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1、盐酸帕洛诺司琼申报临床技术资料药理毒理研究资料综述XXX制药股份有限公司16-1前言16-2药理毒理研究总结16-2-1主要药效学试验及文献资料16-2-2药代动力学试验及文献资料16-2-3毒理学试验及文献资料16-2-3-1一般药理学试验及文献资料16-2-3-2急性毒性试验及文献资料16-2-3-3长期毒性试验及文献资料16-2-3-4致突变试验及文献资料16-2-3-5生殖毒性试验及文献资料16-2-3-6致癌试验及文献资料16-3对药理毒理研究的分析和评价16-3-1研究项目选择的依据
2、16-3-2药物的有效性16-3-2-1对试验设计和方法的评价16-3-2-2对结果的分析和评价16-3-3药物的安全性16-3-3-1对试验设计和过程的评价16-3-3-2对结果的分析和评价16-3-4综合评价16-4参考文献16-1前言16-1-1化合物概况通用名：盐酸帕洛诺司琼英文名:palonosetronhydrochioride化学名：(3aS)-2-[(S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1-oxoT加cnz
3、[〃c]isoquinolinchydrochloride化学结构式：本品含两个手性中心，但其单一的合成产物为(S,S)对映体，其化学结构式如下：.HC1分子式：C19H24N2OHCL分子量：332.87性状：盐酸帕洛诺司琼为一白色到类白色结晶粉末，易溶于水。可溶于丙二醇，微溶于乙醇和2-丙醇。剂型：注射液。16-1-2临床应用概况适应症：用于癌症化疗所致的恶心和呕吐。发病机制：癌症化疗引起恶心和呕吐的发生率较高，特别是使用顺釦等化疗剂时。5-HTa受体位于最后区的化学受体激发区的外周和中央迷
4、走神经末梢。认为化疗剂引起恶心和呕吐是通过小肠上的肠嗜珞细胞释放5-轻色胺从而激活位于传入迷走神经上的5-HT3受休引起呕吐反射。主要症状：病人主要表现为恶心和呕吐。治疗优势：目前用于癌症化疗引起恶心和呕吐的上市药物主要为司琼类药物,如葛兰素史克公司的昂丹司琼(Ondansetron)、罗氏公司的格拉司琼(granisetron)＞安万特公司的多拉司琼(Dolasetron)＞日本烟草的阿扎司琼(Azasetron)、日本山之内的雷莫司琼(Ramosetron)、诺华公司的托烷司琼(tropis
5、etron)等，盐酸帕洛诺司琼为国外最新开发上市的司琼类止吐药,与这些药物相比，副作用相似，而盐酸帕洛诺司琼疗效更好。疗效：以下是盐酸帕洛诺司琼与昂丹司琼和多拉司琼相比较防止卡钳、顺钳、环磷酰胺、阿霉素等化疗药物引起的中度和重度呕吐的临床研究结果。表1防止急性恶心和呕吐(0-24小时)的完全有效率化疗研究治疗组病例数*完全冇效率(％)P值bAloxi减去参比制剂97.5%的可信限c中度呕吐原性1Aloxi0.25mg189810.009Ondansetron32mg静注18569
6、1Z岛.冷1[
7、-2%,22%]2Aloxi0.25mg18963NS1:——Dolasetron100mg静注19153[-9%,33%]重度呕吐原性3Aloxi0.25mg22359NS11.11-10-5111111105101520253035完全有效率差异Ondansetron32mg静注22157a：intent-to-treat分析群b：双侧Fisher's精确性检验,显著性水平在a二0.025。C：这些研究用于表明非劣效性。下限超过-15%表明Aloxi和参比制剂Z间的非劣效性。表2防止迟发性恶
8、心和呕吐(24-120小时)的完全有效率化疗研究治疗组病例数円完金有效率(％)P值°Aloxi减去参比制剂97.5%的可信限°中度呕吐原性1Aloxi0.25mg18974<0.001J-10_5[8%,30%]
9、1[3%,27%]
10、05101520253035完全有效率羌异Ondansetron32mg静注185552Aloxi0.25mg189540.004Dolasetron100mg静注19139a：intent-to-treat分析群b：双侧Fisher's精确性检验,显著性水平在a=
11、0.0250C:这些研究用于表明非劣效性。下限超过-15%表明Aloxi和参比制剂Z间的非劣效性。化疗研究治疗组病例数&完全有效率（％）P值bAloxi减去参比制剂97.5%的可信限°中度呕吐原性1Aloxi0.25mg18969<0.001[7%,31%]
12、Ondansetron32mg静注185501ro%.24%12Aloxi0.25mg189460.021Dolasetron100mg静注19134.11-10-5111111105101520253035完全有效率差异a：intent-
