galectin9在病毒性心肌炎发病中的作用及其机制

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1、Galectin．9在病毒性心肌炎发病中的作用及其机制中文摘要中文摘要关键词：病毒性心肌炎，CVB3，调节性T细胞中图分类号：R392病毒性心肌炎(viralmyocarditis，VMC)是一临床常见心血管系统疾病。早在1899年FiedlerKL就曾报道过3例现代概念的VMC，此后，欧美各国VMC的临床及尸检报道日益增多。20世纪70年代后，中国及日本等亚洲国家相继报道了VMC的发生，近年来尤其在我国，VMC的发病逐年上升，VMC己成为青少年不明原因猝死的主要原因之一。不仅如此，慢性VMC常可导致扩张性心脏病的发生，在美国每年新增扩张性心脏病病人多达100，

2、000人，已成为心脏移植手术的重要原因之一。VMC严重危害生命健康，然而迄今为止，VMC的治疗尚无有效的办法，其根本原因在于VMC的发病机制还不完全清楚，因此，阐明VMC的发病机制具有重要的理论和实践意义。目前认为，VMC的发生是一个多因素参与的复杂的过程，病毒感染是VMC重要的病因之一。肠道病毒、巨细胞病毒、腺病毒、流感病毒、肝炎病毒等病毒感染都可以诱发VMC。其中肠道病毒尤其是柯萨奇病毒感染是最常见病因。B3型柯萨奇病毒(coxsackievirusgroupBtype3，CVB3)，微小无衣壳正链RNA病毒，属于小核糖核酸病毒科。早在20世纪50年代，B3

3、型柯萨奇病毒己被发现能累及心肌，导致VMC。流行病学调查中发现，CVB3感染在不同性别人群中发病率和严重程度明显不同，VMC在男性人群中多发，症状也较为严重，并易发展为慢性心肌炎和扩张性心肌病。与人类相似，CVB3感染的雌性和雄性BALB／cd、鼠也显示不同严重程度的心肌炎。尽管CVB3感染的发病机制已经研究了很多年，但直到近来才发现多种机制参与了CVB3诱导的VMC的发生、发展和进程。CD4+T细胞的免疫偏移可以影响VMC严重性。一方面，Thl型免疫应答被认为是引起心肌组织损伤的主要原因：有研究发现，CD4基因敲除小鼠中CVB3诱导的VMC可以得到有效的缓解，

4、证实了CD4+T细胞在VMC中的作用；Huber等也发现CD4十Thl细胞应答对于CVB3诱导的VMC是必需的。另一方面，CD4+调节性T细胞(regulatoryTcells，Tregs)可以降低心肌炎症，缓解心肌炎的发病：Ono等发现，高表达GITR的Foxp3+Tregs可以控制自身免疫性心肌炎；Huber等证实CVB3病毒突变体可以通过诱导和维持Tregsl拘数量，有效的缓解心肌炎。炎性细胞因子在VMC的发病过程中也发挥重要作用。在易感小鼠中，心肌组织@IL．1p和IL．18水平的增加直接与疾病的严重性呈正相关；在非易感小鼠中，复旦大学上海医学院博十论文

5、Galectin．9在病毒性心肌炎发病中的作用及其机制中文摘要IL．1或TNF．0【却能促进心肌炎的发病。本室前期研究发现，外源性注射IL-4可以显著改善CVB3感染小鼠的心肌炎症和心肌炎的严重程度。因此，治疗CVB3诱导的VMC理想的方法就是促进细胞因子向抗炎因子转化，同时诱导或扩增抑制性细胞JtHCD4十Tregs。Galectin-9，B半乳糖苷结合凝集素家族成员，可诱导嗜酸性粒细胞、肿瘤细胞和T细胞凋亡。通过ca寸_caspasel信号途径，galeCtin-9能优先诱导活化CD4+T细胞发生凋亡。T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白一3(T-cellimm

6、unoglobulindomainandmucindomainprotein．3，Tun．3)，galectin-9的受体，选择性表达于终末分化1111细胞，在Thl7、Tregs表面也有一定的表达。Galectin-9在体内外均可以诱导Tim-3表达的细胞发生凋亡。有研究发现，galeetin-9治疗可以有效的缓解实验性变态反应性脑炎，一种中枢神经系统脑炎。而且，在胶原诱导的关节炎动物模型以及HSV诱导的损伤模型中，galeetin-9J厦过调节T细胞应答，如抑制11117的产生，同时促进Tregs的分化和扩增，从而达到治疗疾病的目的。在本研究中，我们用CVB

7、3感染的雄性BALB／e小鼠，观察CVB3感染后心肌中galeetin-9的表达变化，结果显示CVB3感染后雄性BALB／e小鼠心肌galeetin．9的表达显著升高。进一步研究发现galectin-9可以促进Tregs的富集，并有效的缓解CVB3诱导的VMC。那么galeetin-9是通过什么机制缓解VMC的发作?是影响病毒复制还是通过调节细胞免疫应答?Galectin-9促进Tregs富集的机制又是什么?因此，在本研究中我们利用CVB3感染的VMC模型，探讨了galeetin．9在VMC发病中的作用及相关机制。第一部分Galectin．9在病毒性心肌炎发病中

8、的作用一、CVB3感染前