疫抑制剂肾病中的应用

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1、免疫抑制剂在肾脏病的应用浙江大学第一医院肾脏病中心李夏玉林维勤10/7/20211免疫细胞种类及其功能T细胞：分为辅助性T细胞和细胞毒T细胞B细胞：可分为浆细胞，产生抗体，提呈抗原给辅助性T细胞NK细胞：自然杀伤细胞(naturalkillercell)为免疫效应细胞，杀伤不能表达自我蛋白的细胞巨噬细胞：介导非特异性炎症，在T细胞释放的细胞因子激活下，破坏组织，提呈抗原给T辅助细胞树突状细胞：特异抗原提呈细胞，捕捉和提呈抗原能力强非造血细胞，但具有免疫功能，如内皮细胞，肾小管上皮细胞等10/7/20212免疫反应过程10/7/2021

2、3免疫性肾小球疾病的发病机制Ⅰ抗体介导的，免疫球蛋白沉积原位形成的免疫复合物沉积内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病)外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原)循环免疫复合物沉积内源性抗原(如：系统性红斑狼疮)外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症)Ⅱ细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎韦格纳肉芽肿Ⅲ免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积如：微小病变，局灶节段肾小球硬化10/7/20214免疫复合物在肾小球的形成10/7/20215免疫复合物沉积部位1.沉积在内皮下和系膜区，释放化学

3、趋化因子，上调细胞粘附分子→吸引白细胞→急性炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，Ⅳ型狼疮2.沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如IgA肾病，Ⅱ型和Ⅲ型狼疮性肾炎3.沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过C5b~9介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V型狼疮性肾炎10/7/20216补体激活经典途径抗原/抗体复合物凝集素途径甘露聚糖结合蛋白替代途径激活表面C3激活C4C1C2+放大环C3b共价结合形成膜攻击复合物C5b-C6-C7-C8-

4、C9细胞激活/溶解受体BPDC5a10/7/20217补体生物学作用补体系统由20多种蛋白组成，生物学作用有1.调理和吞噬，C3b与靶标共价结合2.引起炎症，产生过敏毒素(C3a、C5a)，化学趋化剂(C5a)3.膜攻击复合物(MAC=C5b~9复合物)插入病原体，但也损伤旁观细胞4.增加免疫反应5.清除免疫复合物6.清除凋亡细胞10/7/20218引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞蛋白酶、氧化酶生长因子、细胞因子内皮素、一氧化氮花生四烯酸凝血和血栓形成10/7/20219免疫性肾小

5、球疾病的治疗策略1.抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生2.抑制补体激活3.抗凝、促纤溶、抗氧化10/7/202110常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥嘌呤抑制剂非选择性细药物：硫唑嘌呤淋巴细胞选择性：骁悉嘧啶抑制剂：来氟米特钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506中药：火把花根片、雷公藤制剂10/7/202111其它新型免疫抑制剂特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素)特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)选择性抗增殖药物

6、（Mizoribine，Deoxyspergualin）多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）单克隆抗体（anti-CD3,anti-LFA,anti-ICAM,anti-IL2受体）融合蛋白质（CTLA4Ig,IL2toxin）正在试验的药物（FTY720等）10/7/202112免疫抑制剂作用于T淋巴细胞不同细胞周期抗原激活细胞因子(IL-2)合成IL-2反应DNA合成有丝分裂环磷酰胺硫唑嘌呤骁悉雷帕霉素环孢素FK506类固醇类固醇APCG0IL-2RG0G2/MG1/0G1S10/7/202113免疫抑制剂作用机制烷化剂体

7、细胞MMF选择性B淋巴细胞DNA和RNAT淋巴细胞从头合成FK506CsA来氟米特10/7/202114免疫抑制剂用药原则1.根据组织病理学改变用药2.根据病期用药(诱导与维持)3.序贯性用药与多点用药4.根据分子发病机制用药10/7/202115皮质激素作用机制类固醇+类固醇受体TNF或其他细胞因子+TNF受体或其他细胞因子受体与IKB起动子结合↑IKB激酶活性IKB+NF-KBp50/p65↑IKB产生IKB降解↓NF-KB↑NF-KB↑炎症因子mRNA细胞核释放细胞外↑炎症因子防止NF-KB释放进入细胞核10/7/202116糖

8、皮质激素的作用抑制免疫和抑制非特异炎症抑制免疫作用表现：⑴使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少⑵使淋巴单核细胞功能降低⑶通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成⑷降低血补体水平和活性⑸抑制白细胞趋向作用