2.070929河北肝病年会(施光峰)

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慢性丙肝的筛查和个体化治疗上海华山医院施光峰教授

1>3%（14省）2～3%（11省）<2%（6省）新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992-1995)中国慢性丙型肝炎的现状

2全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995一般人群抗-HCV流行率：3.2%估计HCV感染人数：3800万自国家实施血源管理后，输血导致的丙肝发病率已明显下降，但有大量通过其他途径感染丙肝的患者尚未被发现和治疗近年来，中国丙肝的诊断率在不断提高……中国的丙肝新报告病例在不断增加……我国丙型肝炎流行情况

3ChinaCDCData,2007中国每年报告的HCV病例逐年增高

4丙肝被称为“隐匿的肝病杀手”丙肝起病隐匿，是容易被忽视的疾病一旦感染丙肝，患者很少自愈没有“病毒携带者”，有“毒”就要治疗疾病发展越后期，越难治愈目前没有疫苗预防

520-30年100急性感染15康复85慢性化68慢性肝炎17肝硬化4稳定13死亡（肝硬化）15%85%20%80%25%75%H.Alter,19981.2-1.7亿的慢性丙型肝炎感染者每年300,000人由丙肝导致的死亡HCV感染后20—30年才会形成严重的肝脏病变

6肝硬化腹水11%/yr2.5%/年静脉曲张出血1.1%/年40%/yr肝性脑病0.4%/年68%/yr1.5%/年86%/yr肝癌肝硬化患者患严重疾病和死亡的危险性ButiM,etal.JHepatol2000;33:651死亡

7丙肝的传播途径较以往发生了变化1、传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露—10%（职业暴露、透析、家庭传播、性接触）未知形式的HCV传播模式—20-40%JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.60%

8需要引起重视的丙肝传播途径医源性感染—（内科或外科监护、消化道内镜检查、流产）门诊治疗—（皮肤溃疡、创伤护理、热疗、输注丙种球蛋白制剂、肌注或静注药物、静脉曲张硬化治疗）生活方式相关—（鼻腔吸毒、身体接触的体育项目、美容、美甲、修脚）JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.

9HCV感染最密切的医源性侵入性操作外科手术介入性检查/治疗临床活检和内镜检查血液透析JHepatol.2001Aug;35(2):284-9.

10慢性丙肝的防治策略重视筛查—切断传播途径－及时发现症状隐匿患者尽早治疗—控制传染源－提高医务工作者对HCV认知－规范抗病毒治疗，提高疗效加强宣教—保护易感人群－高危人群认知教育－主动体检医生的参与

11慢性丙肝的RGT个体化治疗策略

12丙肝治疗的发展历程丙肝基因组的发现联合利巴韦林提高了疗效Peg-IFN联合利巴韦林成为目前治疗金标准普通干扰素治疗24或48周，隔天给药，疗效欠佳SVR<20%SVR~40%Peg-IFN单药治疗，一周一次给药SVR~40%将来我们如何才能做的更好?2007SVR>55%

13目前标准疗程是根据基因型分为48或24周HCV基因型HCV-基因1型定量HCVRNA检测HCV-2,3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天第12周定量HCVRNA检测下降<2log停药或对治疗重新评估下降2log或HCVRNA(–)治疗48周

14新的治疗观念——治疗中的应答预测工具基因型是最重要的预测指标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCVRNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗

15基因型是治疗应答最重要的基线预测因子1.LeeS,etal.JHepatol2002;37:5002.Rochedataonfile020406080100120140160180基因型(1型vs非1型)治疗前病毒载量年龄ALT值组织学种族体重800vs1000或1200mg利巴韦林美国人vs非美国人性别WaldChi-square接受派罗欣®治疗的病人

16EVR是获得SVR的最重要预测因子86%(n=390)65%(n=253)SVR14%(n=63)3%(n=2)所有病人(n=453)NPV=97%EVR是否EVR=HCVRNA低于检测限或下降³2log10NPV=阴性预测值FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975派罗欣®180g/周+利巴韦林1000–1200mg/天

17020406080100SVR(%)87%52%n=120n=82RVR是一个有价值的预测因素FerenciP,etal.JHepatol2005:43:425RVR=4周时HCVRNA<50IU/mL派罗欣®180g/周+利巴韦林1000–1200mg/天;所有基因型患者4周：HCVRNA<50IU/mL4周：HCVRNA下降≥2log1030507090

18丙肝未来的治疗方向更合理的剂量更合适的疗程新的治疗药物治疗中应答指导个体化的用药方案（RGT策略）在临床试验和日常实践中，派罗欣®联合利巴韦林获得了极好的SVR

19治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应定义RVR*4周时，HCVRNA转阴(<50IU/mL)EVR12周时，HCVRNA转阴或者相对于治疗前基线值下降≥2log10值EVR**cEVR（完全EVR）4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限）pEVR（部分EVR）12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10Non-EVR12周时，HCVRNA下降<2log10值*RVR=rapidvirologicalresponse**EVR=earlyvirologicalresponse

20基因1型患者—12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)都可以达到很高的SVR率DatafromStudies801and942.RochedataonfileRVR:16%(90/569)cEVR:42%(240/569)pEVR:22%(128/569)NoEVR:20%(111/569)SVR:87%(78/90)SVR:5%(5/111)SVR:27%(34/128)SVR:68%(162/240)<50IU/mL在4周时(RVR)<50IU/mL在12周时(cEVR)>50IU/mL在12周时,但是下降≥2.0log值(pEVR)HCVRNA病毒学应答:>50IU/mL在12周时,而且下降<2.0log(noEVR)派罗欣®180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天，治疗48周

21若获得RVR，48周的疗效将令人满意(SVR最高可达91％)StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day600–1000mg/daySVR(%)29/3550/5529/4043/5123/3540/4618/2312234578Mean=80%1008060402006876684739183RVR=HCVRNA<50IU/mLatweek4n=PEGASYS®180g/wkplusribavirinfor48weeksMarcellinP,etal.42ndEASL2007;Abstract6131.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975andFerenciP,etal.JHepatol2005;43:4252.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3463.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10864.Sánchez-TapiasJM,etal.Gastroenterology2006;131:4515.BronowickiJP,etal.Gastroenterology2006;131:10406.SakaiT,etal.41stEASL2006;Abstract605

22若取得cEVR，48周疗效SVR最高可达77％65675877527376Mean=67%SVR(%)100806040200n=77/11879/11860/10361/7930/5865/8838/50*CompleteEVR=detectableHCVRNAatweek4butHCVRNA<50IU/mLatweek12StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day600–1000mg/day1223456PEGASYS®180g/wkplusribavirinfor48weeksMarcellinP,etal.42ndEASL2007;Abstract6131.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975andFerenciP,etal.JHepatol2005;43:4252.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3463.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10864.Sánchez-TapiasJM,etal.Gastroenterology2006;131:4515.BronowickiJP,etal.Gastroenterology2006;131:10406.SakaiT,etal.41stEASL2006;Abstract605

23基因2/3型患者—EVR不是病毒学应答有效的预测因子未达到EVR:3%EVR:97%ACCELERATE研究；派罗欣®180g/周+利巴韦林800mg/天，治疗24周ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340EVR=HCVRNA阴性或下降³2log10

24基因2/3型患者—RVR是患者获得SVR的有效预测因子派罗欣®180g/周+利巴韦林800mg/天，治疗24周SVR:90%(370/410)RVR,HVL:42%NoRVR:34%RVR,LVL:24%SVR:49%(105/215)SVR:94%(141/150)SVR:88%(229/260)ACCELERATEand942.Rochedataonfile治疗4周时<50IU/mL(RVR)andLVL(≤800000IU/mL)治疗4周时<50IU/mL(RVR)andHVL(>800000IU/mL)治疗4周时>50IU/mL(NoRVR)HCVRNA应答:LVL=低病毒载量;HVL=高病毒载量

25未来的医学需求：基因1型12周HCVRNA未转阴的患者病毒学应答缓慢的病人(部分早期病毒学应答,pEVR)可能需要接受加强治疗pEVR22%NoEVR20%SVR:5%SVR:27%延长治疗疗程1、加大剂量2、新化合物

26在基因1型病人中探索延长疗程的治疗方案研究:TeraVIC,BergandFerenci研究的回顾性分析3项研究观察了派罗欣®+利巴韦林48周Vs72周疗程的治疗1–3病例数:1338CHCpatients,~95%G1其中2项研究采用了低剂量的利巴韦林800mg/天1,21项研究使用了标准剂量的利巴韦林1000–1200mg/天31.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4512.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10863.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390cEVR=noRVR,<50IU/ml在12周时的病毒学应答pEVR=nocEVR,但下降>2log在12周时的病毒学应答

27三个研究的试验设计12487240Ferencietal.G1/4RBV1000/1200mg48weeks72weeks48weeks72weeks48weeks72weeksRVRRVRNRWeekBergetal.G1onlyRBV800mgSánchez-Tapiasetal.AllgenotypesRBV800mgRandomization1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390

28三个研究中获得完全EVR和部分EVR的患者比例研究名称完全EVRn(%)部分EVRn(%)Bergetal.1166/455(36%)92/455(20%)TeraVic-42132/326(40%)56/326(17%)Ferencietal.*106/184(58%)41/184(22%)CompleteEVR=noRVRbutHCVRNA<50IU/mLatweek12Slow(partial)EVR=noRVRand>2log10dropbutHCVRNA>50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(<10%)ofG4patientsSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196

29pEVR=未达到RVR，在治疗12周时，HCVRNA下降>2log10，但HCVRNA水平>50IU/mLSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196基因1型患者—取得pEVR者延长疗程能提高SVR率SVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4RBV800mg/天33%46%Bergetal.RBV800mg/天52%69%Ferencietal.*RBV1000/1200mg/天48周72周

30在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案增加药物剂量增加利巴韦林的剂量增加派罗欣®的剂量派罗欣®270g/周治疗48周派罗欣®360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣®180g/周治疗，共计48周

31283236470%10%20%30%40%50%60%70%80%派罗欣®180µg+利巴韦林1200mg派罗欣®180µg+利巴韦林1600mg派罗欣®270µg+利巴韦林1200mg派罗欣®270µg+利巴韦林1600mgSVR(%)Friedetal.AASLD2006增加利巴韦林的剂量可以提高疗效:对于难治性病人更加重要n=46474747HVL=高病毒载量；ITT患者：G1&HVL&>85kg

32未来的丙肝治疗方案蛋白酶抑制剂±利巴韦林±免疫调节派罗欣®将作为未来丙肝联合治疗方案的平台“我们已经达成了一个共识，联合治疗是更优越的方法，另外基于其他的临床研究可能会有更好的治疗方案　”KennethE.Sherman,ActingChairUSFDA20October2006

33总结：中国丙肝防治指南的推荐仍然是目前标准的治疗方案基因型是最重要的丙肝治疗预测因素，决定大致的疗程EVR是最基本的疗效预测因素，保证满意的疗效RVR是有效的疗效预测工具，鼓励病人全程治疗根据治疗时的病毒性应答，采取个体化治疗方案（RGT策略）是未来提高丙肝疗效、降低复发率的治疗方向

34RGT治疗策略有助于患者采用最优化的治疗方案，达到最理想的治疗效果对cEVR患者可以维持现有疗程对pEVR患者可以延长疗程对非EVR患者可以加大剂量或改用其他新的化合物RGT治疗策略总结

35延长疗程至72周cEVRHCVRNA(–)根据RGT策略调整治疗方案HCV基因型检测HCV-基因1型HCV-基因2,3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天治疗非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治疗48周基线时(0周)RVR检测(4周)EVR检测(12周)加大药物剂量或使用新的化合物个体化方案

36谢谢!