【硕士论文】新型减肥药利莫那班的合成.pdf

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1、中文摘要肥胖已经成为威胁人类健康的重要因素，每年大约有250万人死于肥胖病及其相关疾病。肥胖的治疗需要综合的措施，其中药物是重要的治疗手段。利莫那班是选择性大麻素受体1阻滞剂，它用于治疗肥胖的研究已经进入Ⅲ期临床试验，它可有效抑制食欲、减轻体重，尚未发现明显的副作用。该药还可用于戒烟并对人体对酒精的依赖性有改善作用，可同时改善多项心血管危险因素。本文对利莫那班的合成方法进行了研究，以氯苯为原料，通过酰化、溴化、取代、缩合、环合、水解和酰胺化共七步反应合成了利莫那班，总收率为15．4％。同时对此药物的关键中间体1．氨基哌啶

2、，2，4．二氯苯肼和5．(禾氯苯基)．1．(2，4．二氯苯基)．4．甲基．吡唑．3．甲酸乙酯的合成工艺进行了研究和改进，改进后的路线有收率高，反应周期短，经济效益高等优点。最后，我们尝试了以氢化钠，乙醇钠作为催化剂，对草酸二乙酯与对氯苯丙酮发生缩合的反应进行考查，为以后在缩合反应中以醇钠和氢化钠代替锂试剂的研究提供了参考。本文所得关键中间体及目标产物利莫那班的化学结构经核磁共振谱证实。关键词：肥胖病：利莫那班；合成减肥药排行榜http://www.ty100.cn/第一章绪论1．1肥胖病的概况肥胖是指体内脂肪堆积过多和(

3、或)分布异常，身体质量增加，是一种多因素的慢性代谢性疾病【l】。物质生活条件的改善和饮食结构的不合理，肥胖病发病率逐年攀升。肥胖作为一种全身内分泌代谢疾病，不但影响体态和活动，而且与高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、糖尿病等密切相关。2005年国际糖尿病联盟公布的代谢综合征全球统一定义中，中心性肥胖是首要的诊断指标。按照世界卫生组织规定，当进食热量超过人体消耗量而己脂肪形式贮存于体内，致使体重超过标准体重公斤数的20％或体重指数(BodyMassIndex，BMI)：体重(kg)／身高2(m2)大于27者为超体重，

4、大于等于30．0，称肥胖症。现已知肥胖症与高血压、高血脂、糖尿病、心血管疾病等有关。随着现代生活水平的提高及生活方式的变更，肥胖症的发病率呈上升趋势。美国有3200万妇女，2600万男性超标准体重，而且每年因为肥胖死亡的人数约28万，仅次于吸烟。1．2肥胖的类型(1)束带型肥胖：脂肪堆积区主要分布于背部、下腹部、髂部、臀部及大腿，肥胖生殖无能综合征的肥胖就是此种类型。(2)大粗隆型肥胖：脂肪主要分布于股骨大转子区域及乳、腹、阴阜等处。更年期后的肥胖多半属此类型。(3)下肢型肥胖：脂肪贮存区域从髋部而下至踝部，有时局限于腿

5、肚及踝部，如进行性脂肪营养不良症，形成下半身极度肥胖而上半身极度消瘦。(4)上肢型肥胖：脂肪贮存主要位于背、臂、乳房、颈项、颜面。肾上腺皮质增生、肿瘤及垂体嗜碱性腺癌(柯兴氏病)所致的肥胖属此型。(5)臀部肥大型：脂肪主要堆积于臀部，形成臀部特殊肥大。为某些民族的特征，属于一种遗传性体质。1．3肥胖的病因据医学研究证明导致肥胖的原因多种多样，而且个体自身的差异，也可能是减肥药排行榜http://www.ty100.cn/第一章绪论肥胖的不同诱因，但总结起来，肥胖病因【2．3】主要有以下几种：．(1)脂肪摄入过多脂肪摄入过

6、多时促进肥胖形成的重要因素之一。脂肪组织是体内巨大的能量储存系统，它对于维持机体能量代谢平衡发挥重要作用。脂肪摄入后，机体主要通过两条途径维持平衡：①将脂肪氧化功能；②通过神经负反馈减少饮食中脂肪摄取。但脂肪摄入过量时并不能加速脂肪的氧化。因此能量的平衡需通过减少脂肪的摄取来维持。(2)低代谢率虽然大量饮食和静坐少动的生活方式对促进肥胖形成有明显的作用，但遗传因素也起重要作用。Racussin等对皮马印第安人肥胖者进行研究发现低代谢率是他们形成肥胖的主要原因。(3)基因突变①肥胖基因突变zhang等于1994年首次克隆出

7、小鼠的肥胖基因(ob基因)。小鼠的ob基因定位于第6号染色体，主要在脂肪细胞表达，表达产物为消脂素(Leptin，又称消瘦素、瘦素)，消脂素具有使动物食欲下降，能力消耗增加，体重降低的作用。先天性肥胖小鼠(ob／ob鼠)ob基因突变，不能生产消脂素，食欲大，能量消耗低。当给与外源性重组消脂素时食欲下降、能量消耗增加、体重下降。但对肥胖人群的多项研究中未见到ob基因突变，结果相反，肥胖患者ob基因表达增强，血中消脂素浓度升高，产生了消脂素抵抗。②消脂素受体基因突变Tartagtia等首先发现小鼠脉络从含有消脂素受体(LpR

8、)基因，又称糖尿病基因，位于小鼠第4号染色体，LpR基因突变鼠(db／db鼠)肥胖伴糖尿病。它们有正常的ob基因和正常的消脂素，给与外源性消脂素治疗无效。③p3受体基因突变肾上腺受体p3(Ih-AR)在动物棕色脂肪(BAT)和白色脂肪(WAT)均有存在，而在人类主要分布于内脏组织中，儿茶酚胺类物质兴奋133-AR后可