原料申报临床资料24号

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1、盐酸帕洛诺司琼申报临床技术资料生殖毒性试验资料及文献资料XXX制药股份有限公司24-1摘要24-2静脉注射帕洛诺司琼对雄性大鼠生殖力影响的研究24-3I阶段口服帕洛诺司琼对雄性大鼠丰育力和牛殖行为的毒性研究24-4I阶段口服帕洛诺司琼对雌性大鼠生育力和生殖行为的毒性研究24-5II阶段大鼠口服帕洛诺司琼的致畸性研究24-6II阶段兔口服帕洛诺司琼的致畸性研究24-7111阶段大鼠口服帕洛诺司琼对出生以前和出生后发育影响的研究24-8结论24-9讨论24-10参考文献24-1摘要在I阶段对雄性大鼠生育力和生殖行为影响的毒性研究中，雄性大鼠在合笼前61到63

2、天单剂量口服帕洛诺司琼0、18、60或120mg/kg/天，然后与未作任何处理的雌鼠交配。帕洛诺司琼引起低、中剂量组动物的着床指数成剂量依赖性降低。最高剂量120mg/kg/天为毒性剂量，造成雄性动物不育，因为交配率明显降低且没有一只雌鼠怀孕。18和60mg/kg/天对动物的生殖和生育力指标没有影响。在其它的I阶段对雌性大鼠生育力和生殖行为影响的毒性研究中，4组雌鼠在与未做任何处理的雄鼠合笼前2周单剂量口服帕洛诺司琼0、9、30或60mg/kg/天,给药体积为5ml/kg/天，每日按照日体重变化进行调整o60mg/kg/天组交配动物和怀孕动物的数量仅有下

3、降的趋势。在II阶段大鼠口服生殖毒性研究中，孕鼠在器官形成期灌胃给予RS-25259-1970（溶剂）、18、60和120mg/kg/天。120mg/kg剂量对亲代具有明显的毒性（例如亲代体重增长减少），导致胎儿重量减轻和骨骼骨化减少。60mg/kg剂量组胎儿重量也减轻，但亲代没有任何毒性表现。因此任何受试剂量均未发现与药物有关的致畸效应。在II阶段兔口服生殖毒性研究屮，家兔在器官形成期灌胃给予帕洛诺司琼0（溶剂）、18、60或120/90mg/kg/天（120mg/kg/天剂量在给药后4天后降到90mg/kg/天）。120/90mg/kg/天引起亲代死

4、亡，存活亲代的体重增长受到抑制。但是，帕洛诺司琼对F1代动物未显示出明显的致畸效应。在III阶段出生前和出生后口服的研究中，4组（每组24只）交配后的雌性大鼠从孕第6天到产后第21天（共41天）每日灌胃口服帕洛诺司琼0、1、9、30或60mg/kg/天。除死于幼仔发育开始阶段的2只幼仔（低、屮剂量组各1只）后肢位置异常外，没有其它的发育毒性，且该异常为个别现象。帕洛诺司琼剂量直到60mg/kg/天时也不会使产后大鼠出现毒性反应。观察到活窝仔数量明显明显减少，但与药物之间的相关性诡不明确，因为没有其它的妊娠指标也表现出这种相关性变化。24-2静脉注射帕洛诺

5、司琼对雄性大鼠生殖力影响的研究24-2-1试验材料24-2-1-1试验药物：帕洛诺司琼，批号：PA15303-51/11902,11903和11904。24-2-1-2溶剂：磷酸钠缓冲溶液，该缓冲溶液由溶于USP级纯水中，浓度为0.087g%的USP级氯化钠、0.020g%的USP级磷酸氢钠和0.058g%的USP级无水无水磷酸氢二钠组成。224-2-1-3试验动物:Crl:CDR（SD）BRVAF/Plus系大鼠;雄性大约15周,体重427-577g；雌性大约4-5月龄,体重262-404g（为交配后第1天雌性的体重。24-2-2试验方法：4组雄性大鼠

6、（10只/组）在与未做任何处理的雌性交配前2周通过尾静脉注射帕洛诺司琼0（溶剂）、1、3或10mg/kg/天，持续给药4周。每只给予帕洛诺司琼的总体积为lml/kg。剂量选择基于1个月静脉注射毒性研究结果，其中日剂量为lOmg/熄时引起大鼠出现短暂性临床表现，但无临床或解剖方面的病理变化。每日观察雄性大鼠一般状况，每周和实验结束时各称量大鼠体重一次。在孕第1天或在每周合笼期（非孕雌性）结束时称雌性体重。在4天的合笼期间，每日检查雌性阴道口是否有阴栓或精液存在。对交配成功的雌性在孕第14天实施安乐死，而对未孕雌性在交配结束的第13天实施安乐死。对所有雌性进

7、行整个生殖道的局部尸检。测定孕鼠黄体数、活胎数（着床后存活）、吸收胎数（着床后死亡）和异常情况。以下为妊娠数据概况，雄性直接实施安乐死或舍弃，未进行大体检查。24-2-3试验结果：雄性大鼠给予6mg/kg/天剂量后立即发出叫声，随给药天数不同，最多可持续至给药后45秒钟，所有其它组雄性表现止常，任何组均无死亡。与对照组动物体重增长相比，所有给药组雄性体重增长没有出现剂量依赖抑制（-23至卜34%）。所有亲代存活至预定时间处死，未观察到人休病理改变。对交配能力没有药物相关影响：观察到[雄性与至少1只雌性交配的比例（%）；雄性与至少1只怀孕雌性的比例（%）；

8、雄性与至少1只交配成功的怀孕雌性的比例（%）]o表1给出了在妊娠中期检查到的雌性