抗cd20单克隆抗体研究进展

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1、抗CD20单克隆抗体研宄进展冯凯旋任丽君夏振娜毛煜张晓冬（第二军医大学生物技术队<第二军医大学卫牛.毒理学教研室>200433）【中图分类号】R917【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）25-0123-02【摘要】CD20是一种特异性、高表达在正常B淋巴细胞和恶性B淋巴细胞的表面标识，是治疗B细胞相关性疾病理想的靶点。近年来对其研究不断深入，有多个抗CD20分子的单克隆抗体用于B细胞非霍启金淋巴瘤（NHL）及其相关疾病的治疗，取得了明显的疗效。木文综述CD20单抗研宄的主要药物及其进展,探讨其未来的发展前景。【关键词】CD

2、20单克隆抗体研究进展一、概述CD20是B淋巴细胞表面的特异性的标志性分子，表达于95%以上的正常或恶性B淋巴细胞表面，在造血干细胞、祖细胞和其他正常组织中无CD20抗原的表达。它由297个氨基酸组成，分子量为33kD,34〜36kD属于非糖基化磷蛋白，其抗原表位为第三、四跨膜区间的由43个氨基酸组成的环区。CD20与抗体结合后不发生明显的内化现象，也不发生明显的细胞表面脱落现象，是治疗B淋巴细胞相关疾病的理想抗原。研究表明，CD20具有钙离子通道的功能，通过调节细胞内钙离子的浓度，影响细胞周期，调节细胞增殖与分化，甚至导致细胞凋亡的发生。作用机制主要有补

3、体依赖性细胞毒性反应、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用［1］以及提高细胞对细胞毒作用的敏感性和免疫接种作用等也均导致B细胞的凋亡［2,3］。由于原始的正常B细胞不受抗CD20单抗的作用，在抗CD20单抗杀伤了大部分即使所有表达CD20分子的淋巴瘤细胞及正常B细胞后，仍能够重建B细胞群，因此抗CD20单克隆抗体也越来越多的应用到B细胞相关疾病的治疗中。二、主要的抗CD20的单抗药物1、利妥昔単抗-Rituximab1997年11月，美国FDA批准上市了首个用于治疗人类肿瘤的人鼠嵌合型单克隆抗体-利妥昔单抗，商品名为美罗华。在美罗华治疗的各种疾病中，难治性低度恶性

4、或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)处于首位，NHL是造血系统中常见的恶性肿瘤，95%以上的B细胞NHL能够表达CD20抗原，但多数化疗药物对NHL的治疗不好，复发率也高。美罗华人大改善了NHL的治疗现状，成为继手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗后的第四种治疗模式。苏突出效果体现在大大提高了NHL的缓解率和生存吋间，可以单药或与Jt•他药物联合使用，为B细胞相关疾病的治疗提供了新的治疗手段和选择，是肿瘤治疗史上的里程碑。随后又被批准用于治疗中度至严重活动性风湿性关节炎、CD20阳性的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和Wegener氏肉芽肿等疾病［4,5

5、］。但是在美罗华良好的治疗效果的同时，仍存在一些不良反应［6】。其主要不良反应是与输注相关的综合征，大多发生在病人第一次静脉滴注吋，主要临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐、支气管痉挛或血压增高等。而且还有血液学毒性、免疫球蛋白减少和感染等不良反应发生，这可能与美罗华是嵌合抗体，其抗体鼠源结构部分会导致更长的输注吋间和更严重的副作用有关。因此开发高度人源化的抗CD20抗体成为治疗NHL和其他与B细胞相关的疾病的研究热点。2、维妥珠单抗-Veltuzumab维妥珠单抗是由Immunomedics公司开发的第二代人源化抗CD20单抗，具有90%-95%的人抗体序列

6、。互补决定区与美罗华相比，除CDR3重链可变区上第101位用天冬氨酸替代了天冬酰胺外，其余序列与美罗华一致，具冇较强的结合CD20的能力。体外研究表明维妥珠单抗的解离失活速率减慢，半衰期延长，从而有可能在临床应用吋减少给药次数。临床前研究发现，在保持对肿瘤的高完全缓解率的同时，其输注时间较利妥昔单抗缩短。David［7］等的体外研究表明，在几个人类的淋巴瘤细胞株中，维妥珠单抗与利妥昔単抗奋相似的抗细胞增殖、促进细胞凋亡和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，并II具冇较低的清除率和增强补体依赖性细胞毒性反应。另外，非常低剂量的维妥珠单抗无论是静脉注射还是皮下注射，

7、在短尾猴中都促进了B细胞的衰竭，在荷瘤小鼠中都控制了肿瘤的生长。在人体试验中，不良反应主要是短暂的、较弱的与输注相关的反应，无其他严重的不良反应。3、奥法木単抗-Ofatumumab奥法木单抗是Genmab制药公司与葛兰素史克公司共同开发的全人源化靶向抗CD20单克隆抗体，具有新的CD20结合表位，与CD20亲和力更强，具右更强的增强补体依赖性细胞毒性反应，与美罗华的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用相似。奥法木单抗最显著的特点是可以杀死低表达CD20而且细胞膜表面奋诸如CD55和CD59等补体抑制分子高表达的细胞。与美罗华比较，奥法木单抗在体外对低水平CD20

8、-表达肿瘤活性更高，具有更慢的解离速率。奥法木单抗在2009年被美