原料申报临床资料19号

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1、盐酿帕洛诺司琼申报临床技术资料急性毒性试验资料及文献资料XXX制药股份有限公司目录19-1摘要19-2静脉注射的急性毒性研宄19-3口服给药的急性毒性研究19-4结论19-5讨论19-6参考文献19-1摘要帕洛诺司琼大鼠和小鼠静脉注射时的最低致死剂量为30mg/kg,犬在20mg/kg时未见死亡；帕洛诺司琼大鼠口服的最大非致死剂量为250mg/kg，犬U服的最大非致死剂量力50mg/kgo主要临床中毒表现为中枢神经症状，如呕吐、流涎、呼吸困难、惊厥颤抖和活动减少。口服时死亡犬的病理变化包括肺发红、胃粘膜暗红伴粘液过

2、多、肺和胃动脉充血、最小限度的肺水肿和胄表皮细胞侵蚀和粘液附着在表皮细胞表面。以上中枢神经症状均可恢复。19-2静脉注射的急性毒性研究19-2-1试验材料19-2-1-1动物Crl:CDRBR大鼠、Crl:CD-l小鼠和Beagle犬。19-2-1-2给药途径静脉注射。19-2-2试验方法19-2-2-1大鼠：研宄中使用的动物大约为11周龄。帕洛诺司琼在给药前溶于磷酸缓冲液（PH7.4）溶液，给药体积为lOml/kg（溶媒），给药后每天观察每组动物，连续14天。19-2-2-2小鼠：30只CD-1小鼠（雌雄各15只

3、）分成3组（5只/组），给予帕洛诺司琼的磷酸钠缓冲液（pH7.4±0.2）3ml/kg。给药后在0（试验前）、0.25、0.5、1、3和6小时各观察一次，以后每天观察1次，共14天。研究期间对死亡动物进行尸检。19-2-2-3犬：采用17到31个月的Beagle犬进行研究。帕洛诺司琼用盐溶液稀释后给予2ml/kgo每组每只动物连续观察2天。19-2-4试验结果小鼠、大鼠和犬静脉注射的急性毒性研究结果见表1。表1小鼠、大鼠和犬的急性毒性研究种属/品系动物数/性别/组受试剂量范围(mg/kg)最高非致死剂量(mg/kg

4、)最小致死剂量(mg/kg)观察到的症状惊厥、气喘、心CD-1小鼠5◦、10、301030跳加快、出现短暂叫声100mg/kg组所有动物死亡；30Crl:CD大鼠50、10、30、1001030mg/kg组的3雄1雌死亡，表现为呼吸困难、惊嫉、颤抖等惊厥、呼吸困Beagle犬110、2020ND难、颤抖等。犬虚脱但可恢总之，这些研究表明大鼠和小鼠单次给予帕洛诺司琼10和20mg/kg产生了共同的中枢神经症状。给药大鼠和小鼠药所表现出来的症状为呼吸困难、惊厥和活动减少。在犬身上也观察到流涎、呼吸困难和颤抖等中枢神经相

5、关表现。两条犬都表现出虚脱和惊厥。大鼠和小鼠静脉注射的最低致死剂量为30mg/kgo犬在20mg/kg时未见死亡。19-3口服给药的急性毒性研究19-3-1动物大鼠和犬。19-3-2给药途径口服。19-3-3方法在大鼠和犬身上进行口服给药的急性毒性研宄。每组雌雄各5只大鼠单次灌胃口服帕洛诺司琼0(溶媒)、250和500mg/kg，给药总体积分别为5.0、2.5和5.0ml/kgo与此相似，每组雌雄各1只犬单次灌胃门服帕洛诺司琼0(溶媒)、50和lOOmg/kg，给药总体积分别为1.0、0.5和1.0ml/kg。两项

6、研宄所使用的溶媒均为由0.262%单水磷酸钠(USP)、1.150g%无水磷酸二钠(USP)溶于100ml纯水(USP)中制得的磷酸钠缓冲液。第一天观察给药后0-5分钟、0.5、1、3和6小时大鼠和犬的临床症状，以后每天观察直到给药后第14天。在给药后的第1、7和14天称体重。在给药前，给药后第1和第14天采集犬血样用于评价血液和临床生化指标。两项研究中的所有动物均进行详细尸检，对尸检中所有发现改变的组织进行组织病理评价。19-3-3试验结果门服帕洛诺司琼500mg/kg的10只大鼠中，有4只在给药后1小时内死亡，

7、其它临床症状包括虚脱、惊厥、行动迟缓、呼吸困难、流涎和颤抖，在给药后1小吋内表现明显，幸存大鼠一般在给药6小吋后均可恢复。250mg/kg组的10只大鼠中，有1只也表现出共济失调、行动迟缓和颤抖，但没有死亡。大鼠的体重、食物消耗或总的病理没有药物相关效应。因此250mg/kg为大鼠最大非致死剂量。犬在100mg/kg剂量时，产生呕吐、惊厥（流涎、呼吸困难、小便异常和澄清、发紺和全身僵硬）、巩膜充血和行动迟缓，两条受试犬均在给药后1小时内死亡。在50mg/kg剂量时，两条受试犬均产生呕吐和行动迟缓，但在给药3小时后恢

8、复。存活犬的体重、临床病理参数（血液和临床生化指标）没有明显的药物相关效应。100mg/kg剂量时死亡的犬总的表现为肺发红、胃粘膜暗红伴粘液过多。在lOOmg/kg犬的组织相关性包括肺动脉充血和最小限度的肺水肿，肺和胃动脉充血、胃表皮细胞侵蚀和粘液附着在表皮细胞表面。因此，犬的最大非致死剂量为50mg/kg，仅产生了短暂的临床症状，但没有明显的解剖方面的病理