氟脲嘧啶药物敏感性及基因多态性探究进展

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1、氟脲嘧啶药物敏感性及基因多态性探究进展关键词]氟尿嘧啶；化学治疗；单核苷酸多态性；疗效；毒性�[中图分类号]R979.1[文献标识码]A[文章编号]1671-7562（2007）02-0138-04��基因表达谱的显著差异是指导肿瘤个体化治疗的基础，已有多种抗肿瘤药物通过检测相关分子及其基因多态性来预测患者对相应药物的敏感性和毒性。氟脲嘧啶(5-FU)是最常用的化疗药物，与其它药物组成了多种有效的化疗方案。胸苷酸合成酶（TS)、二氢吡啶酶（DPD）、乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT）等分别作为5-FU合成代谢和分解代谢

2、的关键酶，在5-FU的作用途径中起着重要的作用，其基因的多态性与5-FU的疗效和毒性密切相关。�1TS�TS是由两个相同亚基组成的二聚体,作用于细胞周期G�1至S期,是嘧啶核苷酸合成的限速酶,也是5-FU发挥细胞毒作用的目标酶。肿瘤细胞对5-FU敏感性与TS基因（TS14mRNA）相关，Fukushima等[1]用5-FU处理人结肠癌KM12C细胞后得到对5-FU不敏感细胞（5-FU的抑制率为7.9%），其TS活性比未处理细胞（5-FU的抑制率为81.8%）高2~3倍，TSmRNA水平的增加与TS活性的增加是一致的。A

3、matori等[2]用5-FU处理Colo320、HT-29、CaCo-2和SW620这4种肿瘤细胞，并通过检测肿瘤细胞对5-FU的敏感程度，观察其与TSmRNA的关系。结果显示，在对5-FU最为敏感的CaCo-2中TSmRNA表达水平较低，而在对5-FU敏感性较低的SW620中TSmRNA高表达。�Lenz等[3]早年通过荧光定量PCR检测65例接受5-FU和铂类药物化疗胃癌患者的胃镜活检肿瘤组织TSmRNA水平，发现TSmRNA水平高者中位生存期为6个月，而TSmRNA水平低者为43个月。Edler等[4]用免疫组

4、化法检测862例大肠癌患者（单独手术治疗/手术加5-FU辅助化疗）肿瘤组织中的TS蛋白水平，发现在单独手术组中低TS水平者生存期更长(P=0.04)。Ciaparrone等[5]通过免疫组化方法检测62例接受过含5-FU术后辅助化疗的结直肠癌患者肿瘤组织中的TS蛋白水平，结果发现，TS蛋白水平是转移性结直肠癌患者无病生存时间（DFS）及总生存时间（OS）的独立预后因素。TS蛋白表达水平低者，其DFS及OS优于TS蛋白表达高者。一项包含13项研究共887例进展期结直肠癌的Meta分析显示，高TS蛋白表达者预后不佳[6]。

5、�14在TS基因启动子区（TSER)，即5′端末翻译区(5′-UTR)存在28bp的重复片段多态性,与TS基因表达水平、5-FU化疗敏感性及毒性反应、远期生存率存在相关性。TSER的2和3倍重复片断最常见，Marcuello等[7]通过对89例转移性结直肠癌患者的研究，把TS基因型分为高表达组（2R/3G、3C/3G、3G/3G）和低表达组（2R/2R、2R/3C、3C/3C），结果发现，接受基于5-FU化疗后TS基因型低表达组的中位生存时间为50个月，高表达组仅为20个月（P＜0.05），提示TS基因型可以作为转移性

6、结直肠癌患者生存的独立预后因素。Matsui等[8]对161例接受过5-FU辅助化疗的结肠癌患者进行了前瞻性分析，寻找TS基因多态性与化疗疗效之间的关系。结果发现11例患者（6.8%）TS基因型为2R/2R型，40例（24.8%）为2R/3R型，110例（68.3%）为3R/3R型。2R/2R型的所有患者在研究结束时仍存活，但与其他两种基因型相比却无统计学意义。据此推测，TS基因型为2R/2R的患者可以从基于5-FU辅助化疗中受益。�2DPD�DPD是5-FU代谢的限速酶,体内5-FU剂量的85%都是通过DPD代谢失活

7、，DPD活性丧失将导致严重的5-FU相关毒性反应。�14Kuilenburg等[9]研究发现接受含5-FU化疗的患者中DPD活性高低是影响5-FU毒性的重要因素之一。DPD基因（DPYD）到现在为止至少有20种突变与DPD活性降低和5-FU毒性反应有关。此后Kuilenburg[10]的深入研究表明,剪切位点突变IVS14+1G→A,即14内含子5′剪切位点处GT突变为AT,导致DPD失活。这是最常见的导致5-FU严重毒性反应的基因突变。在该项研究中DPD活性下降的患者中28%为IVS14+1G→A突变,而正常者只有4

8、%的突变率,证明IVS14+1G→A突变携带者具有发生DPD严重毒性反应的高风险。此外，DPYD等位基因突变的杂合子发生严重毒副反应的几率比纯和子高,但纯合子发生的毒副反应往往是致死性的[11]。�肿瘤细胞内DPD水平也是影响5-FU化疗疗效的重要因素,肿瘤细胞DPD活性和DPDmRNA表达水平与肿瘤的敏感性之间存在高度的相关性。