设备清洁验证

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1、DH2010-08-05WX设备的清洁验证药品研发与监管理念参考药品注册批准前检查解读成功注册的法规文件剖析注册批准的成功之道概述药品监管法规的核心理念研发-注册-监管一体化以工艺为先导…美国科学监管的理念很值得我们借鉴FDA观察到清洁验证的缺陷CIP（CleanInPlace）在线清洁COP（CleanOutofPlace）离线清洁Manual手工清洁目前的清洁方法？清洁验证内容引言、背景清洁策略：清洁确认与清洁验证详细的清洁步骤批准的清洁剂设备清洁的可接受范围目检直接表面取样设备清洁相关的分析策略/分析方法学设备储存区域人员培训早期处方研究中

2、的设备清洁策略临床试验后期研究中的设备清洁策略商业化生产的设备清洁策略结论由来1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染参考材料重点从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几

3、秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25％）范围Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsb

4、etweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.欧盟GMP附录-15通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证设备使用至清洁的时间，已清洁设备可保留的时间，通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。注：如多粉尘埃操作清洁验证目的为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的必要性符合GMP要求降低

5、药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁的含义定义从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等目检目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。…企业的规程中，应有详细的目检要求(如目

6、检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。直接表面取样对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，…。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。直接表面取样-续擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样

7、后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下，再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。主题内容由来、重点、范围清洁验证的四个阶段开发方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证方案应有的内容清洁验证方案的制订和实施监控和再验证清洁验证的四个阶段选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）实施验证，获取数据，评价并得出结论监

8、控及再验证开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP制订培训设备取样点选择表面积计算确定待检测物与合格标准选定参照物清洁