原料申报资料8.9号资料.doc

《原料申报资料8.9号资料.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、目录1.项目概述22.工艺路线23.工艺流程图34.详细操作步骤45.制备工艺小试研究的过程和结果56.制备工艺中试研究的过程和结果117.制备工艺试生产验证的过程和结果148.工艺过程中可能带入到终产品中的杂质（包括有机、无机杂质等）219.制备工艺的合理性分析2110.三废处理2111.化学原料来源228-20右佐匹克隆原料药生产工艺的研究资料及文献资料1.项目概述右佐匹克隆是Sepracor公司研制的吡咯环酮类短效催眠药佐匹克隆的右旋异构体，2004年12月获准在美国上市，主要用于治疗短暂性和慢性失眠症，其长期安全性和有效性已得

2、到证实。2002年中国医药研究开发中心有限公司对右佐匹克隆原料药进行了药品注册申请，受理号（原始编号）20022678G，批件号2004L00888。2008年我公司从中国医药研究开发中心有限公司引进了该产品，并在未改变原料药制备工艺路线、未改变原辅料、未改变关键工艺参数和过程的前提下，对引进的制备工艺进行了提高工业大生产适应性的小试工艺优化实验，然后又根据小试工艺优化的结果进行了中试工艺验证和放大试生产验证。小试实验、中试验证和试生产验证结果证明，由优化工艺得到的产品其质量是可控的，并具有很好的稳定性和重现性。根据国家食品药品监督管

3、理局颁布的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第3项“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”的规定，现申报原料药生产。2.工艺路线我们申报生产的合成工艺路线如下：1.CH2Cl2、CH3CN，10-30℃,；2.7.4%NaOH、CH2Cl2,10-30℃；3.CH3CN重结晶；4.干燥8-20工艺流程图物料工序检验入库佐匹克隆二氯甲烷D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物成盐反应乙腈析晶离心右佐匹克隆中间体水氢氧化钠溶液解离反应二氯甲烷水后处理右佐匹克隆粗品溶液浓缩乙腈溶解热滤水右佐匹克隆后处理内包装粉碎、过筛干燥外包装（全检）

4、8-20注：虚线框内部分为10万级洁净区。详细操作步骤4.1右佐匹克隆中间体的制备（成盐反应）4.1.1反应式佐匹克隆D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（DBTA）右佐匹克隆中间体4.1.2制备过程将二氯甲烷（110.9kg）投到反应罐中，启动搅拌，再依次加入佐匹克隆（4.4kg，11.3mol）、D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（4.3kg，11.3mol），室温下搅拌反应1小时以上。将反应液温度控制在15℃—25℃，将乙腈（263.1kg）缓慢加到反应液中，加完后在15℃—25℃继续搅拌1小时以上。离心，得到右佐匹克隆中间体湿料（该

5、中间体不需干燥），含干品约4.2kg，收率约50%。4.2右佐匹克隆粗品的制备（解离反应）4.2.1反应式右佐匹克隆中间体右佐匹克隆粗品4.2.2制备过程将二氯甲烷（34.9kg）投入到反应罐中，启动搅拌，再加入右佐匹克隆中间体湿料（含干品约4.2kg）和水（26.3kg），将7.4%氢氧化钠溶液滴加到反应混合物中，直到pH=11。静置后，分液。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用水洗涤，直至水洗层pH=7-8，然后再分液即得到右佐匹克隆粗品溶液。将右佐匹克隆粗品溶液投入另一干燥反应罐，升温浓缩至干，然后直接进行精制。4.3右佐匹克隆精

6、制4.3.1反应式右佐匹克隆粗品右佐匹克隆4.3.2制备过程将乙腈（20-40kg）加到上步浓缩粗品溶液的反应罐中，启动搅拌，加热回流1小时。热过滤，结束后用预热至60-70℃的乙腈（13.4kg）洗涤热滤设备，滤液、洗液一并抽入结晶罐。加热结晶罐，常压蒸馏出约20-40kg乙腈。剩余物在搅拌下自然降温析晶，有晶体析出后用水浴降至室温。离心，先用少量乙腈淋洗，再用水浸洗，甩干。75-85℃干燥，得到右佐匹克隆约1.1kg。8-201.制备工艺小试研究的过程和结果5.1小试工艺研究的目的在申请临床批件（批件号2004L00888）申报资

7、料中，申报的合成工艺路线如下：1.CH2Cl2、CH3CN；2.CH2Cl2﹕CH3CN=9﹕10结晶；3.CH2Cl2﹕CH3CN=9﹕10结晶；4.2NNaOH、CH2Cl2；5.CH3CN重结晶；6.真空干燥该制备工艺具有反应条件温和、易于控制、设备普通，操作安全性好的特点，并且由该工艺制备出了合格的临床试验产品。我公司受让该品种后，在实验室对该工艺进行重复验证，结果证明该工艺是可行的，但是，我们也发现合成工艺中的许多工艺过程及工艺参数并不太适合大规模生产的要求，因此有必要在不影响产品质量的前提下对该工艺进行优化。也就是说，在不

8、改变影响产品质量的合成路线、重要工艺过程、主要原辅料或溶剂及重要工艺参数前提下，对不影响产品质量的工艺过程及工艺参数进行优化和调整，以期简化操作、缩短工时、减少生产设备、降低设备要求、降低成本、增强安全性、同时使产品质量