药理44抗恶性肿瘤药课件

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1、抗恶性肿瘤药Antineoplasticdrugs1肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物(neoplasm)这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，低分化，高增长。关于肿瘤23肿瘤是常见病、多发病,可以发生于几乎全身所有的组织器官,对机体危害极大。我国人口主要死亡原因：恶性肿瘤：将是新世纪人类的第一杀手发病顺位依次为肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌我国最常见的恶性肿瘤以消化道肿瘤为主治疗方法：外科手术、放射治疗和化学治疗（chemotherapy,化疗）肿瘤流行病学45化疗强调全身性治疗而有别于适合局

2、部肿瘤治疗的外科手术和放射治疗。1943年，Gilman等首先将氮芥应用于恶性淋巴瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗学的序幕。肿瘤的化学治疗6两大障碍：毒性反应：现今临床使用的细胞毒类抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有不同程度的损伤。毒性反应是化疗时药物用量受限的关键因素。2.耐药性：化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感的现象。肿瘤化疗失败的重要原因。7一、抗恶性肿瘤药的分类化学结构和来源抗肿瘤作用的生化机制第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础8烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧啶等抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等抗肿瘤植物药：喜树碱类、紫杉

3、醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等杂类：铂类配合物和酶等（一）根据药物化学结构和来源分类9（二）药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）：烷化剂、抗肿瘤抗生素细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）：抗代谢物、长春碱类药物等10二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。11细胞增殖周期概念：细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止。增殖

4、周期中的细胞分期：根据增殖周期细胞群发生的一系列生物化学和生物学的变化，将此期细胞分成为四期:①DNA合成前期：G1期，DNA合成准备时期.②DNA合成期：S期，DNA复制的时期③DNA合成后期：G2期，有丝分裂作准备④有丝分裂期：M期，细胞一分为二12细胞周期与肿瘤的关系131.增殖细胞群：不断按指数分裂生长比率（growthfraction，GF）=增殖cell群/全部肿瘤cell增长迅速的肿瘤，其GF较大，对药物敏感增长缓慢的肿瘤，其GF较少，对药物不敏感根据细胞生长繁殖的特点，肿瘤细胞可分为二类细胞群：14G0期细胞：指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。2.非

5、增殖细胞群：已分化的细胞死亡细胞静止期细胞（G0）15周期特异性药物（CCSA）能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物，这期细胞的量效曲线呈渐进线型。周期非特异性药物（CCNSA）对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用，这类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍其功能，其量效曲线呈指数性。16干扰核酸生物合成的药物影响DNA结构和功能的药物干扰转录过程和组织RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物（二）根据抗肿瘤作用的生化机制17三、耐药性机制1.天然耐药（naturalresistance）：G02.获得性耐药（acquiredresistance)多药耐药（mult

6、idrugresistance）：肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他药物产生交叉耐药性（天然来源的抗肿瘤药物）。遗传学基础：肿瘤细胞有固定的突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现耐药生化机制：①肿瘤细胞内活性物质减少②受体或靶酶改变③利用替代代谢途径④肿瘤细胞DNA修复增加18第二节常用抗恶性肿瘤药物19一、影响核酸生物合成的药物抗代谢药，主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）—二氢叶酸还原酶抑制剂作用原理：与二氢叶酸还原酶结合，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻不良反应:1.骨髓抑制2.

7、口腔及肠道粘膜损害202.5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）—胸苷酸合成酶抑制剂作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA中干扰蛋白质合成3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制、脱发、共济失调等21巯嘌呤—嘌呤核苷酸互变抑制药羟基脲—核苷酸还原酶抑制药