【硕士论文】利莫那班的合成工艺研究.pdf

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1、南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究摘要研究了以对氯苯丙酮为起始原料合成利莫那班的工艺。乙酸中用液溴溴化对氯苯丙酮得到n一溴代对氯苯丙酮，收率98％。氢化钠存在下，a一溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯在四氢呋喃中反应，生成2一乙酰基一3．(4一氯苯甲酰基)丁酸乙酯，收率75％。2一乙酰基一3一(4一氯苯甲酰基)丁酸乙酯与2，4--"氯苯胺重氮盐在乙醇中0℃下环化生成5一(4一氯苯基)一I一(2，4-二氯苯基)一4一甲基一1H_吡唑一3一甲酸乙酯，水解得到相应的羧酸，收率56％，再与草酰氯反应得到相应的酰氯。酰氯与卜氨哌啶在三乙胺存在

2、下缩合生成目标产物利莫那班，产率64％。通过核磁共振和红外分析确定了中间体和产物的结构。研究了温度、反应时间，溶剂用量及反应物用量等工艺参数对反应收率和产物纯度的影响。通过优化反应条件，总产率达到25％，较文献报道的12％的总收率有明显提高。根据实验结果，讨论了各步反应的机理。关键词：肥胖，液溴，对氯苯丙酮，利莫那班南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究1引言1．1选题的背景及意义1．1．1肥胖症及其危害利莫那班(N-(哌啶)一铲(4-氯苯基)一卜(2，4一二氯苯基)-4一甲基一lH-吡唑一3一甲酰胺)是一种新型的减肥药，白色粉末

3、状固体，熔点154-156．c，其分子式c。H21N40Cl。，分子量464，结构式如下：CloCI肥胖症(Obesity)是遗传因素与环境因素共同作用所致的营养代谢障碍性疾病，是慢性疾病发生的主要诱因。常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，它可以诱发与心血管疾病相关的多种代谢功能异常，会增加II型糖尿病、冠心病、中风、充血性心力衰竭、高血压、脂质异常血症、睡眠时呼吸暂停综合症及某些癌症(如卵巢癌，胸腺癌和结肠癌)等的发病率和死亡率。现在世界上用于衡量超重和肥胖的统一标准是体重指数(蹦I)，BMI的定义是以人的体重(kg)除以身高的平方(m2)

4、。体内脂肪的分布情况在一定程度上决定了人的健康状态，而内脏脂肪分布情况比外周脂肪对人的健康状态影响更大。因此，世界卫生组织将代表内脏脂肪分布情况的“腰围”也作为一个测量指标来评价肥胖症患者合并并发症的可能性：当男性腰围大于94am，女性腰围大于80cm时，合并并发症的可能性为“一级”：当男性腰围大于102cm，女性腰围大于88am时，合并并发症的可能性为“二级”。当前，各国的超重或肥胖比率日趋上升。加拿大心脏暨中风基金会最近发表的一份年度报告指出，肥胖已取代吸烟成为加拿大人健康最大的威胁。在中国的城市中，有52％的成年男性和42％的成年女

5、性属于超重或肥胖(踟I≥25．0kg·m-2)。一方面，肥胖给人类健康带来了很大的危害，严重影响了人们的生活质量：另一方面，各国用于治疗肥胖及其并发症的费用也相应增加。肥胖作为一个全球性的问题，已经引起了广泛关注。1．1．2大麻素受体1与肥胖症“1减肥药排行榜http://www.ty100.cn/减肥药排行榜http://www.ty100.cn/南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究肥胖症已成为世界范围内的流行病，严重危害着人类健康。目前研究已经证实大麻素受体1(cannabinoidreceptorl，cBI-R)与其发生发

6、展有着密切的关系。cBl—R属于G蛋白偶联受体，其分布和基因结构已经明确。内源性大麻素系统是普遍存在的脂质类信号系统，对所有脊椎动物起着重要的调节功能，是一类由花生四烯酸，^乙花生四烯酸氨基乙醇和2一花生四烯酸甘油(2一arachidonoylglycerol，2-AG)衍生而来的小分子物质，能与G蛋白介导的cB—R。相结合。目前已经明确克隆出的CB-R，包括CB，一R和cB2-R。CB广R的分子量大约为52，800，属G蛋白偶联的膜受体，研究表明cB。一R实质上就是2一AG受体，具有七个跨膜区域，其N末端朝向细胞外，C末端朝向细胞内；受

7、体的活性位点是由位于疏水性的膜内袋结构域内的七条紧密相连的n螺旋结构组成。cB。一R主要位于中枢和外周的神经元或神经细胞上，中枢神经系统包括基底核、海马、大脑皮质和小脑；其中伏核和下丘脑室旁核(PVN)区域表达的CB。一R与调节食欲和机体代谢密切相关。放射自显影试验显示在下丘脑中大麻素受体的密度较低，但其结合能力很高，甚至高于其它一些分布密度较高的区域。外周组织包括眼、肝脏、胃肠道、前列腺、骨骼肌、脂肪组织、人类胎盘等。最近，又发现了cB。一R还存在有两种亚型受体，二者的结构和功能还没有完全阐述清楚，但均属于G蛋白偶联受体。人的cB。一R

8、的基因位于染色体6q的14～15区域，由472个氨基酸构成。各物种cB。一R之间存在着高度的同源性，如大鼠与人cB。一R的氨基酸序列有97．3％是一致的。cB，一R与cB2一R有44％的氨基酸