6.3%）0（0%）0.119DMARDs联合植物药（%）40（63.4%）15（24.5%）<0.00115 皖南医学院硕士学位论文EORAYORA20.6%83.6%使用MTX使用MTX未使用MTX未使用MTX79.4%16.4%EORAYORA36.1%48%使用LEF使用LEF52%未使用LEF未使用LEF63.9%EORAYORA20.7%使用HCQ使用HCQ50.8%49.2%未使用HCQ未使用HCQ79.3%EORAYORA3.6%28.6%使用艾拉莫使用艾拉莫德德未使用艾拉未使用艾拉莫德莫德71.4%96.4%图3EORA组与YORA组使用DMARDs治疗饼状图16 皖南医学院硕士学位论文706050）%4030EORA使用率（YORA201002.55.0-7.510.0-12.5（mg）图4EORA组与YORA组MTX使用剂量的分布情况17 皖南医学院硕士学位论文讨论类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，主要表现为侵袭性、对称性的多关[28]节炎。随着人口老年化社会的到来，EORA患者预计增多，需重视EORA的诊治。流行病学显示EORA具有比较均衡的性别分布，女性与男性的比例约1.5–2:1，而YORA则是4–4.5:1；。本研究中EORA组男女比例为1∶1.6，YORA组男女比例为1∶5.7，均提示RA多发于女性，同时年龄≥65岁的男性发病率升高，本研[14，16]究性别比与文献一致，本研究还发现EORA组更倾向大关节起病，而YORA组大关节起病较少，两组差异显著，有统计学意义（P＜0.05）。此结果与国内外[29]。多篇文献结果类似EORA患者更多的大关节受累可能与年龄相关的退行性变化[30]有关。虽然总体来说RA中小关节受累最常见，但国外多名研究者发现在EORA发病[17，29]后大小关节联合受累。本研究中EORA组肩关节、腕关节、近端指间关节、膝关节受累比例高，分别为60.3%、71.4%、55.5%、55.5%，提示EORA患者发病后累[31]及多个关节。有研究显示EORA中约有48%-64%的患者出现肩关节受累。国外流行病学研究显示，65%-90%左右的RA患者曾出现肩关节疼痛，仅有10%的RA患[32]者无肩关节受累。本研究发现EORA组肩关节受累的比例为60.3%。高于YORA组的40.9%%,差异有统计学意义（P＜0.05）。EORA组常见肩、膝关节受累，与患[33]者年龄相关的关节退行性变化有关。研究发现人体各关节的滑膜与软骨的比值有所不同，按由低到高排序分别为踝关节、肩关节、膝关节、腕关节、近端指间关节、掌指关节。其中掌指关节、近端指间关节比值较高，这些关节正是RA最常受累的关节，因此YORA患者最常见的受累关节是掌指关节、近端指间关节、腕关节等小关节，大关节受累通常在小关节之后出现。随着年龄的增长，软骨逐渐受损，肩膝关节滑膜与软骨的比值逐渐升高，这可能是EORA肩、膝等大关节易受累的一个因素。因此，EORA早期表现不典型者常误诊为骨性关节炎、肩周炎。本研究还发现EORA组腕关节、近端指间关节、膝关节受累比例均低于YORA组，差异不显著。EORA组掌指关节受累比例明显低于YORA组，差异有统计学意义（P18 皖南医学院硕士学位论文＜0.05）。EORA组与YORA组均有累及跖趾关节、双髋关节，但比例低，提示在RA患者中累及跖趾关节、双髋关节不常见。因目前两组患者平均病程均在1-2年，也可能病程时间短尚未累及到双髋关节和跖趾关节。[22，近年来，多篇文献报道了抗CCP抗体对RA的早期诊断的高度的特异性34][35]，而在健康人群中，其阳性率仅约1%。抗CCP抗体联合RF在EORA诊断中的[36]价值也得到肯定。EORA患者RF阳性率在各类研究中差异较大，从30%到89%[37][8]不等。有研究发现EORA的RF阳性率高于YORA。而Muller等及Turkcapar[38][39][10]等Matsumoto等王舒婷等发现EORA患者RF的阳性率低于YORA患者，本研究显示EORA组RF阳性率略高于YORA组，但差异无统计学意义。国外文献显示，抗CCP抗体在EORA患者中阳性率约在65%~77%之间，而YORA中则为69%~92%[40，41]。与YORA患者相比，EORA患者抗CCP抗体阳性率略低或相当，本研究显示[22]EORA组CCP抗体的阳性率为76.1%略低于YORA组的78.6%，与文献一致。以往[19]有研究表明随着年龄的增长，RF滴度升高；本研究中EORA组类风湿因子水平高于YORA组，差异有统计学意义（P＜0.05），与研究结果一致。过去有研究表明有[42]较高疾病活动度评分和RF阳性的EORA患者预后差。部分以肩关节炎为首发症[13，17，22]状的抗CCP抗体阴性的EORA与PMR表现类似，需仔细随访。现有研究认为[8]血清阴性RA患者缓解率高，治疗期可能短于其他RA患者。Bejarano的一项对比研究显示EORA的关节肿胀计数与关节受累计数均明显少[43]于YORA组。而本研究结果显示EORA组与YORA组的关节肿胀数、关节压痛数无[19，44]明显差异。有研究称EORA患者关节肿胀计数更多，国外的一篇文献认为，随年龄的增长，EORA患者多合并骨关节炎，两者可能共同导致患者膝关节疼痛，[45]进而影响疾病评估。本研究EORA患者ESR、CRP及DAS28均比YORA组高，差异显著（P＜0.05），与其他文献提出的EORA的炎性标志物水平、疾病活动度更高[19，45]的结论相同。提示EORA患者发病后普遍炎症反应重，在EORA患者就诊后，临床医生应及时有效的缓解EORA患者症状。有研究者认为ESR随年龄增长而增加，且男性增加高于女性。但只有在疾病活动性较低(DAS28<3.2)的男性患者中，ESR的增加才对DAS28有所影响。DAS28值>3.2时不受年龄、性别或血沉升高的影19 皖南医学院硕士学位论文[46]响。因此，DAS28可用于评估EORA病情，但需将低疾病活动男性除外，因为这部分病例中，用DAS28评估病情可能低估了缓解率。故本研究剔除DAS28<3.2的例数，EORA组共2例，YORA组共3例，将剩下两组患者的DAS28进行比较，仍得出EORA组DAS28评分显著高于YORA组的结论。RA的骨破坏进一步导致的关节功能障碍或关节畸形严重的影响老年患者的日[47]常生活及心理健康。目前从X线片角度分析骨质破坏，相关评分系统较成熟，应用广泛。在影像学改变上，有很多文献报道EORA患者的X线分期病变较轻，[10，38]预后好。但也有文献认为EORA与YORA的X线分期及预后没有差别，甚至[48，49]认为EORA的X线分期更严重，预后更差。本研究未发现EORA组与YORA组在X线分期上有显著差异。目前部分文献中已有应用超声评估早期RA滑膜病变，[50，51]以早期发现关节骨侵蚀，限于本研究是回顾性分析，未能行此项评估。RA并不单一，往往合并与RA本身相关、治疗相关或年龄相关的合并症，也称[22，30]多发病、共存病。RA及其合并症可能是由于免疫紊乱和持续性系统性炎症反[52]应所致。有研究显示RA合并症发病率可高达17.8%～40.9%，严重影响患者预后。老年患者与年轻患者相比更容易发生心血管疾病，有证据表明RA与心血管风[53]险增加有关，RA患者本身罹患心血管疾病的风险会增加2倍。北美一个观察性研究表明EORA患者较YORA患者更易合并冠心病、心肌梗死、脑中风、高血压[54]等心血管不良事件。本研究中EORA患者合并高血压、冠心病等心血管事件较常见，比例分别为46%、55.5%。EORA组合并高血压高于YORA组，差异显著（P＜0.05）。高血压是一个主要的与年龄相关的心血管危险因素。RA患者一旦出现高血压，应积极控制。对于60-80岁的患者，为降低心血管不良事件发生率，其收缩压/舒张[45]压应<140/90mmHg；80岁以上患者建议其收缩压控制在150mmHg以内。对于血压控制不理想的患者，必须说服患者戒烟以及适当运动，将体重维持在最佳范围（BMI在20～25kg/㎡）。[13]有文献报道EORA肺间质改变发生率低于YORA。多数研究则认为EORA肺间质病变发生率高于YORA患者，主要因为老年人自身肺组织弹力纤维减少，胶原20 皖南医学院硕士学位论文纤维增多，同时发生RA后产生更多的炎症介质，进一步破坏肺组织，导致肺间质[55]病变增多。本研究中EORA组与YORA组均有合并间质性肺病，但EORA组合并间质性肺病的比例低于YORA组，与Blanco等人报道一致。可能由于本研究中EORA患者多为早期患者，即病程3年内的患者，而间质性肺病其起病隐匿，通常难以早期发现。有研究证实肺HRCT改变与组织病理学存在相关性，磨玻璃样、网格样改变多见于非特异性间质性肺炎，而蜂窝样改变则与寻常型间质性肺炎相关。若肺HRCT显示磨玻璃样、网格样改变，则对糖皮质激素治疗反应佳，显示为蜂窝状结构多表示肺组织结构永久性破坏及不可逆的纤维化，对糖皮质激素的治疗反应欠佳肺HRCT。这提示临床诊治中可根据相关影像学改变调整部分治疗用药。间[57]质性肺病是RA的关节外表现，与死亡率有关。Bongartz等人的研究发现EORA组肺HRCT明RA合并间质性肺病的死亡率是不合并间质性肺病的RA患者的3倍，故在EORA治疗前应检查是否存在间质性肺病。由于肺部有丰富的结缔组织和血液[58]供应，是常受累的器官之一，本研究发现两组患者均有合并间质性肺疾病和其他慢性肺部疾病。本研究还发现，EORA组合并糖尿病比例高于YORA组，差异显著（P＜0.05）。EORA患者中糖尿病发病率高可能由于糖尿病发病是与年龄相关，也可能部分老年RA患者我院就诊前曾长期服用激素控制关节症状，故而影响了血糖水平。本研究还发现EORA组贫血发生率更高，主要为慢性炎性贫血，少部分为胃肠道累及的慢性缺铁性贫血。由于骨骼肌肉系统衰退，软骨退化，故EORA患者多合并骨关节炎[30，59]，本研究中EORA组骨关节炎发生率更高，结果与此一致。由于钙摄入及吸收[30]不足、运动负荷减少，加之RA的炎症活动影响，老年人骨质疏松者明显增多。本研究中EORA组骨质疏松发生率明显高于YORA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究中EORA组更易合并甲状腺功能异常、肺结核、消化系统疾病、股骨头坏死等疾病，但与YORA组无显著差异。国内有文献指出RA继发干燥综合症多，EORA[60]患者中更多见。因合并干燥综合症的RA患者病情活动时，需判断与本研究有关的炎性指标、关节受累等情况由两种疾病中何种疾病引起，具有一定难度。总之，EORA更易合并多系统疾病。部分患者因其他合并疾病就诊时可能会更早的发现RA，21 皖南医学院硕士学位论文[67]使诊断提前，给早期治疗带来帮助。但EORA患者合并更多疾病也加重了经济负担，同时给治疗带来更多的困难。多项研究表明糖皮质激素可迅速缓解关节肿痛及晨僵，减轻患者痛苦。较多[19，42]文献均认为老年患者比YORA更易使用糖皮质激素。Laurence则认为EORA与YORA患者糖皮质激素使用率无明显差别，本研究结果与此一致。一些研究显示EORA患者比YORA患者总体使用糖皮质激素的时间长，但因研究为横断面研究，未随访这一内容。EORA患者更多接受糖皮质激素治疗可能与控制高度活动的病情（关节肿胀计数与炎症标志物水平高）或改善包括发热、贫血在内的全身症状有关。因糖皮质激素副作用多且复杂，不宜长期使用，患者症状改善后应逐渐减停。[42]RA一经确诊应立即使用DMARDs治疗，可减缓骨破坏的发生。其中MTX的[18][61]应用占有举足轻重的地位。Huscher等人的一项研究认为EORA组与YORA组[54]接受MTX治疗无明显差异，但Tutuncu等人报道称EORA患者使用MTX比例高与YORA患者。本研究中两组均有使用MTX治疗，但EORA组使用较YORA少，差[10]异显著，与上述研究结果均不同。低剂量MTX使用率更高，与王舒婷等研究结果类似。考虑在临床实践中MTX服药方法的特殊性加上老年患者可能出现错服药物等情况，可能使接受MTX的老年患者毒副反应增加甚至骨髓抑制等严重威胁生命的不良事件发生，故临床医生给EORA患者使用MTX治疗尤其谨慎，可能少于年轻患者。[19，54]国外研究认为EORA患者生物制剂使用率低于YORA。本研究中EORA组尚无患者接受生物制剂治疗，而YORA组4人使用，EORA组生物制剂的使用率少于YORA组，差异显著（P＜0.05），结果与上述研究结论相同。生物制剂的安全性研究为当前热点，多项研究结果显示老年患者应用生物制剂总体安全性与年轻[62-64]患者类似。但也有一些观察性研究结果表明EORA患者应用TNF-a感染风险较[65-66]YORA患者高。本研究中因生物制剂使用比例均低，研究对象少，故尚未对此进行研究。有研究发现老年患者，病程及合并症与YORA患者相同的，即使疾病[19]活动度更高，生物制剂的使用率仍比YORA患者低。提示EORA与YORA应用生物制剂存在差异。可能是老年患者经济承受能力低以及与年龄、合并症及治疗相22 皖南医学院硕士学位论文关的风险增加有关。有文献报道称，由于生物制剂的使用可能会减少免疫抑制剂联合激素的使用率，故有合并症的EORA患者可能倾向于使用生物制剂。在RA的治疗过程中，由于患者年龄的增长以及各种合并症的出现，这些因素均有可能导致老年RA患者对传统DMARDs的反应性和依从性下降，可能最终导致临床医师更[67-68]倾向于使用生物制剂。故在未来临床实践中，有望建立更多有关生物制剂的应用的临床研究。[69]研究证明DMARDs联合应用疗效明显优于单一用药。有研究表明EORA使用[19]联合传统DMARDs药物的方案少于YORA患者。本研究中EORA组使用DMARDs药物联合方案比例显著低于YORA组（P＜0.05），而EORA单用DMARDs药物的方案明显高于YORA组（P＜0.05）。说明EORA患者当前的治疗偏于保守，不像YORA患者那样积极，同时EORA患者年龄大，合并症多，限制了多种DMARDs药物的联合使用。植物药如雷公藤多苷及白芍总苷副作用少，安全性更高，目前已广泛运用于RA的治疗。尤其是与MTX的联合治疗RA，在总体疗效方面表现出一定优势[70]。本研究发现植物药在两组患者中均有应用，但EORA组联合植物药治疗更多，差异显著（P＜0.05）。本研究存在的不足与展望本研究主要探讨EORA的疾病特点，只能从当前资料中分析得出结果，所得有限，不能全面反映EORA特点。此研究为回顾性分析，不能对预后作出判断。可加强定期随访，观察EORA用药不良反应及预后情况。EORA患者临床表现不典型，易合并多系统疾病，临床诊治中对于肩关节起病的抗体CCP抗体阴性的老年男性应考虑EORA的可能。本研究在分析过程中未深入对EORA亚临床组的分析，未来可开展更多针对EORA的临床研究，探讨了解其疾病特点，加强对EORA的正确认识，并为EORA患者的诊治提供更多参考。23 皖南医学院硕士学位论文结论1.EORA的男性比例增高，男女比例缩小。2.EORA关节表现与YORA类似，大关节发病更多见。3.EORA疾病活动度高于YORA患者，合并症更多见，以心血管疾病、高血压为主。4.EORA患者治疗中使用DMARDs药物单用方案或联合植物药方案更多见。24 皖南医学院硕士学位论文参考文献[1]SiebertS,TsoukasA,RobertsonJ,etal.CytokinesasTherapeuticTargetsinRheumatoidArthritisandOtherInflammatoryDiseases.[J].PharmacologicalReviews,2015,67(2):280-283.[2]GarcíaS,MalvarfernándezB,BaetenDL,etal.A2.25TIE2signallinginducesapro-inflammatoryphenotypeinrheumatoidarthritisandpsoriaticarthritismacrophages[J].AnnalsoftheRheumaticDiseases,2015,74(Suppl1):A26-A26.[3]YuntZX,ChungJH,HobbsS,etal.Highresolutioncomputedtomographypatternofusualinterstitialpneumoniainrheumatoidarthritis-associatedinterstitiallungdisease:Relationshiptosurvival.[J].RespiratoryMedicine,2017,126:100.[4]MacholdK,StammTV,PflugbeilS,etal.Veryrecentonsetrheumatoidarthritis:clinicalandserologicalpatientcharacteristicsassociatedwithradiographicprogressionoverthefirstyearsofdisease[J].Rheumatology,2007,46(2):342-349.[5]AnthonyS.Fauch,CarolA.Langford.哈里森风湿病学[M].人民卫生出版社,2009.[6]KurimotoR,ShonoK,OnodaM,etal.MYC/BCL2Double-hitLymphomainaPatientwithRheumatoidArthritisAssociatedwithMethotrexateTreatment.[J].InternalMedicine,2016,55(16):2271-2275.[7]LahayeC,TatarZ,DubostJ,etal.Overviewofbiologictreatmentsintheelderly[J].JointBoneSpine,2015,82(3):154-160.[8]MuellerRB,KaegiT,FinckhA,etal.Isradiographicprogressionoflate-onsetrheumatoidarthritisdifferentfromyoung-onsetrheumatoidarthritis?ResultsfromtheSwissprospectiveobservationalcohort.[J].Rheumatology,2013,53(4):671-677.[9]KobakS,BesC.Anautumntale:geriatricrheumatoidarthritis.[J].TherapeuticAdvancesinMusculoskeletalDisease,2018,10(1):3.[10]王舒婷,刘坚,韦嵩.老年和青年类风湿关节炎患者发病特点及治疗对比研究[J].中华老年医学杂志,2017,36(6).：665-668.25 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皖南医学院硕士学位论文综述老年起病类风湿关节炎诊治进展王云综述徐亮审校类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎和全身器官受累为特征的慢性炎症性疾病。RA是老年人群中最常见的炎症性疾病之一，在不同的年龄、不同种族人群中均可见，但随着年龄的增长，发病率呈上升趋势。［1］在60岁左右达到高峰。随着年龄增长，RA发病率在65岁及以后达到第二高［2］峰。虽然老年起病类风湿关节炎（elderly-onsetrheumatoidarthritis，EORA）［3］仍在文献中讨论，但该疾病65岁后开始发病被普遍接受。由于性别和种族的不［4］同，EORA在世界各地年发病率有很大的差异。随着年龄的增长以及普通人口的预期寿命的增加，在未来十年中，EORA患者的人数肯定会增加。EORA与青年发病类风湿关节炎(younger-onsetrheumatoidarthritis，YORA)相比在起病、临床表现、诊治等方面有明显不同，本文将结合近年EORA诊治进展综述如下。1病因和发病机制1.1基因RA的确切发病机制有待研究，普遍认为环境、遗传、自身免疫因素在RA的［5］发病中共同起作用，其中遗传因素在RA易感性中约占60%。近年来，与RA相关的人类白细胞抗原（HLA）-DRB1等位基因筛查成为国内外学者研究热点，而EORA与YORA的HLA-DＲB1等位基因的表达并不相同，现将相关研究总结如下。［6，7］许多研究证实HLA-DRB1等位基因与RA发病相关。HLA-DRB1等位基因(DRB1*0101，*0401，*0404，*0405，*1001和*1402)编码共享表位(SE)，被确定[1]为疾病发生过程中最重要的遗传危险因素。在EORA中，编码HLA-DRB1等位基[4]因频率约为49.2%低于Yora的66.1%。在EORA易感性中，常见表位的影响不显著。与YORA相比，EORA有较少的共同表位存在和较少的放射学进展。日本有研究称EORA与HLA-DRB1*0101、*0405和*1502呈正相关，且相关性明显高于YORA患33 皖南医学院硕士学位论文［8］［9］者。在西班牙，Gonzales-Gay等人报告类风湿因子阳性（RF）的EORA与HLADRB1*01的相关性。研究还显示在RF阴性的EORA患者中HLADRB1*13和*14的［10］频率增加。在法国，Hellier等人报道称与YORA相比，EORA中HLA-DRB1*0101频率增加，而HLA-DRB1*04频率降低。先前在荷兰及美国的研究表明，HLA-DRB1*04［11］在EORA和YORA的频率相当。但Pace等人报道了RF阴性的EORA与HLA-DRB1*04等位基因（SE）的相关性，尤其与HLA-DRB1*0401等位基因的相关性高于YORA。哥伦比亚的一项研究报道了在EORA中，HLA-DRB1*0403和*1402的频率显著高于YORA。且HLA-DRB1*0403等位基因是抗CCP抗体阳性的EORA保护因子，可能是减［1］少EORA骨侵蚀的一个保护性的因素。在另一项前瞻性研究中，血清阴性EORA则与DRB1*0401相关。Kim和他的同事研究了HLA-DRB1和HLA-DQB1基因对EORA［12］［13］和YORA患者遗传易感性和疾病严重程度的影响。吴等人发现DRB1*04等位基因在EORA人群中检出率约为50%，而DRB1*04在30岁前RA患者中则为92%。目前遗传因素在EORA发病机制中所起的作用仍没有完全研究清楚。1.2炎症因子RA是一种自身免疫性疾病，过度增生的滑膜细胞可引起软骨、骨和关节的破［13］坏，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-17等［14］多种血清炎症因子参与了疾病病变过程。1.2.1IL-6在一项研究中，EORA中观察到的急性发作和急性相反应蛋白的增加与增高的［16］IL-6水平有关。Chen和同事在滑液中检测到IL-6在EORA中升高且高于YORA，但两者IL-1和IL-8水平没有检测到差异。研究显示升高的IL-6与疾病的活动度、［17］病情变化以及疗效均相关，在严重免疫性疾病中发挥重要的作用。IL－6是一种多功能来源广泛的细胞因子，可促进内皮细胞的增殖与迁移，介导炎症反应，［18］进而参与RA血管翳的形成。IL－6还可通过参与MMP－1、MMP－3及MMP［19］－13基因的表达，产生基质金属蛋白酶，引起关节骨质破坏。有研究表明IL-6［20］的升高还可增加RA贫血、血小板增多、心血管系统损害事件的发生率。IL-6［21,22］还与滑膜炎、软骨降解及骨质破坏程度存在显著相关性。34 皖南医学院硕士学位论文1.2.2IL-17［23］有报道称EORA患者IL-17水平显著增高。IL－17具有强大的致炎作用，［24］是发现较晚的细胞因子，参与多种自身免疫性疾病如RA的发生发展。IL-17主［25］要是由Th17细胞分泌而来，可诱导IL-6、IL-1β等细胞因子的释放，促进趋［26］化因子和基质金属蛋白酶的表达，增加组织通透性，进而引起组织损伤、坏死。IL-17可促进破骨细胞及滑膜成纤维细胞的活化与增殖，引起关节软骨与骨的破坏。有研究证实IL－17A与RA患者血沉、C反应蛋白、DAS28及抗CCP抗体水平［27］成正比，进而推测该细胞因子可能与RA疾病活动度及严重程度相关。有研究表明IL-17通常在炎症反应的中、晚期发挥作用，这与TNF-α及IL-6在炎症早期［28］及急性期发挥作用有所不同。在RA发病中IL－17不仅发挥了致炎作用，还可引起RA骨和软骨的破坏，抑制IL－17为RA的治疗提供了新的方向。［29］近期刘欢等人研究EORA中了IL一13、IL一33、IL-4、TNF-r等炎症因子水平显著高于YORA。总之，不同年龄RA群体的发病机制可能与不同的免疫调节机制有关。1.3自身抗体目前已有多种自身抗体被证实存在于EORA中，其中常见的是RF及抗CCP抗体。抗CCP抗体在RA早期阶段即可出现阳性，对RA有较为理想的敏感性和特异性，具有良好的阳性预报值，且抗CCP抗体阳性的EORA患者骨破坏较抗CCP抗［30］体阴性者严重。抗突变型瓜氨酸波形蛋白(MCV)抗体是最近几年发现的存在于活动RA患者血清中的一种自身抗体，具有较高的特异性和敏感性。近年来多项研究［31-32］发现抗MCV抗体RA多项疾病活动指标呈正相关，可以较好的预测RA疾病活动。［31］［33］Mahmoud等研究发现抗MCV抗体与ESR、CRP呈正相关。Reyes-Castillo等也发现病程在2年内的RA患者抗MCV抗体与ESR、CRP呈正相关，且抗MCV抗体［34］阳性患者的DAS28评分明显高于抗体阴性患者。李旭旭等研究发现抗MCV抗体滴度与DAS28评分呈正相关研究还显示抗MCV抗体不仅与患者血清中提示骨破坏的细胞因子呈正相关，还与RA患者骨侵蚀破坏的影像学变化相关。此外，多项研究显示抗MCV抗体和抗CCP抗体均与IL-6、TNF-α、IL-1β等细胞因子相关，但35 皖南医学院硕士学位论文［33］Reyes等研究结果表明抗MCV抗体与上述细胞因子的相关系数显著高于抗CCP抗体，因此推测抗MCV抗体与上述细胞因子有着更高的相关性。2临床特点［1，35］［36］EORA中男性发病率较高，多为急性起病且活动度较高，大关节受累多见，［37］尤其是肩、膝关节，故EORA早期不典型者常误诊为肩关节炎、骨关节炎。部分EORA患者早期可有肩关节或上肢肌肉疼痛、僵硬等为类似风湿性多肌痛(Dolymyalgiarheumatica，PMR)样表现，之后可逐渐发展为典型的RA。近期有［38］研究表明，关节超声检查发现PMR患者肩关节病变主要存在于滑膜外软组织外，而脱氧葡萄糖(FDG)-正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查发现PMR患者肩关［39］节肌腱端存在异常FDG浓聚，这两项检查均有助于EORA的鉴别。EORA可并发间质性肺炎、干燥综合症、血管炎等关节外表现。同时EORA常合并多种慢性疾病［40］如骨关节炎、高血压病、糖尿病、冠心病等，也可影响关节、肌肉及肌腱的功能。3药物治疗近年来，新的治疗方法逐渐发展起来，使RA的治疗发生了革命性的变化。早期诊断，早期服用改善病情抗风湿病药(DMARDS)和有针对性的治疗策略能够防止［41］骨侵蚀的进展，降低发病率和死亡率，并提高关节功能能力。2014年EULAR更新RA的治疗强调，RA患者的治疗目标是达到临床缓解或低疾病活动度，并首次强调了合并症在治疗中的重要地位。新的治疗原则和目标同样适用于EORA患者。此外，合并症及高龄可导致药物的不良反应增加，进一步导致老年RA患者治疗依从性降低。因此合理选择治疗药物、达到有效和安全的治疗，在EORA治疗中尤为重要。3.1非甾体抗炎药(Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)该类药物的作用机制为通过抑制环氧化酶，进而抑制花生四烯酸转化为前列腺素，从而起到抗炎、镇痛、等治疗效果，该药起效快，虽不能控制原发病的进展但对症状缓解有显著作用。传统的NSAIDs如布洛芬、双氯芬酸等可引起严重的肠胃道不良反应，因此，对存在胃肠道潜在风险的患者，可适当使用胃黏膜保护剂、抑酸剂；对有消化性溃疡、胃穿孔和胃出血病史的患者，可选用COX-2特异36 皖南医学院硕士学位论文性抑制剂如依托昔布、塞来昔布，此类药物消化道不良反应较少，但有报道称此[42]类药可能有促进血栓形成的作用，故有心脑血管缺血性疾病者应慎用。年龄>75岁患者使用NSAIDs具有较大安全性问题，如果必须长期使用应平衡心血管和[43]胃肠道危险性。3.2糖皮质激素（Glucocorticoid，GCs）糖皮质激素在EORA的治疗方案中作为一线药物，可与DMARDs联合短期用于关节症状重、炎症指标高的初始治疗阶段的EORA患者中，也可用于用于DMARDs单药或联用后病情复发者。国外有研究认为若在2年内每日口服泼尼松10mg，这样长期小剂量应用GCs可起到DMARDs样作用，若GCs与其他DMARDs联合使用，[44]则更有利于疾病的控制。国内研究显示口服小剂量激素(泼尼松5～10mg/d，2～6个月)治疗活动期EORA患者，可显著改善关节功能，全身不良反应发生率低。GCs长期使用可导致骨质疏松，使骨折风险增加，因此对于RA患者尤其是老年RA患者，建议补充每日1500mg钙剂和800IU维生素D3，预防骨质疏松和缺血性骨坏死。短期运用糖皮质激素可迅速控制症状、改善关节功能、减轻患者痛苦，但长期应用副作用始终存在，临床使用必须严格控制剂量，短期、个体化治疗，病情改善后，应将激素逐渐减量或停用。3.3改变病情抗风湿药（diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs）目前，RA一经确诊，应给予包括DMARDs单用或联合在内的正规治疗，尤其重要的是在发病3个月内开始DMARDs治疗。有研究显示，相比于3至6个月后[50]接受DMARDs治疗的患者，早期接受正规DMARDs治疗的患者预后更好，EORA患者的DMARDs治疗原则同样如此。3.3.1甲氨蝶呤(MTX)MTX是大多数RA患者DMARDs治疗的首选药物之一，其在老年患者中的疗效已得到肯定。MTX相比其他DMARDs起效最快，且在老年和年轻的RA患者中疗效是相当的，不良反应的风险未增加。其大部分通过肾脏代谢，有胃肠道不良反应、肝功能损害、骨髓抑制等常见副作用。老年RA患者甲氨蝶呤的药代动力学研究显37 皖南医学院硕士学位论文示，随肌酐清除率的下降，甲氨蝶呤清除率也是降低的，应注意调整剂量，肾功[45]较差的患者（如肌酐清除率＜15ml／min），不建议使用。此外其他一些药物，如非甾体抗炎药、环孢素等可降低肌酐和甲氨蝶呤清除率，在使用这些药物的情[42]况下，应密切监测肾功能。研究显示长期接受较大剂量的MTX治疗的患者易出现肺间质纤维化，该情况在老年患者中更为突出，因此患者接受MTX治疗前及治疗过程中应仔细观察肺部变化。总之，小剂量甲氨蝶呤治疗EORA是安全有效，但[46]需密切监测肝肾功能以及预测治疗相关的主要风险。若病情需要增大剂量，应补充叶酸，以达到减轻MTX的肝毒性及胃肠道反应。3.3.2来氟米特（Leflunomide，LEF）其作为MTX的替代药物，已广范用于RA的治疗，可用于MTX不能耐受的EORA患者，但严重肝肾功能受损者禁用LEF。LEF的适应症及有效性与MTX类似，安全性似乎高于MTX。但有报道RA患者应用来氟米特治疗出现严重感染,老年患者免疫力低下,应用来氟米特治疗期间应尽量避免感染的发生。也有报道称活动性RA患者使用LEF后出现各种血细胞减少症,因此老年患者来氟米特治疗期间应[47]密切监测血细胞计数。应用LEF可导致一部分患者出现肝功能受损，通常这种肝功能损害可自行恢复正常而无需额外使用保肝药。部分老年患者使用LEF可能导致血压升高，治疗前应应排除年龄相关的血压升高。为了预防药物不良反应，老年RA患者应用LEF应注意从低剂量开始，如10mg／d或20mg隔日，同时密切监测血压，定期复查血常规、肝功能。3.3.3羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）试验证实HCQ对RA有效，且其疗效没有随患者年龄的增加而下降，但其总的疗效低于甲氨蝶呤。HCQ毒性低、较安全且耐受性较好。由于其毒性低于其他DMARDs药物，故在老年RA患者中，DMARDs单用治疗方案中使用HCQ较多见，同时HCQ也是DMARDs联用方案中最常与MTX联用的药物。羟氯喹的主要不良反应是黄斑视网膜病变，但此副反应需与年龄相关的黄斑退行性病相鉴别。若老年患者先前合并黄斑病变则禁忌使用此药。在临床治疗前应注意评估EORA眼底情况，剂量小于6．5mg／kg·d时，在应用此药治疗的最初6年内，眼部危险因素38 皖南医学院硕士学位论文[48]较低。由于45%的羟基氯喹被肾脏消除，肾功能不全可使视网膜毒性风险增加因此65岁以上的老年人也被认为是视网膜病变的危险因素。建议对于有危险因素的患者，必须在治疗开始前进行眼部检查，并每隔6-12个月随访检查。无风险因素[49]的患者应每18个月定期进行一次随访检查。3.3.4柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SSZ)其有效性与LEF相同，但毒性低于后者。SSZ可缓解EORA疾病活动度，且在EORA患者与YORA患者中安全性类似，但其是否可延缓骨破坏，目前尚不确定。对磺胺类药物过敏者禁忌使用SSZ。由于SSZ在老年RA患者体内半衰期较长，临床使用时应从小剂量开始逐渐增加剂量以减少不良反应的发生。3.3.5DMARDs的联合用药多项研究证明，DMARDs联合用药的疗效明显优于单一用药。对于疾病活动度高、病情反复或已有影像学改变的EORA患者可选用联合治疗方案。目前联合用药方式较多，包括MTX+LEF，MTX+羟氯喹(HCQ)，MTX+SSZ，MTX+SSZ+HCQ及LEF+HCQ等。对老年RA患者使用LEF联合MTX治疗时，肝功能损害及血细胞减少的发生率高于单用MTX或LEF。EORA患者联合用药应给予减量治疗，如LEF10mg/d、MTX7.5mg/w、泼尼松7.5～10mg/d，既安全亦有效。对难治性患者的治疗最好的选择可能是在没有新的影像学改变或疾病活动度较低较时加用激素或换用其他的DMARDs，当影像学出现新的结构破坏，可加用生物制剂，特[50]别是抗CCP抗体和RF阳性的患者。无论开始何种联合方案，后续治疗都应根据患者治疗情况采取相应的调整。3.4生物制剂常用类型包括肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂（依那西普）、IL－1受体拮抗剂、抗IL－6受体单克隆抗体、抗CD20单抗等。严重感染，活动性结核等患者禁忌使用生物制剂。生物制剂可降低疾病活动及阻止关节破坏、降低致残率，同[51]时可以减少糖皮质激素的使用。通常价格昂贵，低收入的家庭负担较困难。[52]Genevay等人，TNF-α拮抗剂应用于EORA患者，其疗效和耐受性与年轻患者相似。但年龄大于75岁的部分患者，尽管疾病活动可有缓解，但身体功能障碍很难39 皖南医学院硕士学位论文改善。合并其他疾病（例如OA）可能会限制这些药物的预期疗效，在治疗前应该考虑到这种可能性。有研究表明TNF-α拮抗剂可增加感染的风险，若再与激素合[51]并使用则使感染风险翻倍。由于应用TNF-α拮抗剂易发生感染风险，因此治疗早期应关注有无感染的发生。一旦病情缓解后可停用生物制剂，而继续使用DMARDS[52]治疗作为防止防止病情复发的替代方法。有数据表明TNF-α拮抗剂停用后仍有可能维持临床应答。如果一种TNF-α拮抗剂治疗失败了，可以尝试另一种或使用不同作用机制的生物制剂，如利妥昔单抗，它可以延缓影像学关节损害，且通常耐受性较好的，并且已有研究证明了它们在对TNF-α拮抗剂疗效差的RA患者中的有效性。但也有研究提示对于长病程的RA患者达到稳定治疗目标后可考虑减量或延长生物制剂给药间隔，以降低复发风险。生物制剂的减停策略为当前临床医生普遍关注，但目前EORA应用生物制剂数据资料有限，安全性及有效性的确切评估尚需开展更多的临床试验。3.5植物药植物药在国内RA治疗中应用较广泛，包括雷公藤多苷、白芍总苷、昆仙胶囊[53]等。其中首推雷公藤多苷，雷公藤多苷片与MTX联用，疗效好且不良反应少。老年患者应用该药避开生殖毒性，故可用于开展大型临床试验。白芍总苷是由白芍中提取，具有一定护肝作用，与MTA联用可降低肝损的发生。其主要的不良反应是腹泻，减量后可减轻。3.6合并症的治疗与管理在临床治疗中，老年RA患者往往会合并与治疗、年龄或疾病本身相关的共存病，也称为多发病。这些共存病多会制约EORA患者的治疗，严重时可致EORA患者死亡率上升。EORA常见共存病包括心血管疾病、间质性肺病、贫血、骨质疏松、感染等。目前合并心血管疾病在RA中尤为显著，多项研究显示糖皮质激素和非甲氨蝶呤的免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环孢素、或来氟米特)在EORA患者心血管事件的[54][51]风险增加。部分研究显示在老年患者中，TNF-α拮抗可增加心力衰竭的风险。故对于EORA患者，应在良好控制疾病的前提下降低心血管事件的发生。同时长时间治疗过程中也需考虑到老年患者的耐受性。40 皖南医学院硕士学位论文ILD是RA的关节外表现，与死亡率相关。RA合并ILD死亡风险是不合并ILD的RA患者的3倍。有研究表明合并ILD的EORA患者接受DMARDs治疗时可使ILD病情]恶化。合并ILD的RA患者DMARDs治疗是具有挑战性的。因此，在ILD患者中开始DMARDs治疗前应仔细评估利益风险平衡。4总结随着人口老龄化进程的加快，EORA患者数量预计增加。由于老年患者生理机能减退、其他系统疾病及用药并存，不仅可使EORA患者长期用药潜在风险增加亦可导致EORA患者中途停药，进而造成EORA治疗失败及预后不良。因此，临床上为EORA患者选择效果好、副作用小的个体化治疗方案尤为重要。41 皖南医学院硕士学位论文参考文献[1]SpinelbejaranoN,QuintanaG,HerediaR,etal.Comparativestudyofelderly-onsetrheumatoidarthritisandyoung-onsetrheumatoidarthritisinaColombianpopulation:clinical,laboratoryandHLA-DRB1findings.[J].Clinical&ExperimentalRheumatology,2013,31(1):40-45.[2]KurimotoR,ShonoK,OnodaM,etal.MYC/BCL2Double-hitLymphomainaPatientwithRheumatoidArthritisAssociatedwithMethotrexateTreatment.[J].InternalMedicine,2016,55(16):2271-2275.[3]LahayeC,TatarZ,DubostJ,etal.Overviewofbiologictreatmentsintheelderly[J].JointBoneSpine,2015,82(3):154-160.[4]KobakS,BesC.Anautumntale:geriatricrheumatoidarthritis.[J].TherapeuticAdvancesinMusculoskeletalDisease,2018,10(1):3-7.[5]周婷,龙丽,周彬.类风湿关节炎易感基因多态性研究进展[J].实用医院临床杂志,2015(5):50-53.[6]LiuX,GuoJ,JiaY,etal.HLA-DRB1SharedEpitope-DependentDR-DQHaplotypesAreAssociatedwithBothAnti-CCP–Positiveand–NegativeRheumatoidArthritisinChineseHan[J].PlosOne,2013,8(8):e71373.[7]BalsaA,CabezónA,OrozcoG,etal.InfluenceofHLADRB1allelesinthesusceptibilityofrheumatoidarthritisandtheregulationofantibodiesagainstcitrullinatedproteinsandrheumatoidfactor[J].ArthritisResearch&Therapy,12,2(2010-04-06),2010,12(2):R62.[8]YukiokaM,WakitaniS,MurataN,etal.Elderly-onsetrheumatoidarthritisanditsassociationwithHLA-DRB1allelesinJapanese.[J].BritishJournalofRheumatology,1998,37(1):98-101.[9]GonzalezgayMA,HajeerAH,DababnehA,etal.SeronegativerheumatoidarthritisinelderlyandpolymyalgiarheumaticahavesimilarpatternsofHLAassociation.[J].42 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皖南医学院硕士学位论文附录1美国风湿病学会（ACR）1987年修订的RA分类标准1.关节内或周围晨僵持续至少1小时2.至少同时有3个关节区域软组织肿胀或积液3.腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区肿4.对称性关节炎5.有类风湿结节6.血清类风湿因子阳性（所有方法正常人群中不超过5%阳性）7.X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）注：符合以上7项中4项者可诊断为RA（要求第1~4项病程至少持续6周）48 皖南医学院硕士学位论文附录22010年ACR/EULAR发布的RA分类标准项目评分A.关节受累情况（0~5分）1个大关节0分2-10个大关节1分1-3个小关节2分4-10个小关节3分超过10个关节5分B.血清学指标（0~3分）抗CCP抗体和RF均为阴性0分抗CCP抗体和RF中至少有一个低滴度阳性2分抗CCP抗体和RF中至少有一个高滴度阳性3分C.症状持续时间（0~1分）小于6周0分大于等于6周1分D.急性期反应物（0~1分）ESR和CRP均正常0分ESR或CRP异常1分注：1.受累关节指关节肿胀疼痛，小关节包括：掌指关节、近端指间关节、第2~5跖趾关节、腕关节，不包括第一腕掌关节、第1跖趾关节和远端指间关节；大关节包括肩、肘、髋、膝和踝关节。血清学高滴度阳性指>3倍正常值。2.超过6分以上可诊断为RA。49 皖南医学院硕士学位论文附录3类风湿关节炎X线分级Ⅰ级骨质疏松，无明确的破坏性改变﹡Ⅱ级骨质疏松﹡，无或轻度的关节及骨破坏，关节周围肌肉萎缩Ⅲ级骨质疏松，严重的肌肉萎缩，骨及关节破坏﹡，关节畸形﹡Ⅳ级骨质疏松，严重的肌肉萎缩，骨及关节破坏，关节畸形，纤维性或骨性强直﹡备注：﹡为分级的必备条件50 皖南医学院硕士学位论文作者简介及读研期间主要科研成果姓名王云性别女出生年月1988年05月民族汉籍贯安徽联系方式工作及学习经历2007.09-2012.07就读于皖南医学院，临床医学专业，取得医学学士学位2011.1-2011.12皖南医学院附属弋矶山医院实习2012.10-2015.05芜湖市第三人民医院工作，肝病科，取得执业医师资格证书2015.7-至今就读于皖南医学院，专业：内科学方向：风湿病学，同时进行住院医师规范化培训已发表学术论文及其他科研成果无51 皖南医学院硕士学位论文致谢春去秋来，岁月如梭，研究生生涯即将结束。回顾这三年的学习历程，感受颇深，受益匪浅。这段时间的校园生活将成为我人生中重要的回忆。首先衷心地感谢我的导师徐亮教授，当我面对医学的高峰彷徨无措时，是导师在鼓励我，“世上无难事，只怕有心人”；当我在医学的殿堂中步履蹒跚时，是导师在指点我，“问渠那得清如许，为有源头活水来”；当我埋头于书本一知半解时，是导师在明示我，“实践是检验真理的唯一标准”；当我在实际工作中遇到困难暗自灰心时，是导师在鼓励我“不积跬步，无以至千里”；当我担心研究得不到成果试图放弃时，是导师在教导我“百日不到处，青春恰自来，苔花如米小，也学牡丹开”。我的导师，学识渊博，对工作兢兢业业，一丝不苟，百忙之中仍然读数不辍，孜孜以求，不断探索，传道授业，不辞辛劳。导师的谆谆教悔将是我一生的财富，在这短短的三年间，我曾在心里无数次的感动与感恩。承载着即将离别的心情，带着梦想开启人生新篇章，我想唯有更加努力，才是对恩师更加真切的回报。其次，我要感谢弋矶山医院风湿免疫科的陆进明主任、李志主任、盛君主任、宣丹、陈兰芳、毛桐俊、强孚勇、汪筱菀、贾兰兰、徐慧老师，谢谢老师们在临床工作中给予的帮助与鼓励，以及在本课题选定后给予的指导以及支持。再次，我要感谢与我一起度过快乐而辛苦的学生时光的师姐妹们。感谢师姐左敏、刘亚莉，师妹冯丹丹、耿晶晶、余方媛、王红艳给予我生活、学习上无私的帮助与关心。最后，我还想对论文答辩委员会以及审阅本论文的的全体专家教授表示感谢，您们的宝贵意见将是我今后科研道路上进步的阶梯，我定当铭记于心。52
